Clase Desarrollo de Drogas

DESARROLLO DE DROGAS
El proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos moderno es un largo
proceso que comienza con la identificación del objetivo biológico, esto es por ejemplo
una enzima que juega un papel fundamental en una determinada enfermedad por lo cual
su inhibición por una droga implique un paliativo para dicha enfermedad. Luego es
necesario encontrar el denominado "compuesto líder", o sea un compuesto prototipo que
tiene la actividad biológica o farmacológica deseada (inhibición enzimática/bloqueo
receptor) pero que presenta también ciertas características contraproducentes: alta
toxicidad, insolubilidad, inestabilidad, problemas metabólicos, actividades biológicas
secundarias, etc. La optimización de dicho compuesto líder, a través de
transformaciones químicas (modificaciones sintéticas) que eliminen esas características
indeseables, permite la obtención del "compuesto candidato" que es aquel seleccionado
para ser sometido a las pruebas clínicas, etapa previa a la aprobación como droga
comercial. Para las etapas de descubrimiento del líder y optimización es necesaria una
interrelación constante con los biólogos que realizan los ensayos de actividad biológica.
Ellos son los que determinan la actividad biológica de los compuestos que proveen los
químicos para hallar el compuesto líder y luego, durante la optimización será un
constante "ida y vuelta" ya que los resultados biológicos de los compuestos modificados
guiarán las nuevas modificaciones químicas que serán screeneadas y así sucesivamente
hasta encontrar el candidato. Esta es la etapa en la que el químico medicinal “orgánico”
tiene mayor participación, pero a estas pruebas in vitro les siguen las pruebas in vivo.
Esta pirámide grafica el proceso, que según los autores puede durar entre 12 y 15 años.
Las pruebas in vivo se clasifican en distintas fases, las fases preclínicas, pruebas en
animales para ver si pueden ser utilizada la droga en humanos, las pruebas clínicas I
pequeño grupo de voluntarios sanos, especialmente para determinar efectos secundarios,
dosis, farmacocinética (ADME: absorción, distribución, metabolismo, eliminación), II,
pequeño grupo de enfermos, obviamente para determinar la efectividad, III, donde se
trata un mayor número de pacientes donde se satisfacen los requerimientos de eficacia y
seguridad de los organismos reguladores. Incluso hay una fase IV de control que se
realiza cuando ya la droga está en el mercado.
Este proceso es fundamental para finalmente tener un fármaco a la venta con todas
las precauciones necesarias. Esto es lo que llevan a cabo fundamentalmente los
químicos medicinales tanto en el área industrial como académica, tanto para Empresas
privadas como para el sector público.
Pero entonces, cómo se descubre un líder, lo veremos someramente, ya que se
profundiza en la clase correspondiente.
Dado que el líder es sólo la punta del ovillo, el siguiente paso es la optimización
del este compuesto para mejorar sus propiedades hacia tener el compuesto que tenga las
condiciones para incluirse en las pruebas clínicas y eventualmente llegar a ser un
compuesto comercial.
¿Qué se debe tener en cuenta para mejorar las propiedades
farmacológicas de un Líder?
Esto son algunos de los puntos que se deben tener en cuenta cuando se trata
de optimizar un líder.
Identificación del farmacóforo.
Los grupos relevantes para la actividad biológica de una molécula se
conocen como el FARMACÓFORO
Es necesario conocer cuales son esos grupos y su posición relativa en el
espacio.
Conociendo el farmacóforo se simplifica la optimización ya que se sabe
cuales grupos pueden ser modificados y cuales no.
Por ejemplo, si descubrimos que los grupos importantes para la actividad
en esta molécula son los dos OH fenólicos, el anillo aromático y el átomo
de nitrógeno, entonces el farmacóforo es el que se muestra, donde el N esta
a 5.063 A del centro del anillo aromático y en un ángulo de 18° respecto al
plano del anillo.
Una de las formas de identificar el farmacóforo es a través de relaciones
estructura- actividad
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
y también de sus efectos adversos.
Esta información es utilizada para:
 Identificación de Farmacóforo. Un estudio serio de las relaciones
estructura-actividad de un compuesto líder y sus análogos puede
usarse para determinar las partes de la estructura del compuesto líder
que
son
responsables
de
sus
propiedades
biológicas
(FARMACÓFORO)
 Mejorar actividad o potencia del Líder (optimización de su SAR)
 Obtener una actividad diferente a partir de un fármaco conocido, los
resultados de SAR pueden guiarnos en ese camino
 Disminuir efectos secundarios indeseados
 Mejorar formas de administración a los pacientes, especialmente
buscas mejor absorción oral. (Siempre se busca, si tenemos en el
mercado un medicamento que se expende IM y aparece otro que
actúa por vía oral, imagínense cual va a ser el que se venda. Lo
mismo respecto a la vida media del fármaco, si es de absorción lenta
y/o no se metaboliza rápidamente durará en sangre más tiempo y
requerirá menos tomas (especialmente antibióticos para niños)
Azitromicina, una toma diaria no hay que despertarlo al chico a la
madrugada.
Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios en la
estructura de un compuesto LIDER y determinando los cambios que esto
produce en la actividad biológica
Un
ejemplo bastante reciente de SAR fue realizado sobre TAXOL
(anticancerígeno inhibidor de la mitosis). Un gran número de
modificaciones se realizaron para llegar a este resultado. Vemos en este
caso que nos indica cuales son los grupos esenciales para la actividad y por,
por otro lado, cuales no, de manera que servirá de guía para nuevas
modificaciones. En otros casos puede ser un esquema de relaciones
estructura-potencia donde nos indica los puntos para mejorar la
potencia del fármaco.
Quizás la mayor virtud, considerando el gasto que significa, es dar la
posibilidad al químico sintético la posibilidad de conocer qué análogos
han sido sintetizados y así no gastar tiempo obteniendo algo ya
conocido.
Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios
en la estructura de un compuesto LIDER.
Analizaremos ahora cuales son esos cambios (los más frecuentes)
CLASIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS MÁS FRECUENTES
 Cambios de forma y tamaño
 Introducción de nuevos sustituyentes)
 Reemplazos
bioisostéricos)
de sustituyentes (isostéricos y
 Cambios de forma y tamaño
El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las
siguientes maneras:
i)
Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos
ii)
Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación
iii)
Introduciendo o removiendo un anillo
i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos:
Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.
Observamos la figura (4-alquil resorcinol). Se cree que el aumento de la
actividad por aumento del número de metilenos es atribuido al aumento de
la solubilidad en lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a
través de las membranas. Pero llega un punto en el que la actividad
antibacteriana llega a un valor óptimo y luego baja.
Eso lo vemos también en el caso de análogos de enalaprilato (cuyo pro
fármaco el enalapril es uno de los antihipertensivos de más venta y uno de
los fármacos de más venta) (es un inhibidor de la enzima conversora de
angiotensina, ACE). Aquí, hay una disminución de la actividad con el
aumento en el número de grupos metilenos es atribuida una disminución de
la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad en
agua puede resultar en una pobre distribución en medio acuoso así como la
posibilidad de que queden atrapados en la porción lipídica de las
membranas. También el aumentar el número de metilenos se observa la
formación de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a
su tamaño no pueden unirse a sitios activos ni receptores.
Si una droga es muy polar se elimina rápido por los riñones y además no
cruza las barreras lipofílicas de las membranas celulares. La droga debe ser
hidrofóbica para poder cruzar las membranas celulares, pero tampoco muy
lipofílica, con la posibilidad de que queden atrapados en la porción lipídica
de las membranas. Si es poco soluble en agua será pobremente absorbida
por el tracto intestinal ya que se disolverá en glóbulos adiposos y no
interactuará con la pared intestinal. También se formaran micelas, las
micelas forman grandes agregados que debido a su tamaño no pueden
unirse a sitios activos ni receptores. Además lo que llega al torrente
sanguíneo saldrá de allí y se acumulará en tejidos adiposos. Por ejemplo en
personas obesas los anestésicos gaseosos deben suministrarse en más
cantidad porque son muy solubles en grasas
También el cambio del número de grupos metilenos de cadenas y
anillos puede tener otros efectos. Este se aprecia en el siguiente
ejemplo, los compuesto bisamonio polimetilénicos pueden actuar sobre
receptores colinérgicos, pero depende del largo de la cadena la
actividad que se genera. Estos compuestos que producen bloqueo
muscular tienen un aumento brusco de actividad a partir de n=5 que
va luego disminuyendo…..Más específicamente: si n=5,6 tenemos un
efecto agonista, o sea que la interacción con el receptor produce una
respuesta fisiológica. En cambio se ese n<10 el efecto es antagonista, o
sea se produce la interacción pero no se produce la respuesta
fisiológica.
Vemos cual es la razón de estos cambios en la actividad:
n<5: la molécula es demasiado corta para interaccionar con los dos
sitios del receptor
n=5,6: la longitud es adecuada se produce la interacción y se dispara la
respuesta biológica
n=7-9: demasiado larga la molécula, no hay interacción satisfactoria.
n>10: La longitud permite interacción con un subsitio diferente
produciendo efecto antagonista (decametonio)
La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños, la
sustitución de cadenas por anillos y viceversa, también tiene efectos en la
potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del átomo de azufre en el
antipsicótico CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce el
antidepresivo CLOMIPRAMINE
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CHLORPROMAZINE
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CLOMIPRAMINE
 Cambios de forma y tamaño
ii) Aumento o disminución del grado de insaturación
La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las
moléculas, lo que puede facilitar la capacidad de un análogo de
adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.
En general, la mayor flexibilidad también implica que un mismo
compuesto pueda unirse a diferentes objetivos biológicos. Puede
unirse inespecíficamente a dos receptores. Así que depende lo que
se esté buscando y la altura del proceso de desarrollo del fármaco
que se encuentre el proyecto, si no se ha logrado un buena
actividad contra un receptor particular que se está empezando a
estudiar tal vez sea útil tener flexibilidad, si se quiere mejorar la
especificidad o se quiere estudiar en más detalle la interacción
con el receptor una conformación más rígida será más útil ya que
nos ayudará a identificar los grupos de la proteína con que
interacciona y su distribución tridimensional
La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una
molécula (pero más especificidad).
Ampliaremos cuando veamos CONFORMACIONES.
Si además se observa isomería geométrica los isómeros E y Z
pueden tener diferentes actividades.
El análogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces más
activo, si duda en este caso la rigidez implica un mejor ajuste con
el receptor
HOH2C
HOH2C
C
HO
O
HO
O
C
OH
OH
O
O
PREDNISONA
CORTISOL
 Cambios de forma y tamaño
iii) Introducción o remoción de anillos:
La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e incrementa el
tamaño total del análogo con efectos impredecibles:
El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la droga a su
blanco de acción.
EJEMPLOS:
Introducción de anillos grandes
El ciclopentil análogo
butyrolactam
fosfodiesterasa
de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-
ROLIPRAM
(enzima
que
hacia
la
cAMP
hidroliza
uniones
fosfodiésteres de los nucleótidos) tiene una actividad
inhibitoria aumentada debido a que el grupo ciclopentilo
rellena un bolsillo hidrofóbico en el sitio activo de esta enzima
H3CO
H3CO
H3CO
O
O
NH
NH
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrolactam
antidepresivo
O
ROLIPRAM, antidepresivo 10 veces más
activo .
Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para
reemplazar a un doble enlace carbono-carbono
NH2
TRANYLCYPROMINE
antidepresivo más estable
NH2
1-amino-2-phenylethene
Los anillos de ciclopropano suelen ser más estables que los dobles enlaces.
Tranilcipronamina es un inhibidor del la Monoaminaoxidasa (MAO A yB).
El ciclopropano es pequeño y entonces el cambio no producirá variaciones
estéricas (que ahora el fármaco no ajuste con el receptor/enzima) También
evita la formación de isómeros cis-trans que pueden tener actividad
diferente.
Incorporación de heterociclos y anillos aromáticos
Como se dijo la introducción de anillos puede tener diversos efectos, por
ejemplo anillos heterocíclicos aromáticos incrementan el tamaño en la zona
donde interaccionan, lo cual puede o no ser beneficioso, también implica
un sistema π de electrones del anillo aromático que puede generar
interacciones beneficiosas o perjudiciales (de nuevo depende de la altura
del desarrollo en que se encuentre, si estoy en una etapa inicial de
exploración, casi que cualquier sustitución es válida, si estamos avanzados
deberemos tener más cuidado.
Vemos un caso en que la incorporación de anillos aromáticos de 6
miembros afecta el tamaño y nos resulta útil.
H2COCHN
O
H2COCHN
CH3
CH3
CH3
CH3
O
2-Phenylbenzylpenicillin
(no resistente a
beta-lactamasas)
Benzylpenicillin
(no resistente a
beta-lactamasas)
OCHN
CH3
CH3
O
Diphenylpenicilin
resistente a beta-lactamasas
En este otros caso, vemos un heterociclo no aromático agregado a la cadena
lateral, el resultado es la pérdida de actividad neuroléptica y un incremento
de actividad antiemética (impiden el vómito o la náusea). Se cree que se
debe a la presencia de una amina terciaria extra.
S
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
CH2CH2CH2 N
CHLORPROMAZINE
antipsicótico
N CH3
PROCHLORPERAZINE
actividad antiemética con reducida
actividad neuroléptica
Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos
Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos
en su estructura lo que hace muy complicada su síntesis. Se han
diseñado análogos más simples para determinar el farmacóforo y
eliminar los anillos que pudieran estar de más. En negrita se ve
cual es la estructura esencial para la actividad, a partir de ellos se
han podido sintetizar análogos más sencillos: Uno más potente
pero altamente adictivo, otro baja potencia, otro baja potencia y
baja adictividad y el cuarto que es igualmente potente pero no
tiene tan alta adictividad
 Cambios en la naturaleza y grado de sustitución
del compuesto líder (introducción de nuevos
sustituyentes)
a) Grupos metilo
b) Halógenos
c) Hidroxilos
d) Grupos básicos
e) Ácidos carboxílicos y Sulfonas
f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre
GRUPOS METILO
La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la
lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la
facilidad de absorción de un análogo a una membrana biológica,
pero hará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso
intracelular.
Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos
cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P
mayor lipofilicidad.
Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes
en aceite de oliva/agua.
Compuesto
Estructura P
Análogo Estructura P
_____________________________________________________
Benceno
135
Acetamida
Urea
Tolueno
83 Propionamida
CH3CONH2
15
NH2CONH2
N-metilurea
CH3
CH3CH2CONH2
CH3NHCONH2
490
360
44
La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas:
(difenihidramina antihistamínico)
H
O
N
H
C
H
..
O
..
impedimento estérico entre
H y pares de electrones libres,
no exhibe actividad antihistamínica
N
o-Methyl analogue
Diphenylhydramine,
H3C
antihistamínico
H
..
O
..
N
p-Methyl analogue, 3.7 veces más activo
La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos
generales:
Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo
i)
metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de
detoxificación) La tolbutamida tiene la ventaja frente a su análogo
sin el metilo que es demasiado tóxico para ser usado, ya que su
detoxificación es más difícil
Oxidación
C4H9NHCONHSO2
CH3
C4H9NHCONHSO2
COOH
Metabolito menos tóxico
Tolbutamida
antidiabético
Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos a
ii)
átomos de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque los
grupos metilo unidos a otros heteroátomos pueden también
demetilarse. Estas transferencias de metilos están asociadas a efectos
tóxicos, sobre todo carcinogénicos
Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de un
iii)
compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo, dando
así una tasa de metabolización más baja del compuesto deseado en
los casos en que sea necesario.
Ejemplo:
S
S
HS
N
H
S
C
H
N
SH
N
N
C
S
S
NABAN, agroquímico
diisotiocianato
Metabolito activo de Naban
HS
N
CH3
CH3
N
SH
S
derivado N-metilado, inactivo
HALOGENOS
La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más
lipofílicos y menos solubles en agua. Se usan para aumentar la
permeabilidad de las membranas. Aunque esto, como vimos, debe estar
balanceado
EN CUANTO A COMO AFECTAN LA POTENCIA….
Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o
grupos que contienen halógenos dependen de la posición de la sustitución.
Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído
es más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado
voluminoso, impone en la posición orto, restricciones estructurales que lo
hacen más activo
HN
HN
NH
N
N
Cl
NH
Cl
Cl
Cl
CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1
ED20: 3.00 mgKg-1
GRUPOS HIDROXILO
La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada
solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo
centro capaz de formar enlaces puente hidrógeno que pueden ser muy
importantes en la unión a sitios activos
Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINA se une más
efectivamente al receptor muscarínico que muchos de sus análogos no
hidroxilados gracias a la posibilidad de formar puentes de hidrógeno
OH
N N
N N
NHCH2CH2 N
NHCH2CH2 N
O
O
ANÁLOGO o-Hidroxilado
MINAPRINE
Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vías metabólicas
que pueden colaborar en la detoxificación de las drogas administradas, y
eliminarse antes de tiempo!!!! Metabolizan por alcohol deshidrogenasa
terminan generando ácidos que son fácilmente eliminados en la orina.
GRUPOS BASICOS
Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que
poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas.
Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a compuestos
líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto más básico es
el compuesto, más capaz de formar sales y menos posibilidades tiene de
atravesar las membranas lipídicas.
Todo tipo de aminas
H+
N
+
N
H
Amidinas
NH
NH2
+
H
R
R
NH2
NH2
Guanidinas
+
NH2
NH
H+
R
R
HN
HN
NH2
NH2
La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo
con su blanco por formación de enlaces puente hidrógeno Fig. (a).
Sin embargo la mayoría de análogos con grupos básicos deben su actividad
a la formación de sales y formación de interacciones iónicas con el sitio de
acción Fig. (b)
b)
a)
Target site
Target site
O
OH
C
C
_
H
H
+
N
O
O
O
H
..
H
..
N
H
ionic bond
H
ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS
Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad
La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas
activas puede cambiarles mucho la actividad
OH
FENOL
antiséptico
COOH
OH
ACIDO SALICILICO
analgésico, antiinflamatorio
NH2
NH2
COOH
FENILETILAMINA
simpaticomimético
FENILALANINA
sin activ.simpaticomimética
Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad
biológica pero aumentan la velocidad de excreción de las drogas
TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL
AZUFRE
En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de
SAR de líderes, porque son rápidamente metabolizados por
oxidación.
SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO
SE NECESITAN AGENTES QUELANTES
(CAPTOPRIL)
REEMPLAZO DE SUSTITUYENTES
ISOTEROS
La elección de los grupos que se van a sustituir depende de los
objetivos del diseño.
Se realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS
ERLENMEYER DEFINIÓ INICIALMENTE A LOS ISÓSTEROS
QUÍMICOS COMO ATOMOS, IONES Y MOLÉCULAS QUE TIENEN
IDÉNTICAS CAPAS EXTERNAS DE ELECTRONES.
ACTUALMENTE SE AMPLIÓ ESTA DEFINICIÓN PARA INCLUÍR
GRUPOS QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES,
ESOS GRUPOS SE LLAMAN BIOISÓSTEROS
Vemos algunos aquí en las tablas que agrupan a los isósteros clásicos
(univalentes, bivalentes, etc.) y también los bioisósteros cuya agrupación es
más en función de cual es el grupo reemplazado, Ej. carbonilos, carboxilos,
halógenos, etc.
Veamos entonces algunos de estos reemplazos
Reemplazos de átomos o grupos univalentes:
Muy comunes. Por ejemplo: los halógenos pueden
reemplazarse por otros grupos atractores de electrones como
CN y CF3
Reemplazos de átomos o grupos divalentes:
Corresponde al intercambio en series como O, S, NH y CH2
Por ejemplo, en el caso de análogos de meperidina (analgésico narcótico)
se obtienen compuestos de actividad interesante, el S da menor, tal vez por
su fácil metabolización, se oxida a sulfóxido que facilita su excreción
Reemplazos de átomos o grupos trivalentes:
La sustitución de -CH por -N da muy buenos resultados en cadenas
alifáticas
Por ejemplo, el cambio del nitrógeno por carbono en este análogo de
antipirina no varía su potencia antipirética
Equivalencia de anillos
La sustitución de -CH= por -N= y de -CH=CH- por -S- en anillos
aromáticos son las aplicaciones más útiles del isosterismo clásico, el
cambio mantiene la aromaticidad del sistema, en el caso de las
sulfamidas este cambio a dado por ejemplo el sulfatiazol. En general
los cambios de R en sulfonamidas afectan la vida media del fármaco
permitiendo una administración espaciada.
Pero no siempre es bueno en este caso el cambio del benceno por un
tiofeno reduce la actividad
Grupos con efectos polares similares
Grupo carboxilo por heterociclos ácidos planos y funciones
ácidas no planas
Este es otro cambio bastante común, el ácido carboxílico por grupo con
acidez similar, por ejemplo, muy común es el tetrazol, el cambio hace que
la carga esté más distribuida ya que resuena por todo el anillo. Si se aprecia
que la interacción iónica con un residuo del receptor cargado positivamente
es débil, se puede esperar que este reemplazo aumente la interacción si se
trataba de un problema de distancia.
Dentro de los no planares el ácido hidroxámico es uno de los más
populares, también tenemos fosfonatos, sulfonatos, etc.
Reemplazos de amidas y péptidos
Es uno de los más comunes.
Tiene que ver con la Síntesis de peptidomiméticos: compuestos que
imitar a un péptido y bloquear un determinado efecto biológico.
Tienen mejor biodisponibilidad oral. Aquí vemos sólo cuatro
Tioamidas, cambia carbonilo por tiocarbonilo.
Depsipétido (éster)
Doble enlace olefínico
azapéptido
Pero hay varios más
Luego tenemos:
Inversión de grupos funcionales
La inversión de la unión peptídica conduce a retropéptidos más
resistentes
a
la
hidrólisis
enzimática.
(es
otro
caso
de
peptidomiméticos)
La inversión de la función éster en meperidina da un compuesto 5
veces más potente
PERO NO SIEMPRE FUNCIONA BIEN…
En la década del 90 se empezaron a ver casos de jóvenes drogadictos que
desarrollaban síntomas relacionados con el Parkinson, lo que, hasta ese
momento se consideraba una enfermedad de la vejez. La investigación
rebeló que estos jóvenes consumían una droga sintética diseñada para
eludir las restricciones legales. Los “diseñadores” modificaron un análogo
de una droga prohibida, el demerol o meperidina (ANALGÉSICO
NARCÓTICO), transformándola en un su “ester reverso” que no era
prohibido. De esta manera cambiaron una funcionalidad estable como la
etoxicarbonil por un grupo propionoxi que es un buen grupo saliente. La
eliminación del propionato da el producto MPTP que es oxidado bajo
catálisis de la MAO B a 5.134. Estudios posteriores demostraron que 5.134
es un potente neurotóxico. A partir de allí se ha hipotetizado que el
Parkinson es una enfermedad ambiental que se produce por la lenta
degradación de las neuronas dopaminérgicas a causa de la ingestión o
inhalación de neurotoxinas similares al MPTP. Como para producir
Parkinson, entre el 60-80% de estas neuronas deben haber sido destruidas,
esta enfermedad aparece en los adultos mayores. Selegilina, por ser un
inhibidor de la MAO B, es importante tanto para evitar la oxidación del
MPTP como para mantener la concentración de dopamina.
Meperidine (es un narcótico analgésico que actúa sobre el CNS). ES
anticolinérgico antimuscarínico, antagonista de la acetilcolinesterasa
Las modificaciones isostéricas pueden alterar una variedad de
parámetros moleculares:
Parámetros estructurales:
Importantes cuando la parte de la molécula involucrada en el cambio
isostérico contribuye a una orientación geométrica específica de otros
grupos, estos cambios modifican la interacción con el receptor, por
ejemplo: Estos sistema en que los dos anillos aromáticos están unidos
por un anillo de 7 miembros y un sistema biciclico tienen un ángulo
dihedro (alfa) de 60°, mientras que aquellos fusionados a través de
anillo de 6 miembros heterocíclicos tienen ese mismo ángulo de 25°, eso
cambia la actividad de antidepresiva a neuroléptica.
Parámetros electrónicos
Importantes cuando la parte de la molécula involucrada en el cambio
isostérico participa en interacciones con el receptor (electrostáticas,
transferencia de carga, puente de hidrógeno, etc). Pueden afectar pKa,
grado de ionización, etc.
Propiedades Farmacocinéticas:
Los parámetros hidrofílicos-lipofílicos, pKa, formación de puentes
hidrógeno, etc., son importantes cuando el grupo involucrado en el
cambio isostérico participa en la absorción, distribución o excreción de
la molécula
CN
CF3
CN
R
R= Pr, i-Pr, c-Pr
Ejemplos de desarrollo de fármacos por reemplazos
isostéricos
FLUOURACILO
DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA
Es bien conocido que la forma de una molécula y la distribución
tridimensional de sus grupos funcionales, es uno de los factores más
importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en
cuenta en el diseño de análogos.
Por ello la conformación es un aspecto importante en la optimización de
compuesto líder.
Ya dijimos que las estructuras flexibles pueden hacer que un mismo
fármaco se una a más de un objetivo biológico.
Muchas veces se rigidiza buscando especificidad.
ADEMAS, Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para
determinar la conformación asumida por el ligando cuando se une a
ese blanco
CONFIGURACIÓN
La presencia de centros estereogénicos en un fármaco genera
variaciones farmacológicas entre los correspondientes estereoisómeros
Las biomoléculas (proteínas, enzimas) son quirales,
Por lo tanto, para drogas quirales:
De1 R y De2 R
De1 = enantiómero 1 del fármaco
R = receptor
Para cada enantiómero habrá una unión con el receptor que formarán
dos diasterómeros diferentes, por lo tanto tienen diferentes
propiedades.
TALIDOMIDA
CONCLUSIONES
Dijimos que el camino a la aparición de un nuevo fármaco es largo y
complicado y que requiere de mucho esfuerzo en todas las etapas. De
hecho, son muy pocos los compuestos que llegan al final, es realmente
una carrera de “la supervivencia del más apto”, el tiempo y gasto son
enormes (pirámide)
Los productos naturales, la síntesis química, la q. combinatoria y el diseño
racional nos permiten hallar un líder que será luego ajusta a través del
SAR, QSAR, CADD. Técnicas que vemos en una clase aparte, sin dejar de
tener en cuenta que la síntesis y la síntesis combinatoria siguen
interviniendo ya que las información obtenida aquí debe traducirse en
compuestos que deben ser sintetizados….
No existe la herramienta perfecta para el desarrollo de nuevos fármacos,
tanto los métodos más tradicionales como aquellos más modernos han
probado su utilidad y son complementarios para lograr el objetivo final de
encontrar un nuevo producto que ayude a paliar alguna de las tantas
enfermedades que siguen aquejando las ser humano