Document

Universidad de Alcalá
Doctorado en Química Médica 2010-2011
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
SÍNTESIS DE LOSARTÁN Y ANÁLOGOS
13/06/2011
Ramón
Alajarín
Ramón
Alajarín
Ferrández
1
Síntesis de Losartán y análogos
1.
Introducción
2.
Biología-Farmacología
3.
Patentes de Dupont-MercK
4.
Lagunas en las patentes
5.
Síntesis de Valsartán
6.
Fármacos duales de Losartán
7.
Conclusiones
Cl
N
H3C
OH
N
N N
N
NH
Carini, Duncia, Wang (US 5138069, DuPont-Merck, 1986)
13/06/2011
Ramón Alajarín
2
1. Introducción
Síntesis de Losartán y análogos
Compañía: The DuPont Merck Pharmaceutical Company
Clase: Antagonista de Angiotensina II
Cl
N
H3C
Area Terapeútica: Hipertensión, Ansiedad, Infarto,
OH
Fallo cardiaco.
N
N N
N
N - K+
Descubrimiento: 1986
Formulaciones: Sal Potásica (tabletas)
Con Hidroclorotiazida (Tabletas)
Marcas Registradas: Cozar, Avasta, Hyzaa, Losacor D
- El primer antihipertensivo aprobado perteneciente a la clase de antagonistas del receptor
Angiotensina II (tipo AT1).
- La patente describe 354 moléculas nuevas para el tratamiento de la hipertensión.
- Lanzado al mercado en 1994 (Suecia).
- Actualmente existen derivados en el mercado con perfil farmacológico mejorado o en las
etapas finales de desarrollo.
13/06/2011
Ramón Alajarín
3
2. Biología-Farmacología
Síntesis de Losartán y análogos
Modo de Acción
DBP – 83 mmHg
Infarto
Hipertensión
Enfermedad coronaria
SBP – 140 mmHg
Edad, raza, sexo, otras enfermedades,
estatus socio-económico
Terapia
Diuréticos de tiazida
Inhibidores ACE
Bloqueantes β-adrenérgicos
Bloqueantes de calcio
Antagonistas AII
H3C
OH
O
H
N
CH3
CH3
CH3
N
MeO2C
13/06/2011
N
N N
N
NH
COOH
Me
Propanolol
OH
NO2
CO2Me
SH
O
Cl
N
Captopril
N
H
Me
Nifedipino
Ramón Alajarín
Losartán
4
2. Biología-Farmacología
Síntesis de Losartán y análogos
El Sistema Renina-Angiotensina
Angiotensinógeno (α2-globulina)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...
Renina
Angiotensina I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)
(proteasa no específica)
Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Vasoconstricción
Angiotensinasas
Glándula adrenal
Aldosterona
Angiotensina III
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Presión sanguínea
Angiotensinasas
Fragmentos Inactivos
13/06/2011
Retención Na+/ Líquidos
Ramón Alajarín
Presión sanguínea
5
2. Biología-Farmacología
Síntesis de Losartán y análogos
El Sistema Renina-Angiotensina
Vasodilatación
Angiotensinógeno (α2-globulina)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...
Renina
[AT-II]
Presión
sanguínea
13/06/2011
[Bradiquinina]
Tos seca
(ACE)
Angiotensina I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
X
[NO]
Presión
sanguínea
Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)
(proteasa no específica)
Inhibición
Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Ramón Alajarín
Captopril
6
2. Biología-Farmacología
Síntesis de Losartán y análogos
El Sistema Renina-Angiotensina
Angiotensinógeno (α2-globulina)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...
Renina
Angiotensia I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)
(proteasa no específica)
Angiotensia II (ΑΤ−ΙΙ)
Antagonista AT1
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
X Angiotensinasas
Vasoconstricción
Presión
sanguínea
Antagonista AT1
X
Aldosterona
Angiotensia III
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Retención Na+/ Líquidos
Angiotensinasas
Fragmentos Inactivos
13/06/2011
Glándula adrenal
Ramón Alajarín
Presión sanguínea
7
2. Biología-Farmacología
Síntesis de Losartán y análogos
Receptores de AT-II
AT1
AT2
AT-II
AT-II
Radicales libres
de oxígeno
Respuesta
Secreción de
inotrópica
aldosterona
Contracción
vascular
AT1
Aumenta NO
Aumenta
citoquinas
AT2
LOSARTAN
13/06/2011
Inhibición del
crecimiento y
proliferación
Aumenta
apoptosis
AT-II
Ramón Alajarín
8
2. Biología-Farmacología
Síntesis de Losartán y análogos
Relaciones estructura-actividad
Cl
N
H3C
Cl
N
H3C
N
OH
N
N N
N
NH
COOH
SAR
(Merck)
X
J. Med. Chem.
1990-1991
Fuzukawa (Takeda, Osaka Japan, 1979)
IC50 (nM)
IC50 (µM)
-
Losartán (Merck)
Grupo ac. carboxílico (o tetrazol) en el anillo aromático.
- Sustitución en C2 de imidazol crítica para incrementar la potencia.
- Bifenilo como anillo aromático.
13/06/2011
Ramón Alajarín
9
2. Biología-Farmacología
Síntesis de Losartán y análogos
Metabolismo
Cl
N
H3C
OH
N
CYP2C9 H3C
Cl
N
N
COOH
N N
N
NH
N N
N
NH
Losartán (Merck)
EXP 3164
Bioasequibilidad oral: 25%
Metabolito más activo
Vida media: 2 h
50% eliminación por vesícula biliar
No tos ni angioedema
Vértigo
13/06/2011
Ramón Alajarín
10
2. Biología-Farmacología
Síntesis de Losartán y análogos
Sartanes
H3C
H3C
H3C
N
Cl
N
O
HO
OH
H3C CH3
OH
HO
H
N N
N
N
Losartan
(1988, Du Pont)
Valsartan
(1991, Ciba Geigy)
N
CH3
HO
N
O
N
H3C
N
H3C
N
N
N
S
CH3
H
N N
N
N
CH3
O
O
CH3
N
O
H
N N
N
N
OH
S-8308
(1982, Du Pont)
N
CH3
O
H
N N
N
N
OH
S-8006
O
N
OH
O
O2N
O CH
3
Cl
N
N
Cl
N
O
H3C
N
N
OH
CH3
O
OH
HO
Olmesartan
(Sankyo)
13/06/2011
Candesartan
(1993, Takeda)
Eprosartan
(1993, SmithKline Beecham)
Ramón Alajarín
Telmisartan
(1992, Thomae)
11
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Análisis Retrosintético
Cl
N
N
Y
C
A
H3C
R
N N
N
N
X
Cl
N
OH
N
H
+
N
N N
NH
CN
X
CN
R
N N
N
N
OH
H3C
N
N
Cl
N
OH
H3C
OH
H3C
Cl
N
z
B
Cl
N
H3C
+
OH
N
H
Cl
N
Y
CN
OH
H3C
N
H
X
+
o
CN
H3C
z
CN
A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.
B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.
C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.
13/06/2011
Ramón Alajarín
Etapas primeras o últimas
Acoplamiento del bifenilo,
Activación bencílica-acoplamiento
Síntesis del tetrazol
12
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Síntesis Lineal A
CH3
I
CO2CH3
+
Br
CH3
CH3
a, b
I
c
5
4
H3C
O
CH3
7
6
CH3
8
N
OMe
11
10
O
NH.HCl
g
N
H3C
N
H
+
OH OH
12
CN
f
e
OR
CN
CO2H
Br
H3C
d
13
14
h
N
H3C
N
H
OH
Cl
OH
15
a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%); c. SOCl2, reflujo, NH4OH luego SOCl2, reflujo 3h (84%); d.
NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%); e. Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%); f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%);
g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%);
13/06/2011
Ramón Alajarín
13
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Síntesis Lineal A
N
H3C
Cl
N
OH
A1: 7-8-9-1 (3,3%)
CPh3
N
N
N
N
A2: 7-8-9-18-1 (6,8%)
Br
CH3
18
n
CN
CN
+
H3C
N
H
15
Cl
H3C
OH
A
N
A2
Cl
l, m
A1
Cl
N
N
i
8
A2
N
H3C
N
7
r, m
OH
N
CN
N
N
NK+
OH
9
1
i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%); l. NaN3, NH4Cl, DMF, 100 ºC a 120 ºC, 13 d (1533%); m. Isopropanol, KOH, agua (86%); n. TMSN3, xileno, 115 ºC, 41 h, luego 10N NaOH, DCM, THF, t.a., 5
min, PPh3Cl, 3 h (75%); r. 3,4N HCl, 10-20 ºC, 2 h (76%).
13/06/2011
Ramón Alajarín
14
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Análisis Retrosintético
Cl
N
Y
C
A
X
H3C
R
N N
N
N
X
Cl
OH
N
H
N
N N
N
NH
CN
N
R
N N
N
N
OH
H3C
N
N
Cl
N
OH
H3C
OH
H3C
Cl
N
+
CN
z
B
Cl
N
H3C
+
OH
N
H
Cl
N
Y
CN
OH
H3C
N
H
X
+
o
CN
H3C
z
CN
A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.
B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.
C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.
13/06/2011
Ramón Alajarín
Etapas primeras o últimas
Acoplamiento del bifenilo,
Activación bencílica-acoplamiento
Síntesis del tetrazol
15
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Síntesis Lineal B
Br
CH3
CH3
CPh3
N
N
N
N
o
CN
B
CPh3
N
N
N
N
p
B
16
7
N
H3C
N
OH
CPh3
N
N
N
N
18
r, m
B
17
N
H3C
Cl
q
Cl
N
B: 7-16-17-18-1 (11,4%)
OH
B
N
N
N
N
- K+
1
N
H3C
N
H
Cl
O
15a
m. Isopropanol, KOH, agua (86%); o. NaN3, n-Bu3SnCl, tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl, 3 h
(68%); p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h; q. 15a, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16); r. 3,4N HCl, 10-20
ºC, 2 h (76%).
13/06/2011
Ramón Alajarín
16
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Acoplamiento del bifenilo
CH3
CH3
H3C
I
CO2CH3
e, f
a, b
+
O
MgBr
N
OMe
CO2H
I
CH3
+
CH3
5
4
10
6
a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%)
11
e. 4-Bromotolueno, Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%);
Acoplamiento de Ullmann
f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%)
Tª > 200 ºC
Oxazolina de Meyer
Rto: 11%
Rto: 80%
CH3
CH3
c
c. SOCl2, reflujo, luego NH4OH, luego SOCl2, reflujo 3h (84%);
CN
CO2H
6
13/06/2011
7
Ramón Alajarín
17
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Bromación bencílica
CPh3
N
N
N
N
d
CN
Br
CH3
Br
CH3
CN
16
7
CPh3
N
N
N
N
p
17
8
p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h;
d. NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%)
Punto débil de la síntesis: CCl4 TÓXICO
13/06/2011
Ramón Alajarín
18
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del imidazol
O
NH.HCl
H3C
g
N
H3C
N
H
N
H
+
OR
OH
OH OH
NH3
OH OH
NH
NH2
OH OH
OH OH
OH
Fukuzawa
g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%)
O
Cl
15
14
13
12
N
H3C
h
Rto: 70-75%
NH2
O
OH
13
NH2
NH
H3C
OR
+
H3C
O
NH2
NH
O
N
H
OH
OH
H3C
O
N
OH
12
NH3
N
H 3C
N
OH
N
H3C
N
H
OH
14
13/06/2011
Ramón Alajarín
19
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol
Br
N
H3C
Cl
N
OH
CN
+
i
N
H3C
Cl
N
H
Regioselectividad no indicada. Rto: 20%
CN
OH
i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%)
15
8
9
Br
N
H3C
CPh3
N
N
N
N
+
17
(no aislado)
13/06/2011
N
H3C
N
H
Cl
N
Cl
O
q
OH
CPh3
N
N
N
N
Regioselectividad no indicada.
Rto: 47% a partir de 16
q. 15b, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16)
15b
18
Ramón Alajarín
20
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol
Br
N
H3 C
+
CN
19
N
H
N
H3C
N
Cl
+
N
OH
Cl
OH
15
CN
20
13/06/2011
Cl
OH
N
H3C
Ramón Alajarín
2:1
CN
21
21
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del tetrazol
Ar CN
NH4Cl/NaN3
Ar
DMF/115 ºC
CH3
H
N N
N
N
CN
7
CH3
CH3
CH3
o
Finnegan. Método poco segruo (HN3)
Rto: 15-33%
2 semanas
Descomp. exotérmica del producto
Na+
Sn(n-Bu)3
N
N
N
N
N
22
23
CPh3
N
N
N
Duncia y col.
N
N
- N
N
(DuPont/Merck)
16
o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl (1,08 equiv), tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl (1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)
Azida separada por extracción acuosa y oxidada con NaNO2/HCl
13/06/2011
Ramón Alajarín
22
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del tetrazol
Mecanismo por pasos
N
N
Bu3SnN3
R
N
N
N
N
+
R
SnBu3
SnBu3
N
N
N
R
Mecanismo Concertado
N
R
13/06/2011
N
Bu3SnN3
R
N
N -
SnBu3
SnBu3
N
N+
N
R
Ramón Alajarín
N
N
23
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del tetrazol
CH3
a
6
NH
N
NH
24
N NH2
Cl
b
O
CO2H
CH3
CH3
CH3
26
CN
25
CN
c
d
CH3
CH3
O
+
PPh3
N
30
CN
N3
CN
H
N N
N
N
Global
46%
CH3
CH3
29
e
N N
N
N
Global
17,4%
28
N3
CN
N
CN
27
a. SOCl2, CHCl3, reflujo, 4 h, luego THF, NaOH, NH2CH2 CH2CN (86%); b. PCl5, luego dioxano, NH2NH2, t.a., 16 h
(46%); c. CH3CN, N2O4, t.a., 24 h (44%); d. PPh3, DEAD, TMSN3, t.a., Fluoruo de metal alcalino, 24 h luego CAN, 0
ºC, luego 1N NaOH, t.a., 24 h, HCl (53%); e. 1 N NaOH.
TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste
13/06/2011
Ramón Alajarín
24
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Síntesis del tetrazol
O
O
EtO
EtO
N
N
O
Ph3P
O
EtO
EtO
N
N
+
PPh3
Ar
CN
N
H
O
EtO
EtO
+
PPh3
N
NH
O
+
CN
N
Ar
O
PPh3
N
Ar
CN
O
O
F-
N
Ar
N
H
N
N
N
HO Ar
N
+
Me3Si N N N
N
N+
N
N
N
CN
H
13/06/2011
-
Ramón Alajarín
Ar
N
+
Ph3PO
CN
+
Me3SiF
25
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol
CH3
CN
Witenberg y Donner (Abbott, 1993)
7
Me3SiO N
3
Sn
n-Bu
n-Bu
32
Me3SiN3
5,4 equiv.
CH3
Me3SiO n-Bu
Sn
N N n-Bu
N
N
TOLUENO/ 110 ºC
72 h
O
Sn
n-Bu
n-Bu
33
CH3
CH3
31
(catalítico)
N N
N
N
TON = 10
SiMe3
34
H
N N
N
N
HCl
(86%)
29
TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste
13/06/2011
Ramón Alajarín
26
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol
CH3
CH3
NaN3 (4,6 equiv)/ DMF
CN
H
N N
N
N
ZnCl2 (3 equiv)/ 36 h
7
(94%)
Galante (American Home
Products Corporation, 1995)
29
CH3
CH3
CPh3
N
o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl
N
N
(1,08 equiv), tolueno, 110 ºC,
N
70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl
(1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)
o
CN
7
16
La síntesis de Merck es la más competitiva en base a rendimientos, coste de reactivos e
impacto ambiental.
13/06/2011
Ramón Alajarín
27
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Pasos clave: Protección de la Patente. Intermedios
CH2X2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)
N
N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN)
N
N
Patente US,
1987
35
N
CH2X2 (Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)
N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN)
N
N
N
Patente US,
1988
37
13/06/2011
N SnR3
N
N
Patente US,
1988
36
CH2X2 (derivados de imidazol)
N
CH2X2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)
N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN, SnR3)
N
N
Patente EP,
1988
38
Ramón Alajarín
28
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Aproximación de Suzuki
CH3
CPh3
N
N
N
N
Ph-CN
NaN3
a
Li
CPh3
N
N
N
N
b
ClZn
CPh3
N
N
N
N
CPh3
N
N
N
N
c
Ph3CCl
39
41
40
Materiales de
partida baratos
16
Shuman, King,
Anderson
(Merck)
Flippin (Syntex)
a. N-BuLi/hexano, THF, -20 ºC a –10 ºC, 1 h; b. ZnCl2 0 ºC, luego (PPh3)2NiCl2 (MeMgCl como
agente reductor); c. 4-Yodotolueno 20 ºC, 10 h (94%)
13/06/2011
Ramón Alajarín
29
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Aproximación de Suzuki
Pd(0) o Ni(0)
R-X + R’-Met
R-R’ (R-R)
Met= Li, Mg, Al, Zn, Zr, B,
Sn, Cu(I), Si
Met= B (Suzuki)
Desde el punto de vista industrial, entre las distintas reacciones de acoplamiento C-C
catalizadas por Pd o Ni, la reacción de Suzuki es la reacción más adecuada debido a su
menor impacto ambiental, coste, condiciones de reacción suaves, versatilidad y
compatibilidad con grupos funcionales.
13/06/2011
Ramón Alajarín
30
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Aproximación de Suzuki
Síntesis de organoboranos
A partir de organolitios o reactivos de Grignard
R-B(OR)2
R-Met + B(OR)3
Met= Li, Mg
Hidroboración de alquenos y alquinos
R
R
H
X
+
+
HBY2
HBY2
H
BY2
R
H
H
BY2
R
X
E-vinilboranos o
alquilboranos
t-BuLi
R
BY2
H
H
Z-vinilboranos
O
Y2 =
2
O
Disiamilo
13/06/2011
Ramón Alajarín
Catecol
31
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Aproximación de Suzuki
La Reacción de Suzuki
Mecanismo
Eliminación
reductiva
L2Pd(0)
R1-R2
R1X
Adición
oxidativa
Etapa lenta
1
80-85 ºC/tolueno
2
R R
Pd
L L
1
R X
Pd
L L
I > OTf > Br >> Cl
Transmetalación
Neutralización
B(OH)4-Na+ + NaHCO3
Activación
B(OH)3 + KX
R2B(OH)3-K+
Na2CO3 + H2O
R2B(OH)2 + Na2CO3 + H2O
NaHCO3
Síntesis de bifenilos: supresión del subproducto de homoacoplamiento
13/06/2011
Ramón Alajarín
32
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Aproximación de Suzuki: Síntesis Lineal
CH3
N
CPh3
N
N
N
N
H
N
N
a
N
CPh3
HO OH
N
B
N
N
N
b
N
H3C
N
N
H3C
Cl
N
OH
CPh3
N
N
N
N
e
foi
N
18
d
16
Lo y Rossano (DuPont Merck)
OH
Puntos débiles:
Formación de n-BuH
Síntesis lineal
N
K+
CPh3
N
N
N
N
17
Cl
N
N
CPh3
N
N
N
N
c
43
39
42
Br
Global: 39%
d, e: 47% hasta 66%
1
a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC,
luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); c. 4-Bromotolueno, Na2CO3, tolueno, (PPh3)4Pd,
80 ºC, 10 h (71%) d. NBS, Vazo 52, DCM, reflujo, 7 h (93,5%); e. 2-Butil-4-cloroimidazol-5carboxaldehído, K2CO3, DMA, luego NaBH4, H2O, 3 h (72 %); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA
(49%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del disolvente,
columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).
Vazo 52
CN
CN
(PPh3)4Pd
PdCl2 o Pd(OAc)2/ PPh3
N N
13/06/2011
Ramón Alajarín
33
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente
N
H
N
N
a
N
b
CPh3
HO OH
N
N
B
N
N
h
+
N
N
H
44
Cl
O
Cl
N
OH
+
CPh3
N
N
N
N
foi
N
18
N
N
N
K+
1
Global: 74%
Lo y Rossano (DuPont Merck)
Br
Br
45
OH
N
H3C
g
Cl
N
OH
43
Br
N
H3C
Cl
N
42
H3C
N
H3C
46
Punto débil:
Formación de n-BuH
a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC,
luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA (49%);
g. K2CO3, DMA, 20-25 ºC, 3 h, luego NaBH4, MeOH, 20-25 ºC, 2 h (90 %); h. PdCl2, PPh3,tolueno, 80-85
ºC, 2 h (90%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del
disolvente, columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).
13/06/2011
Ramón Alajarín
34
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente
Utilización del aldehído 44 en lugar del alcohol 15:
N
H3C
Cl
N
N
H3C
N
H
N
Cl
OH
Cl
OH
17:83
+
Br
Br
DMA/K2CO3
15
OH
N
H3C
Br
46
47
+
-10 ºC, 2 h
N
H3C
N
H
Cl
O
Br
N
H3C
Cl
N
N
Cl
O
45
O
N
H3C
97:3
+
44
Br
48
Br
49
El aldehído 48 es un sólido de bajo P.F. Su reducción al alcohol cristalino 46 permite separarlo de su
regioisómero (< 0,5%)
13/06/2011
Ramón Alajarín
35
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente
El uso de borato de triisopropilo previene, gracias a su efecto estérico, la formación del ácido diarilborínico
como subproducto cuando se utiliza borato de trimetilo
N
N
N
N
CPh3
CPh3
OH N
N
B
N
N
La hidrólisis para obtener el ácido diarilborónico se ha llevado a cabo con NH4Cl/iPrOH/pH=8-11.
CPh3
iPrO OiPr
N
N
B
N
N
NH4Cl/ iPrOH
CPh3
HO OH
N
N
B
N
N
pH 8-11
El grupo tritilo es necesario ya que el tetrazol libre actua como veneno para el catalizador de Pd.
El grupo tritilo se elige por las condiciones suaves de protección/desprotección, forma un único isómero
sobre el nitrógeno N2 y es inerte a las condiciones básicas de la reacción de Suzuki.
13/06/2011
Ramón Alajarín
36
3. Patentes de Dupont-Merck
Síntesis de Losartán y análogos
Formas polimórficas
Cl
N
H3C
Cl
N
OH
H3C
N
N N
N
NH
OH
N
255 ºC
N
N
N NH
Forma II
Estable
Por calentamiento de I
Forma I
Estable
Por recristalización
Reivindicación de las dos formas (Campbell, DuPont-Merck)
Extensión de 5 años de la protección de la forma I comercial hasta 2014
13/06/2011
Ramón Alajarín
37
4. Lagunas en las patentes
Síntesis de Losartán y análogos
Wyeth-Ayerst (Americam Home Products Corporation)
Reivindicado
DuPont-Merck
Reivindicación del grupo terc-butilo como grupo protector del tetrazol
H
N N
N
N
CN
Br
a
CMe3
N N
N
N
b
51
52
Ellingboe, Nikaido, Bagli
(Wyeth-Ayerst)
H3C
57
54
Negishi
e
N
d
56a
CH3
55
+
Suzuki
CMe3
N N
N
N
CO2Et
Cl
N
Global
15,5%
ZnBr
N
NH2.HCl
B(OH)2
CMe3
N N
N
N
N
Br
53
No generación
de n-BuH
O
c
CMe3
N N
N
N
CMe3
N N
N
N
MgBr
Br
Br
50
CMe3
N N
N
N
H3C
O
N
CH3
58
f
N
N
Global
38%
56
H3C
N
CH3
Libre de
patente
Tasosartán
a. Na N3, NH4Cl, DMF, 100 ºC, 18 h (73%); b. CF3COOH, t-BuOH, H2SO4, t.a., 18 h (67%); c. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat.,
B(OiPr)3, t.a., 23 h (48%); d. 56a, Pd(PPh3)4, Et3N, DMF, 100 ºC, 22 h (66%); e. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat., 55 ºC, 0,5 h,
luego ZnCl2/tolueno, 45-50 ºC, 1 h, luego Pd(OAc)2, PPh3, 56a (78%); f. NaHCO3, n-BuOH, reflujo, 48 h (69%).
13/06/2011
Ramón Alajarín
38
4. Lagunas en las patentes
Síntesis de Losartán y análogos
Syntex (Roche)
Reivindicación del grupo dimetilfenilo como grupo protector del tetrazol
H
N N
N
N
Me Ph
Me
N N
N
N
a
42
Me Ph
Me
N N
N
N
b
59
CO2Me
c
Me Ph
Me
N N
N
N
Flippin (Syntex)
Br
61
60
a. CF3COOH, α-metilestireno, 25 ºC, 3 h (82%); b. n-BuLi/hexano, THF, -10 ºC a 0 ºC, 1 h, luego ZnCl2, 10
ºC a 0 ºC, luego 4-bromobenzoato de metilo, luego Ni(II)(PPh3)2 (agente reductor MeMgCl), 36 h, (79%).
Alternativa a la reacción de Negishi
CN
aob
Cl
+
ClZn
62
CH3
CH3
63
CN
NC
H3 C
Cl
+
c
ClZn
7
64
13/06/2011
a. Acetilacetonato de niquel (7% mol), (i-PrO)3P (15%
mol) (agente reductor Vitride), THF, 40 ºC, 6 h (89%);
b. PdCl2(DPPF).CH2Cl2 (5% mol), THF, reflujo, 72 h
(82%); c. NiCl2(PPh3)2 (7% mol), PPh3 (15% mol) (agente
reductor Vitride), THF, reflujo, 55 ºC, 5 h (75%).
Miller, J. P.; Farrell, R. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441.
65
Ramón Alajarín
39
4. Lagunas en las patentes
Síntesis de Losartán y análogos
Synthelabo
Me3C
CMe3
N N
N
N
OH
B
N N
N
N
CMe3
aob
d
68
N N
N
N
CMe3
N
N
I
CMe3
N N
N
N
CMe3
N N
N
N
CHO
Br
N N
c
Chekroum
(Synthelabo)
e
B
66
a. nBuLi/hexano, THF, B(OMe)3, 0 ºC a t.a., 16 h (45%); b. Mg, THF,
50 ºC, 0,5 h, luego t.a., B(OMe)3, 16 h, (65%); c. nBuLi/hexano,
B(OMe)3, THF, reflujo, 4 h (23%); d. 4-clorobenzaldehido, Na2CO3,
Pd(PPh3)4, DMF, reflujo, 6 h (65%); e. 4-bromobenzaldehido, K2CO3,
Pd(PPh3)4, DMF, 85 ºC, 1 h ((80%).
N
N
N N
Me3C
70
N
N
N
CMe3
N
61
ZnCl
MgBr
CPh3
N N
N
N
69
Chekroum
(Synthelabo)
11
CH3
CPh3
N N
N
N
CH3
63
CH3
I
Negishi
Murahashi
16
16
71
H3C
Suzuki
B(OH)2
72
16
13/06/2011
Ramón Alajarín
40
4. Lagunas en las patentes
Síntesis de Losartán y análogos
Ortho Pharmaceutical Corporation-R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute
H
N N
N
N
CN
F
73
H
N N
N
N
a
F
29
74
Russell, Murray (Ortho Pharmaceutical)
MgBr
11 (3 equiv)
Alto coste
13/06/2011
CH3
b
a. NaN3, n-BuOH, AcOH, reflujo, 48 h (71%); b. 11,
DME, reflujo, 16 h (78%).
CH3
Ramón Alajarín
41
4. Lagunas en las patentes
Síntesis de Losartán y análogos
Zeneca
B(OH)2
Br
CN
CPh3
N N
N
N
b, c
a
+
Br
CH3
CH3
CN
CPh3
N
N
N
N
H3C
d
CH3
50
72
7
16
N
H3C
OH
f
N
H
N
N
N
Hardknott, Russell, Pittam (Zeneca)
Cl
N
OH
e
N
N
H
15
Cl
N
17
N
H3C
Cl
OH
CPh3
N
N
N
N
18
Bajo Rdto; Escala laboratorio, CCl4,
dioxano
a. PdCl2, Na2CO3, MeOH, tolueno, reflujo, 2 h (80%); b. n-Bu3SnN3, tolueno,
reflujo, 48 h (90%); c. Ph3CCl, DCM, Et3N, t.a., 2,5 h; d. NBS, AIBN, CCl4, 3 h
(92%); e. MeONa, DMF, t.a., 72 h (27%); f. HCl, dioxano, t.a., 1 h (58%).
1
13/06/2011
Ramón Alajarín
42
4. Lagunas en las patentes
Síntesis de Losartán y análogos
Sanofi/Bristol-Myers Squibb
O
O
Br
O
N
N
NH
N
N
N
b
a
H
N N
+
CN
H3C
CN
H3C
75
N
N
H3C
8
Irbesartán
n-Bu3SnN3 tóxico; 8 caro
76
77
a. NaH, DMF, 75, t.a., 0,5 h, luego 8, t.a., 1 h (87%); b. n-Bu3SnN3, xileno, reflujo, 88 h,
luego recristalización de EtOH (68%).
13/06/2011
Ramón Alajarín
43
5. Síntesis de Valsartán
Síntesis de Losartán y análogos
Síntesis de Valsartán via acoplamiento Suzuki-Muyaura patentadas por Novartis
13/06/2011
Ramón Alajarín
44
5. Síntesis de Valsartán
Síntesis de Losartán y análogos
Na2CO3, Pd(PPh3)4, tolueno, H2O, 80 ºC, 10h,
80% (Li, SYNLETT 2006)
O
Na2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, 110 ºC, 6h 85% (Metha,
J. Chem. Res. 2010)
O
CPh3
N
CO2CH3
N N
N
N
+
N
CO2CH3
N
+
Br
B
O
O
O
B
O
O
O
N
O
N
CO2CH3
CO2CH3
O
CO2H
Ph3C
N N
N
N
N
N
N NH
+
NC
B
O
+
Br
Br
a) Buli, 25 ºC, THF; b) anhid ZnCl2, -20 ºC; c) Qphos, Pd(OAc)2, 75 ºC 2h, 80% (Metha,
Beilstein J. Org. Chem. 2010)
13/06/2011
Fenantrolina, NMP, quinolina, 170 ºC, 24h, 78%
(Goossen, J. Org. Chem. 2007)
Ramón Alajarín
45
6. Fármacos duales de losartán
Síntesis de Losartán y análogos
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,
Synthesis, and Biopharmacological Properties
AgNO3
Cl
CO2H
MeCN, rt
O2N
O
N
H3C
N
CO2H
H3C
+
DCC, DMAP
Cl
THF, rt
O NO
2
Cl
O
N
O
N N
N
NH
OH
N
N N
N
NH
13/06/2011
Ramón Alajarín
46
6. Fármacos duales de losartán
Síntesis de Losartán y análogos
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,
Synthesis, and Biopharmacological Properties
13/06/2011
Ramón Alajarín
47
6. Fármacos duales de losartán
Síntesis de Losartán y análogos
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,
Synthesis, and Biopharmacological Properties
13/06/2011
Ramón Alajarín
48
6. Fármacos duales de losartán
Síntesis de Losartán y análogos
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced
Cardiovascular Damage
H2O2
H2O
H-Metmyoglobin-Fe3+ .Ferryl myoglobin[Fe4+ =O]
ABTS.(blue/green)
13/06/2011
Ramón Alajarín
H-AO
ABTS2(colorless)
AO .+
49
6. Fármacos duales de losartán
Síntesis de Losartán y análogos
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced
Cardiovascular Damage
BnO
OH
BnO
CO2H
OH
R
+
Cl
N
H3C
DEAD, PPh3
Et2O, rt
H2, 30% Pd/C
CHCl3, MeOH, rt
OH
N
H3C
O
N
O
N N
N
NH
N
N N
N
N
CPh3
6b (R = H); 6a (R = Cl)
13/06/2011
Ramón Alajarín
50
6. Fármacos duales de losartán
Síntesis de Losartán y análogos
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced
Cardiovascular Damage
13/06/2011
Ramón Alajarín
51
6. Fármacos duales de losartán
Síntesis de Losartán y análogos
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227
Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced
Cardiovascular Damage
13/06/2011
Ramón Alajarín
52
6. Fármacos duales de losartán
Síntesis de Losartán y análogos
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)
New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-antioxidant dual drugs: ester, amide and
amine linkers
HO
OH
Cl
N
Bu
O
H
N
O
N
N N
N
HO
N
N
N N
Cl
N
H
OH
Bu
O
N
O
HO
OH
N
Bu
N
13/06/2011
N
N
H
N
Bu
O
H
N
O
H
N
N
N
N
Bu
N
N N
N
N
OH
Cl
Cl
OH
Cl
OH
H
N
OH
N
N N
N
N
H
Ramón Alajarín
H
53
6. Fármacos duales de losartán
Cl
Cl
N
Bu
J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)
N
OH
N
Bu
Síntesis de Losartán y análogos
OH
N
H
N N
N
N
O
New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensiveantioxidant dual drugs: ester, amide and amine linkers
H
N N
N
N
mmol ABTS/L
25
1
N
Bu
0.27
0.3
O
0.24
N
O
O
OH
0.31
N
Bu
O
N
0.36
Cl
OH
Cl
Capacidad antioxidante
0.4
HO
OH
H
N N
N
N
N
N N
N
0.17
0.2
H
0.13
0.10
0.1
5
2b
0.03
0.03
OH
H
HO
N
N
N N
OH
Bu
Cl
N
Bu
6
N
O
N
O
12
OH
Cl
N
N
Bu
H
N
Bu
H
N
O
N
N N
N
4
2b
5
6
15
22
29
25
100
Inhibición de la contracción celular
95
95
94
93
93
92
90
90
88
OH
N
N
100
H
N N
N
N
OH
Cl
1
% Control
H
N
O
HO
OH
Cl
N
85
85
N N
N
N
82
H
H
22
13/06/2011
80
29
Control
Ang II
Ramón Alajarín
1
4
2b
5
6
15
22
29
54
7. Conclusiones
Síntesis de Losartán y análogos
1. La síntesis de Losartán representó un desafío para los investigadores de
DuPont/Merck.
2. Ellos pusieron a punto nuevos métodos a escala industrial y bajo condiciones
suaves para: a) la síntesis de tetrazoles estéricamente impedidos; b) ortometalación del anillo aromático; c) Reacción tipo Suzuki.
3. El mejor proceso para la producción de Losartán es la síntesis convergente
de la aproximación de Suzuki.
4. La única desventaja de este proceso es la fomación de gas butano en la ortometalación con n-BuLi en la síntesis del ácido borónico.
13/06/2011
Ramón Alajarín
55
7. Conclusiones
Síntesis de Losartán y análogos
5. DuPont/Merck construyó una importante protección de patente.
6. Wyeth-Ayerst (American Home Products Corporation) superaró la protección
de la patente cambiando el grupo protector del tetrazol y utilizando la reacción
de Negishi en la construcción del enlace bifenilo.
7. Se desarrollaron nuevos análogos con perfiles farmacológicos mejorados,
como Valsartán, en los que se aplicaron las reacciones de Suzuki y Negishi
8. Se han desarrollado fármacos híbridos con efectos duales antihipertensivovasorrelajante y antihipertensivo-antioxidante que prometen ser una nueva
estrategia en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
13/06/2011
Ramón Alajarín
56