Notice: Undefined index

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2014;89(1):4–9
ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD
ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA
www.elsevier.es/oftalmologia
Artículo original
Retinoblastoma trilateral. Correlación de las alteraciones
genéticas del gen RB1 y la presencia de quistes de la
glándula pineal
N. Ruiz del Río a,∗ , J.M. Abelairas Gómez b , F.J. Alonso García de la Rosa c ,
J.M. Peralta Calvo b y A. de las Heras Martín d
a
Hospital Manises, Valencia, España
Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
c Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols, Madrid, España
d Hospital La Mancha Centro, Ciudad Real, España
b
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
R E S U M E N
Historia del artículo:
Objetivo: Identificar la correlación entre la presencia de alteraciones genéticas identificadas
Recibido el 12 de julio de 2010
en el gen RB1 y el desarrollo de retinoblastoma trilateral.
Aceptado el 2 de julio de 2013
Método: De un total de 206 pacientes con retinoblastoma, no se identificaron pacientes con
On-line el 5 de octubre de 2013
tumor neuroectodérmico primario (PNET), pero sí 17 casos de quistes pineales, 11 de los
Palabras clave:
Resultados: De los 11 pacientes a los que se les practicó estudio genético, en 8 casos se
Retinoblastoma
identificó la alteración en la línea germinal, lo que equivale al 100% de los retinoblastomas
Trilateral
bilaterales y al 25% de los unilaterales. Es más frecuente encontrar mutación germinal en
cuales tenían estudio genético.
Quimioterapia
los pacientes con enfermedad bilateral (p = 0,024). No hay diferencias significativas en el
Genética
tipo de alteración identificada, aunque el tipo nonsense-frameshift es el más frecuente
Gen RB1
en los casos con afectación bilateral. La identificación de la alteración genética es más frecuente en los pacientes que presentan quistes pineales (T Fisher p = 0,490). Nueve de los 17
pacientes recibieron quimioterapia sistémica (52,29% de los casos), lo que podría abortar el
desarrollo de PNET. Aunque en todos los parámetros citados se observa cierta tendencia.
Hay asociación entre la presencia de quistes pineales y enfermedad bilateral (Chi cuadrado
de Pearson p = 0,191):, antecedentes familiares conocidos (T Fisher p = 0,114) y edad de diagnóstico precoz (T Fisher p = 0,114). No hay diferencias significativas en el tipo de mutación
identificada.
Conclusiones: Considerando los quistes pineales como una forma premaligna del pinealoblastoma, encontramos una asociación con la mutación de la línea germinal del gen RB1,
tanto en casos con retinoblastoma unilateral como bilateral.
© 2010 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los
derechos reservados.
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (N. Ruiz del Río).
0365-6691/$ – see front matter © 2010 Sociedad Española de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2013.07.006
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2014;89(1):4–9
5
Trilateral retinoblastoma. Correlation between the genetic anomalies of the
RB1 gene and the presence of pineal gland cysts
a b s t r a c t
Keywords:
Objetive: To determine the correlation between the presence of genetic anomalies identified
Retinoblastoma
in the RB1 gene and the development of trilateral retinoblastoma.
Trilateral
Method: No patients with primitive neuroectodermal tumour (PNET) were identified out of
Chemotherapy
a total of 206 patients, but there were 17 cases of pineal cysts, of which 11 had a genetic
Genetic
study.
RB1 gene
Results: Of the 11 patients who had a genetic study performed, the anomaly in the germinal
line was identified in 8 cases, which was equivalent to 100% of the bilateral retinoblastomas,
and 25% of the unilateral ones. It is more common to find a germinal mutation in patients
with bilateral disease (P=.024). There are no significant differences in the type of anomaly
identified, although the nonsense-frameshift type is more frequent in cases with bilateral
involvement. Identification of the genetic anomaly is more frequent in patients who have
pineal cysts (Fisher test; P=.490). Nine of the 17 patients received systemic chemotherapy
(52.29% of the cases), which could be able to prevent the development of PNET. Although
a certain trend was observed in all the mentioned parameters, there was a relationship
between, the presence of pineal cysts and bilateral disease (Pearson Chi X2: P=.191), a known
family history (Fisher test; P=.114) and age of early diagnosis (Fisher test; P=.114). There were
no significant differences in the mutation type identified.
Conclusions: Considering pineal cysts as a pre-malignant form of pinealoblastoma, we found
a relationship between the germinal line mutation of the RB1 gene and the cases with
bilateral or unilateral retinoblastoma.
© 2010 Sociedad Española de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L. All rights
reserved.
Introducción
La asociación de retinoblastoma con un tumor intracraneal en
la región de la glándula pineal fue descrita por primera vez por
Jacobiec et al., en 19771 . El término de retinoblastoma trilateral
se acuñó para designar retinoblastomas bilaterales asociados
con tumores intracraneales de la línea media2 .
Originalmente, el tumor de localización intracraneal se
denominó pinealoblastoma, dado que presentaba células
pequeñas, redondeadas y típicas, con poco citoplasma y
se localizaba en la región pineal. Hoy en día ha pasado
a denominarse tumor neuroectodérmico primario (PNET)3 .
Histológicamente, salvo porque está mas vascularizado, es
idéntico al meduloblastoma de fosa posterior4 .
La incidencia de PNET en los pacientes con retinoblastoma
que presentan mutación en el gen RB1 es de aproximadamente
2-3%2 . Aunque en la mayoría de los casos el retinoblastoma es
bilateral, se han descrito algunos casos de retinoblastoma unilateral heredable asociado a PNET3,5 .
Los signos clínicos de los tumores pineales son la fiebre, vómitos, meningismo, cefalea, papiledema bilateral,
hidrocefalia o crisis epilépticas6 . El diagnóstico del PNET
puede preceder, coincidir o secundar al diagnóstico de
retinoblastoma2–4 .
En la actualidad, se considera retinoblastomas trilaterales
no solo a los que presentan el tumor en la región pineal sino
también en la línea media cerebral. Kingston reportó una revisión de 360 pacientes con retinoblastoma, 12 de los cuales
asociaban PNET, 8 localizados en el área pineal y 4 en la región
supraselar3 .
En los estudios histológicos se ha descrito la presencia
de rosetas en los PNET asociados a retinoblastoma, también
se han identificado distintos antígenos comunes en ambos
tumores; algunos estudios han demostrado la positividad en
ambos tumores de un mismo paciente para la enolasa específica de neuronas (NSE), antígeno S, rodopsina y proteína ácida
fibrilar glial7 .
Hay una hipótesis que valora la posibilidad de que esos
tumores de línea media tengan su origen en alguna célula
vestigio de fotorreceptores, y se apoya en el hecho de que
esos tumores pueden presentar diferenciación celular hacia
fotorreceptores, fleuretes y rosetas de Flexner-Wintersteiner,
muy característicos del retinoblastoma7 .
Este tipo de tumores no tiene un tratamiento efectivo: la
supervivencia media tras el diagnóstico de PNET es de 8 meses
en los pacientes que asocian retinoblastoma3 . La vincristina y la ciclofosfamida parecen tener un efecto beneficioso
temporal6 .
Clásicamente, el diagnóstico del tumor trilateral se hacía
con TC, objetivándose una masa calcificada en la región selar
o supraselar que se realza con el contraste. Hoy en día, el
diagnóstico se efectúa con RM.
El empleo de la RM para hacer screening de las lesiones intracraneales de línea media es controvertido, y es dudoso que el
diagnóstico presintomático alargue la supervivencia. Algunos
como Nelson o Ryan proponen un protocolo con RM seriadas
para hacer un diagnóstico precoz. Sin embargo, dado el escaso
beneficio del screening en cuanto a supervivencia, la mayoría
de los autores no lo usan de modo rutinario.
El cribado mediante RM cerebral de los pacientes
con retinoblastoma hereditario permite detectarlo más
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
6
ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2014;89(1):4–9
precozmente y parece prolongar la supervivencia del paciente
(16 vs. 8 meses; p = 0,001), pero esto probablemente sea un
sesgo, debido al diagnóstico precoz, dado que no se identifican diferencias estadísticamente significativas en la edad
de fallecimiento (36 vs. 37 meses)8 . Todos los pacientes
cuyo tumor es mayor de 15 mm fallecen8,9 . Su pronóstico
es funesto, generalmente debido al desarrollo de metástasis
cerebrales, aunque se han descrito respuestas con protocolos
similares a los utilizados en el tratamiento de metástasis cerebrales, incluyendo trasplante autólogo de médula ósea10,11 .
También se ha descrito una menor incidencia en los pacientes
tratados con quimiorreducción, sugiriéndose que esta podría
prevenir o retrasar la aparición del PNET12 .
Los quistes pineales son considerados, en la mayoría de los
casos, hallazgos incidentales; se identifican en RM realizadas
en pacientes por cualquier enfermedad craneal; tienen una
prevalencia de entre 2-8% de la población general, 0,5% en los
menores de un año y 1,6% de los menores de 5 años de edad13 .
Sin embargo, se identifican en el 5% de los pacientes con
retinoblastoma14 .
El gen RB1 es un gen supresor y se transmite con una herencia autonómica recesiva. Es preciso que se alteren las 2 copias
del gen para que se manifieste la enfermedad. El gen RB1 codifica una proteína, la Rb que se localiza en el núcleo celular y
regula el control del ciclo celular. Está implicada en el desarrollo de la mayoría de los tumores, aunque no en todos los casos
está alterado el gen que la codifica.
Sujetos, material y método
Se ha elaborado un estudio observacional y retrospectivo.
Presentamos una serie de 206 pacientes y 282 ojos con retinoblastoma. Un total de 115 de los pacientes tienen disponible
el resultado del análisis genético para el gen RB1.
Son pacientes diagnosticados o remitidos y tratados en el
Hospital Universitario La Paz, por el servicio de Oftalmología
Infantil. El análisis genético ha sido realizado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols CSIC-UAM en
Madrid.
Para el análisis genético se toma muestra de sangre periférica a los pacientes y a sus familiares en primera o segunda
línea, cuando se ha identificado mutación en la línea germinal, para elaborar patrones de herencia completos. Se realiza
PCR para amplificar la región del cromosoma 13 que codifica el
gen RB1 y, posteriormente, se analiza mediante secuenciación,
southern blot y análisis de fragmentos.
El análisis estadístico se ha realizado utilizando como
herramienta el programa informático SPSS (IBM, Chicago) para
Windows en su versión 15.0. El nivel de significación estadística se situó a priori en todas las pruebas en un valor de
probabilidad (p) menor a 0,05.
Tabla 1 – Relación entre la presencia de quiste pineal y la
lateralidad del proceso
Lateralidad
Unilateral
Bilateral
Quiste pineal
No
Sí
122
8
67
9
189
17
Total
130
76
206
Chi cuadrado de Pearson p = 0,191.
Tabla 2 – Relación entre la presencia de quiste pineal y la
existencia de antecedentes familiares de enfermedad
AAFF
No
Sí
Quiste pineal
No
Sí
177
14
12
3
189
17
Total
191
15
206
Estadístico exacto de Fisher p = 0,114.
hipófisis, tres anomalías de Arnold Chiari y 17 quistes pineales.
De los 17 casos en que se han descrito quistes pineales,
11 disponen de estudio genético para el gen RB1. Para algunos autores estos quistes corresponden a formas benignas de
pinealoblastoma14 .
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con quistes pineales y los que no
los presentan, ni en cuanto a la lateralidad (Chi cuadrado de
Pearson p = 0,191) (tabla 1), ni en los antecedentes familiares (estadístico exacto de Fisher p = 0,114) (tabla 2), ni en la
edad de presentación (estadístico exacto de Fisher p = 0,114)
(tabla 3), aunque en todos los parámetros se observa cierta tendencia. Los quistes pineales son más frecuentes en pacientes
con enfermedad bilateral, con antecedentes familiares conocidos o con retinoblastoma diagnosticado entre los 12 y 24 meses
de vida.
De los 11 pacientes a los que se les practicó estudio genético, en ocho casos se identificó la alteración, lo que equivale
al 100% de los casos con enfermedad bilateral y al 25% de los
unilaterales (tabla 4).
La distribución de los pacientes según el tipo de mutación identificada en la línea germinal y la lateralidad del
Tabla 3 – Relación entre la presencia de quistes pineales
y la edad de diagnóstico
Edad al diagnóstico
<6 m
Resultados
En el total de nuestra serie, en 206 pacientes no se ha diagnosticado ningún PNET. Las enfermedades de línea media
que se han identificado han sido las siguientes: un angioma
cerebral, dos quistes aracnoideos, dos macroadenomas de
Total
6-12 m
12-24 m
> 24 m
Quiste pineal
52
No
Sí
5
37
2
41
6
59
4
189
17
57
39
47
63
206
Total
Estadístico exacto de Fisher p = 0,114.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
7
ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2014;89(1):4–9
Tabla 4 – Identificación de la mutación en sangre
periférica, según la lateralidad del retinoblastoma, en
los casos con quistes pineales
Lateralidad
Tipo de alteración
Unilateral
Unilateral
Missense-splice
Bilateral
Portador de la mutación identificada
3
No
Sí
1
Total
Tabla 7 – Relación entre la existencia de quistes pineales
y el tipo de mutación identificado
4
0
7
3
8
7
11
Nonsenseframeshift
Deleción
Quiste pineal
No
Sí
15
1
26
3
11
1
52
5
Total
16
29
12
57
Estadístico exacto de Fisher p = 0,024.
Tabla 8 – Tratamiento recibido por los pacientes con
quiste pineal
Tabla 5 – Tipo de alteración genética identificada según
la lateralidad del proceso
Frecuencia
a
Lateralidad
Unilateral
Bilateral
Tipo de alteración genética
No identif.
Missense
Nonsense-Frameshift
Splice
Deleción
3
0
1
0
0
0
1
3
2
1
3
1
4
2
1
Total
4
7
11
Enucl 1
QTP
RTP
Local
QTP+RTP
QTP+local
RTP+local
Total
4
4
1
2
1
4
1
17
Porcentaje
23,5
23,5
5,9
11,8
5,9
23,5
5,9
100,0
Enucl 1.a : enucleación primaria; Local: tratamiento local, termoterapia o crioterapia; QTP: quimioterapia; RTP: radioterapia externa o
braquiterapia.
Estadístico exacto de Fisher p = 0,115.
retinoblastoma es la representada en la tabla 5. No hay hallazgos estadísticamente significativos, sin embargo, el tipo de
mutación nonsense-frameshift es el más frecuente en los casos
con afectación bilateral, en general, además de ser el grupo con
mejor pronóstico, en nuestra serie, en cuanto a conservación
del globo ocular.
Por otra parte, en los pacientes con quistes pineales es más
frecuente identificar la mutación asociada al gen RB1 respecto
a los pacientes sin quistes, aunque estadísticamente no es significativo (estadístico exacto de Fisher p = 0,490) se aprecia una
marcada tendencia, que se expresa en la tabla 6.
La distribución de los pacientes según el tipo de mutación
identificada se representa en la tabla 7, tanto en los casos
que asocian quistes como en los que no. La mutación más
frecuente es la del tipo nonsense-frameshift.
En la mayor parte de los casos en los que se identificaron
quistes pineales se había empleado la quimiorreducción como
tratamiento. En la tabla 8 se describe el tratamiento que recibió cada uno de los pacientes en los que se diagnosticó quiste
Tabla 6 – Asociación entre la presencia de quistes
pineales y la identificación de alteración genética en
sangre periférica
Pineal
No
Mutación genética identificada
55
No
Sí
52
Total
107
Estadístico exacto de Fisher p=0,490.
No
Sí
3
5
58
57
8
115
pineal. Un total de 9 de los 17 pacientes han sido tratados con
quimioterapia sistémica, ya fuera de forma aislada o adyuvada con otros tratamientos. Algunos autores han señalado
la importancia que podría tener el uso de quimioterapia en el
desarrollo del retinoblastoma trilateral12 .
Discusión
Como han señalado otros autores, la supervivencia del
paciente con retinoblastoma viene determinada fundamentalmente por la existencia de 3 factores: el desarrollo de
metástasis, la aparición de segundas neoplasias malignas en
pacientes genéticamente predispuestos y el desarrollo de retinoblastomas trilaterales. En nuestra serie no contamos con
ningún paciente que haya desarrollado metástasis, solo uno
con una segunda neoplasia maligna, una leucemia, y ninguno
que haya desarrollado un pinealoblastoma. A pesar de que la
incidencia de pinealoblastomas o tumores de la línea media en
pacientes con retinoblastoma bilateral está documentada con
una frecuencia de entre 2 y 3%2 , no hemos encontrado ningún
caso en nuestra serie.
Recientemente han aparecido publicaciones científicas en
las que se considera a los quistes de la glándula pineal como
formas benignas de pinealoblastoma14,15 .
En nuestra serie se han descrito 17 casos con quistes pineales. Es una incidencia relativamente alta para un signo que
podría considerarse un hallazgo incidental. La identificación
de los quistes se hace con el estudio de RM, que se efectúa en
los pacientes de manera protocolizada.
No encontramos diferencias estadísticamente significativas de los pacientes con quistes pineales respecto al resto de
nuestra serie ni en cuanto a la bilateralidad, ni en la existencia de antecedentes familiares conocidos, ni en la edad de
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
8
ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2014;89(1):4–9
presentación. Aunque en todos los parámetros citados se
observa cierta tendencia. Tienen una mayor incidencia en
los casos de enfermedad bilateral (Chi cuadrado de Pearson
p = 0,191), en los casos con antecedentes familiares conocidos
(estadístico exacto de Fisher p = 0,114) y son algo más frecuentes en los pacientes en los que aparece entre los 12 y los 24
meses de edad (estadístico exacto de Fisher p = 0,114). Todas
ellas son características de los tumores con alteraciones genéticas en la línea germinal.
De los pacientes con estudio genético, en 8 casos se identificó la alteración en sangre periférica, lo que equivale al 100%
de los casos bilaterales y al 25% de los unilaterales. Todos esos
pacientes presentaban alteración en la línea germinal. Como
es lógico pensar, es más frecuente encontrar mutación germinal en los pacientes con enfermedad bilateral (p = 0,024), pero
los casos unilaterales con mutación también son pacientes
con tumores heredables.
La razón por la que en los pacientes con quistes pineales
es más frecuente identificar la mutación del gen RB1, aunque
no es estadísticamente significativa (p = 0,490), probablemente
sea porque no podemos excluir los casos unilaterales en los
que no se ha identificado la mutación en sangre periférica.
Si asumimos la naturaleza del quiste pineal como una
forma premaligna del pinealoblastoma, lo lógico es pensar que
todos estos pacientes tienen la mutación de la línea germinal, aun cuando con los métodos de los que se dispone en la
actualidad no podamos identificarla.
Probablemente el desarrollo de técnicas para identificación de mutaciones genéticas nos permita conocer en mayor
profundidad la historia natural de los distintos tipos de retinoblastomas, e incluso verificar si los quistes pineales son en
realidad formas benignas de retinoblastomas trilaterales.
Recientemente, se ha señalado que la incidencia de
retinoblastomas trilaterales podría estar disminuyendo
debido a la introducción del uso de la quimioterapia,
que podría interferir en su desarrollo14 . Nueve de los
17 pacientes con quistes pineales han sido tratados con
quimioterapia sistémica (52,29% de los casos). Podría inferirse
que esas lesiones corresponden a una forma abortada de
pinealoblastoma.
En nuestro trabajo hemos valorado la asociación de las alteraciones genéticas del gen RB1 con las distintas características
epidemiológicas, clínicas y pronósticas del retinoblastoma.
Sin embargo, otros genes relacionados con el desarrollo del
cáncer intervienen también en estos procesos16–23 , influyendo tanto en el desarrollo del retinoblastoma como en
la transformación desde un retinoma o en el desarrollo de
otros segundos tumores primarios. No se conoce la totalidad de los genes implicados en el retinoblastoma, aunque
la relación causal entre el gen RB1 está suficientemente
demostrada.
En un tiempo futuro, la ingeniería genética podría servir
como arma terapéutica, al corregir las alteraciones que llevan a la pérdida de heterocigosidad del gen RB1, o al menos
a la síntesis de una proteína (pRb) truncada o disfuncional.
Considerando los quistes pineales como una forma premaligna del pinealoblastoma, resulta más frecuente encontrar
asociación con la mutación de la línea germinal, tanto en casos
de retinoblastomas unilaterales como en bilaterales.
La prevalencia de quistes pineales en los pacientes con retinoblastoma es mucho más alta que la de la población general.
El uso de la quimioterapia sistémica podría interferir en el
desarrollo del PNET.
La mutación del gen RB1 en la línea germinal podría estar
relacionada con el desarrollo del retinoblastoma trilateral.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
bibliograf í a
1. Jakobiec FA, Tso MO, Zimmerman LE, Danis P. Retinoblastoma
and intracranial malignancy. Cancer. 1977;39:2048–58.
2. Bader JL, Meadows AT, Zimmerman LE, Rorke LB, Voute PA,
Champion LA, et al. Bilateral retinoblastoma with ectopic
intracranial retinoblastoma: Trilateral retinoblastoma.
Cancer Genet Cytogenet. 1982;5:203–13.
3. Kingston JE, Plowman PN, Hungerford JL. Ectopic intracranial
retinoblastoma in childhood. Br J Ophthalmol. 1985;69:742–8.
4. Meadows A. Trilateral retinoblastoma. Med Pediatr Oncol.
1986;14:323–6.
5. Bullitt E, Crain BJ. Retinoblastoma as a possible primary
intracranial tumor. Neurosurgery. 1981;9:706–9, 371.
6. Malik RK, Friedman HS, Djang WT, Falletta JM, Buckley E,
Kurtzberg J, et al. Treatment of trilateral retinoblastoma with
vincristine and cyclophosphamide. Am J Ophthalmol.
1986;102:650–6.
7. Schwartz AM, Ghatak NR, Laine FJ. Intrasellar primitive
neuroectodermal tumor (PNET) in familial retinoblastoma: A
variant of «trilateral retinoblastoma». Clin Neuropathol.
1990;9:55–9.
8. Kivela T. Trilateral retinoblastoma: A meta-analysis of
hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic
intracranial retinoblastoma. J Clin Oncol. 1999;17:1829–37.
9. Duncan JL, Scott IU, Murray TG, Gombos DS, van Quill K,
O’Brien JM. Routine neuroimaging in retinoblastoma for the
detection of intracraneal tumors. Arch Ophthalmol.
2001;119:450–2.
10. Nelson SC, Friedman HS, Oakes WJ, Halperin EC, Tien R,
Fuller GN, et al. Successful therapy for trilateral
retinoblastoma. Am J Ophthalmol. 1992;114:23–9.
11. Jubran RF, Erdreich-Epstein A, Butturini A, Murphree AL,
Villablanca JG. Approaches to treatment for extraocular
retinoblastoma: Children‘s Hospital Los Angeles experience. J
Pediatr Hematol Oncol. 2004;26:31–4.
12. Shields CL, Meadows AT, Shields JA, Carvalho C, Smith AF.
Chemoreduction for retinoblastoma may prevent intracranial
neuroblastic malignancy (trilateral retinoblastoma). Arch
Ophthalmol. 2001;119:1269–72.
13. Al-Holou WN, Garton HJ, Muraszko KM, Ibrahim M,
Maher CO. Prevalence of pineal cyst in children and young
adults. Clinical article. J Neurosurg Pediatr. 2009;4:230–6.
14. Beck Popovic M, Balmer A, Maeder P, Braganca T, Munier FL.
Benign pineal cysts in children with bilateral retinoblastoma:
A new variant of trilateral retinoblastoma? Pediatr Blood
Cancer. 2006;46:755–61.
15. Popovic MB, Diezi M, Kuchler H, Abouzeid H, Maeder P,
Balmer A, et al. Trilateral retinoblastoma with suprasellar
tumor and associated pineal cyst. J Pediatr Hematol Oncol.
2007;29:53–6.
16. Guo Y, Pajovic S, Gallie BL. Expression of p14ARF, MDM2, and
MDM4 in human retinoblastoma. Biochem Biophys Res
Commun. 2008;375:1–5.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2014;89(1):4–9
17. Dimaras H, Khetan V, Halliday W, Orlic M, Prigoda NL,
Piovesan B, et al. Loss of RB1 induces non-proliferative
retinoma: Increasing genomic instability correlates with
progression to retinoblastoma. Hum Mol Genet.
2008;17:1363–72.
18. Madhavan J, Coral K, Mallikarjuna K, Corson TW, Amit N,
Khetan V, et al. High expression of KIF14 in retinoblastoma:
Association with older age at diagnosis. Invest Ophthalmol
Vis Sci. 2007;48:4901–6.
19. Corson TW, Gallie BL. One hit, two hits, three hits, more?
Genomic changes in the development of retinoblastoma.
Genes Chromosomes Cancer. 2007;46:617–34.
20. Dimaras H, Coburn B, Pajovic S, Gallie BL. Loss of p75
neurotrophin receptor expression accompanies malignant
9
progression to human and murine retinoblastoma. Mol
Carcinog. 2006;45:333–43.
21. Orlic M, Spencer CE, Wang L, Gallie BL. Expression analysis of
6p22 genomic gain in retinoblastoma. Genes Chromosomes
Cancer. 2006;45:72–82.
22. Corson TW, Huang A, Tsao MS, Gallie BL. KIF14 is a
candidate oncogene in the 1 q minimal region of genomic
gain in multiple cancers. Oncogene. 2005;24:
4741–53.
23. Marchong MN, Chen D, Corson TW, Lee C, Harmandayan M,
Bowles E, et al. Minimal 16q genomic loss implicates
cadherin-11 in retinoblastoma. Mol Cancer Res.
2004;2:495–503.