Intro y REA ppt

QUIMICA MEDICINAL
Objetivo principal: diseño y descubrimiento de nuevos compuestos químicos
que puedan ser utilizados como drogas.
Drogas en este caso puede considerarse sinónimo de medicamento.
Involucra:
# Química
# Biología
# Bioquímica
# Farmacología
# Matemáticas
# Informática
# Medicina
QUIMICA MEDICINAL
El diseño de una nueva droga requiere:
 Diseño y síntesis
 Desarrollo de ensayos biológicos eficaces para
comprobar su actividad
 Conocimiento de la naturaleza biológica y
química de la enfermedad
DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS
UN POCO DE HISTORIA
 En la antigüedad se ha usado un gran número de productos naturales
para uso medicinal.
Fuentes: Animal, vegetal y mineral.
 Información disponible a partir del siglo XV con el advenimiento de la
Prensa escrita: primeras farmacopeas.
 Siglos XVI, XVII y XVIII mejoraron las comunicaciones y se
comenzaron a publicar efectos tóxicos de algunas preparaciones
DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS
UN POCO DE HISTORIA
 Siglo XIX: extracción de sustancias puras de plantas.
Aislamiento de morfina, cocaína.
 Siglo XX: búsqueda sistematizada de compuestos menos tóxicos e
introducción de sustancias sintéticas como drogas.
Los primeros productos sintéticos eran análogos de otros aislados en la
naturaleza denominados: “Compuestos Líder”
QUÍMICA MEDICINAL
Compuestos Líder:
es una molécula prototipo que tiene la actividad biológica
y farmacológica deseada, pero puede tener también asociadas otras
características indeseadas como, toxicidad, otras actividades biológicas,
insolubilidad o problemas metabólicos.
El primer desarrollo racional de una droga sintética fue realizado por
Paul Ehrlich y Sacachiro Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910
combinando síntesis con ensayos biológicos confiables y procediminentos
de evaluación de la droga.
Para comparar la efectividad de diferentes compuestos estableció el índice
Quimioterapéutico (I.Q):
I.Q: Dosis mínima curativa /Dosis máxima tolerada
QUÍMICA MEDICINAL
Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sífilis, tratada
en la época con Atoxyl, extremadamente tóxico. Juntamente con Hata testearon
más de 600 productos arsenicales estructuralmente relacionados y así
descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva en humanos para
tratar la enfermedad pero muy tóxica. Sin embargo utilizada hasta mediados
de los años 40 hasta el advenimiento de la penicilina
OH
As O
ONa
H2N
HCl.H2N
HO
NH2.ClH
As As
OH
ATOXYL
Arsphenamine (Salvarsan)
La aproximación de Erhlich es aún hoy una de las técnicas que se usan
como base para el descubrimiento de nuevas drogas.
Sin embargo su Indice Quimioterapéutico ha sido actualizado para tener
en cuenta la variabilidad de individuos tratados y ahora se denomina
Indice Terapéutico (I.T)
I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50)
Dosis que produce una respuesta terapéutica efectiva en el 50%
de la muestra testeada (ED50)
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin líder previo y vale
la pena detenernos en ellas: Penicilinas y Librium
PENICILINAS:
En 1928 A. Fleming observó que el crecimiento de un hongo verdoso
alrededor de un cultivo de Staphilococus aureus impedía el desarrollo de la
bacteria.
Esto condujo al descubrimiento de la penicilina que era producida por el hongo.
Este fue un hecho que ocurrió porque una combinación de eventos inigualable
se dio simultáneamente.
A pesar de que Fleming sugirió que la penicilina podría ser útil como
antiséptico tópico, su descubrimiento no tuvo trascendencia hasta 20 años
más tarde.
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
PENICILINAS:
Esto de debe a dos razones:
*El surgimiento de las sulfonamidas como agentes antibacterianos.
*La declaración de la Segunda Guerra mundial
La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 por Sir Robert
Robinson en Oxford y Karl Folkers (Merck)
Ambas se utilizan aún hoy en el
tratamiento de infecciones
bacterianas.
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
LIBRIUM
El primer tranquilizante benzodiacepínico:
LIBRIUM [7-cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodeiacepina 4-oxido] (2.3)
fue descubierto completamente por azar.
Leo Sternbach en Roche debía sintetizar una serie de drogas tranquilizantes.
Debía preparar series de benheptoxdiazinas (2.4). Pero observó que cuando
R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructura obtenida era una
quinazolina-3-oxido (2.5)
Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie tenía
actividades biológicas interesantes.
Abandonó el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos
productos del laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un último
intento se envió a testear el compuesto que se creyó
era 2.5 (X:7- Cl, R1: CH2NCH3, R2: C6H5 )
Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de tranquilizantes.
N
NHCH3
N+
O-
Cl
X
N
2.4
LIBRIUM
N
O
R2
2.3
R1
N
R1
N+ O
X
R2
2.5
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
LIBRIUM
Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la quinazolina
3-oxido 2.5 sino que era la benzodiacepina-3-oxido LIBRIUM
(2.3), presumiblemente producida en una reacción inesperada del
correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido (2.6) con metilamina de
acuerdo a lo que se observa en el esquema 2.
Esquema 2
N
CH2Cl
N+
Cl
2.6
H NHCH3
..N CH2Cl
CH3NH2
O-
Cl
N+ O
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
N
CH2Cl
N+ O
Cl
2.6
CH3NH2
N
CH2NHCH3
N+ O
Cl
R2
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Cl
N+ O
NHCH3
N
H NHCH3
..N CH2Cl
.. C
Cl
N H2
OH
Cl
NHCH3
N
Cl
N+
O-
2.3
LIBRIUM
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Compuesto Líder:
Prototipo a mejorar.
Tienen características indeseadas: Toxicidad, insolubilidad, inestabilidad, pobre
absorción oral, etc.
Cómo se llega a ese Compuesto Líder?
“in vitro” ej: inhibición de una enzima
Ensayos
“in vivo” ej: ensayo directo en ratones
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Descubrimiento de Compuesto Líder
1.- Screening al azar (Random screening)
Screening
al azar
Productos naturales
compuestos síntéticos
Ej: muestras tomadas del suelo llevaron al descubrimiento de
antibióticos como Estreptomicina y Tetraciclinas.
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Descubrimiento de Compuesto Líder
2.- Screening racional
Menos indiscriminado. Ej: compuestos de estructura parecida a otro
compuesto muy débilmente activo, compuestos con diferentes grupos
funcionales, evitando grupos que produzcan toxicidad.
3.- Estudio del metabolismo de las drogas conocidas
Metabolitos de drogas son los productos de degradación de las drogas
“in vivo”.
Se estudia si éstos o la droga en sí misma es la causante de la
actividad
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Descubrimiento de Compuesto Líder
4.- Observaciones clínicas
Drogas para una enfermedad pueden ser finalmente útiles para otra a
partir de los efectos secundarios.
Ej:
Primero antihistamínico, ahora se utiliza para
prevenir mareos. Es una sal de dos drogas:
Difenilhidramina y 8-Cloroteofilina
Primero antibacteriano, ahora antidiabético
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Descubrimiento de Compuesto Líder
5.- Diseño racional
Se deben conocer las causas bioquímicas de la enfermedad
• Desbalance de un determinado compuestos químico
(corregido por un inhibidor o antagonista)
• Invasión organismo externo (inhibidores o
interferencia en la biosíntesis)
• Crecimiento desproporcionado de células
(objetivo: ADN)
Reconocido el sistema bioquímico interviniente, el diseño racional tomará
el sustrato natural de la enzima o el agonista del receptor como
primer compuesto líder.
Descubrimiento de Compuesto Líder
5.- Diseño racional
Ej:
norgestrel
progesterona
17b-estradiol
17a-etinilestradiol
Progesterona y 17b-estradiol fueron compuestos líderes hacia el
descubrimiento de los contraconceptivos norgestrel y 17a-etinilestradiol
6.- Química Combinatoria (Síntesis de Mezclas)
Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder
Cuales son los caminos para mejorar las propiedades farmacológicas de un Líder?
Identificación de un
objetivo biológico
Descubrimiento de
Compuesto Líder
Optimización de
Compuesto Líder
Selección de un
Compuesto Candidato
Pruebas clínicas
DISEÑO DE NUEVAS DROGAS
INVESTIGACIÓN BÁSICA DEL PROCESO
QUE PROVOCA LA PATOLOGÍA Y SUS
CAUSAS
CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS
PROCESOS BIOQUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE
LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS
EQUIPO ENTRENADO PARA
DECIDIR EN QUÉ ETAPA CONVIENE
INTERVENIR PARA LOGRAR EL
RESULTADO DESEADO
DECISIÓN DEL EQUIPO DE QUÉ ESTRUCTURA ES
ADECUADA PARA SER CONSIDERADA COMPUESTO
LIDER
DISEÑO DE UN CAMINO SINTÉTICO PARA PRODUCIR EL
COMPUESTO LÍDER
SÍNTESIS DE ANÁLOGOS
TESTS BIOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS
EFICIENTES
Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder
● Identificación de la parte activa: EL FARMACÓFORO
Los grupos relevantes para la actividad biológica de una molécula se conocen como:
farmacóforo
Es necesario conocer cuales son esos grupos y su posición relativa en el espacio.
Conociendo el farmacóforo se simplifica la optimización ya que se sabe cuales grupos
pueden ser modificados y cuales no.
Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder
● Determinación de la relación estructura-actividad
Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan RELACIONES
ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR).
Esta información es utilizada para desarrollar nuevos fármacos que tengan:
a) mejor actividad del líder (optimización de su SAR)
b) menos efectos secundarios indeseados
c) nuevas formas de
administración a los pacientes
d) diferente actividad de los
fármacos existentes
TAXOL
Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder
● Estructuras privilegiadas y moléculas “parecidas a fármacos”
Estructuras privilegiadas son esqueletos moleculares que son capaces de unirse a múltiples
objetivos biológicos. Por ello, con adecuadas modificaciones se pueden obtener compuestos
con diversa actividad biológica
Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder
● Química Combinatoria (Síntesis en Paralelo)
Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
Modificación del Líder
● Relación Quantitativa Estructura-Actividad (QSAR)
● Técnicas de diseño asistido por computadora (CADD)
Descubrimiento de Drogas
ESTEREOQUÍMICA Y DISEÑO
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD (SAR)
RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD CUANTITATIVA (QSAR)
QUÍMICA COMBINATORIA
DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA
Es bien conocido que la forma de una molécula es uno de los factores más
importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en
cuenta en el diseño de análogos.
Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez
en una estructura mientras otros la hacen más flexible.
Otras estructuras dan estereoisómeros que pueden exhibir diferentes
grados de potencia, tipos de actividades y efectos colaterales no deseados.
DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA
Analizaremos en detalle las siguientes características de las moléculas
que queremos modificar:
Conformación (Grupos estructuralmente rígidos)
 Configuración
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS
Los grupos que son estructuralmente rígidos son: los grupos insaturados de
todo tipo y los anillos saturados.
Los primeros incluyen: ésteres y amidas así como sistemas alifáticos
conjugados y sistemas aromáticos y heteroaromáticos cíclicos.
La unión de esas estructuras rígidas a los sitios blanco pueden dar mucha
información sobre la forma de ese sitio así como de la naturaleza de la
interacción entre el sitio y el ligando.
Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para determinar la
conformación asumida por el ligando cuando se une a ese blanco y muchas
veces para fijar la misma
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS
H
H
CH3H
H
CH C
N
C
C
H
O H
C
CH3 O
H
Selegiline (MAO Inhibitor)
CH3
N CH3
CH3
1-Ethoxycarbonyl-2-trimethyla
minocyclopropane
(acetylcoline mimic)
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS
O
C O
N(C2H5)
O H
C
CH3 O
NH2
Procaine
(local anaesthetic)
H
Acetylcholine
CH3
N CH3
CH3
CONFIGURACIÓN
La presencia de isómeros ópticos y geométricos implica sectores rígidos
en la molécula.
Debido a que los estereoisómeros tienen diferentes formas, aquellos que
son biológicamente activos frecuentemente exhiben diferencias en su
potencia o actividad.
Estas variaciones farmacológicas son más evidentes y pronunciadas en
el caso de que haya un centro estereogénico presente.
Como consecuencia de ello es necesario en la actualidad hacer tests
biológicos a los estereoisómeros aislados de cada droga que se sintetiza.
También se modifican otras propiedades físcoquímicas como: Absorción,
metabolización y eliminación.
CONFIGURACIÓN
CH3
CH3
OH
OH
C
C
CH
CH
O
O
(-) Norgestrel
se absorbe por vía bucal y vaginal
2 veces más rápido que su enantiómero
HO2CCH2O
Ph
CH3
Cl
Cl
O
S-Indacrinone
vida media 2-5 horas
(+) Norgestrel
HO2CCH2O
Ph
CH3
Cl
Cl
O
R-Indacrinone
vida media 10-12 horas
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto líder
y sus análogos puede usarse para determinar las partes de la estructura
del compuesto líder que son responsables de sus propiedades biológicas
llamadas: FARMACÓFORO y también de sus efectos adversos.
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Esta información es utilizada para desarrollar nuevas drogas mediante
cambios en su estructura química, que tengan:
 mejor actividad (optimización de su SAR)
 diferente actividad de drogas existentes
 menos efectos secundarios indeseados
 mejores formas de administración a los pacientes
Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios
en la estructura de un compuesto LIDER, asegurándose de mantener
su actividad.
Se sintetizan un gran número de análogos y se prueban sus actividades.
CLASIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS MÁS FRECUENTES
 CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN
DEL COMPUESTO LÍDER
 ISÓSTEROS
CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO
El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las siguientes
maneras:
i.
Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos
ii.
Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación
iii.
Introduciendo o removiendo un anillo
i) CAMBIO DEL NÚMERO DE GRUPOS METILENOS DE
CADENAS Y ANILLOS :
Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.
Observamos la figura (a). Se cree que el aumento de la actividad por
aumento del número de metilenos es atribuida al aumento de la solubilidad
en lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a través de las
membranas.
i) CAMBIO DEL NÚMERO DE GRUPOS METILENOS DE
CADENAS Y ANILLOS :
Por el contrario, una disminución de la actividad (observar fig.b) con el
aumento en el número de grupos metilenos es atribuída una disminución de
la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad en
agua puede resultar en una pobre distribución de los mismos en medio
acuoso así como la posibilidad de que queden atrapados en la porción
lipídica de las membranas.
También el aumentar el número de metilenos
se observa la formación de micelas.
Las micelas forman grandes agregados
que debido a su tamaño no pueden unirse
a sitios activos ni receptores.
i) CAMBIO DEL NÚMERO DE GRUPOS METILENOS DE
CADENAS Y ANILLOS :
La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños , la
sustitución de cadenas por anillos y viceversa, también tiene efectos en la
potencia y actividad.
Por ejemplo el reemplazo del átomo de azufre en el antipsicótico
CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce el antidepresivo
CLOMIPRAMINE
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CHLORPROMAZINE
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CLOMIPRAMINE
ii) AUMENTO O DISMINUCIÓN DEL GRADO DE
INSATURACIÓN:
La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las moléculas,
lo que puede facilitar la capacidad de un análogo de adaptarse a sitios
activos y unirse a receptores.
La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una molécula .
Si además se observa isomería geométrica los isómeros E y Z pueden tener
diferentes actividades.
El reemplazo del átomo de S de las drogas antipsicóticas del tipo
PHENOTHIAZINE por un puente da el antidepresivo dibenzacepínico
PROTRIPTYLINE.
ii) AUMENTO O DISMINUCIÓN DEL GRADO DE
INSATURACIÓN:
S
N
R
Phenothiazine Drugs
N
H3CHN(H2C)3
PROTRIPTYLINE
ii) AUMENTO O DISMINUCIÓN DEL GRADO DE
INSATURACIÓN:
El análogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces más activo
HOH2 C
C
HO
HOH2C
C
O
HO
OH
O
O
CORTISOL
PREDNISONA
O
iii) Introducción o remoción de anillos:
La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e incrementa el
tamaño total del análogo con efectos impredecibles:
El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la droga
a su blanco de acción.
EJEMPLOS:
A) Introducción de anillos grandes
El ciclopentil análogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam
ROLIPRAM hacia la cAMP fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria
aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un bolsillo hidrofóbico
en el sitio activo de esta enzima
H3CO
H3CO
O
O
O
H3CO
NH
NH
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)butyrolactam antidepresivo
ROLIPRAM, antidepresivo 10
veces más activo .
iii) Introducción o remoción de anillos:
Ejemplos:
B) Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para reemplazar a un
doble enlace carbono-carbono
NH2
NH2
TRANYLCYPROMINE
antidepresivo más estable 1-amino-2-phenylethene
iii) Introducción o remoción de anillos:
Ejemplos:
C) Incorporación de heterociclos
S
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
CH2CH2CH2N
Chlorpromazine
antipsicótico
N CH3
Prochlorpromazine
antiemético con baja actividad
neuroléptica
iii) Introducción o remoción de anillos:
Ejemplos:
D) Incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros
H2COCHN
H2 COCHN
S
N
S
N
O
O
Benzylpenicillin
(no resistente a
beta-lactamasas)
2-Phenylbenzylpenicillin
(no resistente a
beta-lactamasas
sutityente demasiado lejos)
OCHN
S
N
O
Diphenylpenicilin
resistente a beta-lactamasas, sustituyente
mas cerca.
iii) Introducción o remoción de anillos:
Ejemplos:
E) Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos
Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos en su
estructura lo que hace muy complicada su síntesis.
Se han diseñado análogos más simples para determinar el farmacóforo y
eliminar los anillos que pudieran estar de más
iii) Introducción o remoción de anillos:
Ejemplos:
E) Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos
 CAMBIO
DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
B. Halógenos
C. Hidroxilos
D. Grupos básicos
E. Acidos carboxílicos y Sulfonas
F. Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la lipofilicidad y
reduce su solubilidad en agua.
Puede mejorar la facilidad de absorción de un análogo a una membrana
biológica, pero hará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso
intracelular.
Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos cuando
se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P mayor lipofilicidad.
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo y liposolubilidad
Una droga muy polar se elimina rápido por los riñones y además
no atraviesa las barreras de las membranas celulares.
La droga debe ser hidrofóbica como para poder atravesar membranas
celulares, pero no demasiado para no quedar atrapada en la porción
lipídica de las mismas.
Si es poco soluble en agua será pobremente absorbida por el
tracto intestinal ya que se disolverá en glóbulos adiposos y no
interactuará con la pared intestinal.
También se formaran micelas, que forman grandes agregados
que debido a su tamaño y no pueden unirse a sitios activos ni
receptores.
Además lo que llega al torrente sanguíneo se acumulará en tejidos
adiposos.
Por ejemplo en personas obesas los anestésicos gaseosos deben
suministrarse en más cantidad porque son muy solubles en grasas
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
Compuesto
P
Análogo
P
_____________________________________________________
Benceno
135
Tolueno
490
Acetamida
83
Propionamida
360
Urea
15
N-metilurea
44
CH3
O
O
NH2
Benceno
Tolueno
Acetamida
O
NH2
Propionamida
H2N
Urea
O
NH2
NH
NH2
N-metilurea
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas:
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos generales:
i.Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo
metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de detoxificación)
Oxidación
C4H9 NHCONHSO2
Tolbutamida
antidiabético
CH3
C4H9NHCONHSO2
COOH
Metabolito menos tóxico
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
ii.
Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos a
átomos de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque grupos metilo
unidos a otros heteroátomos pueden tambén demetilarse.
Estas transferencias de metilos están asociadas a efectos tóxicos, sobre
todo carcinogénicos
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
A. Grupos metilo
iii. Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de un
compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo, dando así una
tasa de metabolización más baja del compuesto deseado en los casos en
que sea necesario.
Ejemplo:
S
HS
N
H
S
S
H
N
SH
S
NABAN, agroquímico
C
N
N
C
S
Metabolito activo de Naban
HS
CH3
N
CH3
N
SH
S
derivado N-metilado,
inactivo
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
B. Halógenos
La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más lipofílicos
y menos solubles en agua. Se usan para aumetar la permeabilidad de las
membranas. Sin embargo tienen una indeseable tendencia a acumularse en
los tejidos adiposos.
Halógenos aromáticos son menos reactivos que los alifáticos.
El enlace C-F alifático es el más fuerte y el menos reactivo, los otros
halógenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al
bajar en la tabla periódica
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
B. Halógenos
Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o
grupos que contienen halógenos dependen de la posición de la sustitución.
Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído es
más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado
voluminoso, impone en la posición orto , restricciones estructurales que lo
hacen más activo
HN
NH
NH
N
N
Cl
HN
Cl
Cl
Cl
CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1
ED20: 3.00 mgKg-1
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
C. Grupos Hidroxilo
La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada
solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo
centro capaz de formar enlaces puente hidrógeno que pueden ser muy
importantes en la unión a sitios activos.
Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une más
efectivamente al receptor muscarínico que muchos de sus análogos no
hidroxilados
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
C. Grupos Hidroxilo
OH
N N
N N
NHCH2CH2 N
MINAPRINE
O
NHCH2CH2 N
Análogo o-hidroxilado
MINAPRINE se une más efectivamente al receptor muscarínico que muchos
de sus análogos no hidroxilados
O
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
D. Grupos Básicos
Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que
poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas.
Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a compuestos
líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua.
Cuanto más básico es el compuesto, más capaz de formar sales y menos
posibilidades tiene de atravesar las membranas lipídicas.
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
D. Grupos Básicos
Ejemplos:
Todo tipo de aminas
H+
N
Amidinas
N
R
+
N H
N
H+
R
N
N
Guanidinas
+
N
N
R
N
H+
N
R
N
N
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
D. Grupos Básicos
La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo
con su blanco por formación de enlaces puente hidrógeno.Fig (a).
Sin embargo la mayoría de análogos con grupos básicos deben su actividad
a la formación de sales y formación de interacciones iónicas con el sitio de
acción Fig (b)
b)
a)
Target site
Target site
O
OH
C
C
O
_
H
H
+
N
O
O
H
..
H
..
N
H
ionic bond
H
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
E. Acidos Carboxílicos y Sulfónicos
Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad
La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas activas
puede cambiarles mucho la actividad
OH
FENOL
antiséptico
COOH
OH
ACIDO SALICILICO
analgésico, antiinflamatorio
NH2
NH2
COOH
FENILETILAMINA
simpaticomimético
FENILALANINA
sin activ.simpaticomimética
Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad biológica
pero aumentan la velocidad de excreción de las drogas
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE
SUSTITUCIÓN
F. TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL AZUFRE
En general los tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de SAR
de líderes, porque son rápidamente metabolizados por oxidación.
SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO SE NECESITAN
AGENTES QUELANTES
CAMBIO DE LOS SUSTITUYENTES EXISTENTES EN
EL COMPUESTO LIDER- ISOSTEROS
La elección de los grupos que se van a sustituír depende de los objetivos
del diseño.
Se realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS
ISOSTEROS:
Son grupos que exhiben algunas similaridades en sus propiedades químicas
y/o físicas, como consecuencia de ellas pueden tambiñen tener propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas similares.
ERLENMEYER DEFINIÓ INICIALMENTE A LOS ISÓSTEROS QUÍMICOS
COMO ATOMOS, IONES Y MOLÉCULAS QUE TIENEN IDÉNTICAS CAPAS
EXTERNAS DE ELECTRONES.
ACTUALMENTE SE AMPLIÓ ESTA DEFINICIÓN PARA INCLUÍR GRUPOS
QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES, ESOS GRUPOS SE
LLAMAN BIOISÓSTEROS
CAMBIO DE LOS SUSTITUYENTES EXISTENTES EN
EL COMPUESTO LIDER- ISOSTEROS
EJEMPLOS DE DROGAS DESCUBIERTAS POR REEMPLAZOS ISOSTÉRICOS
OH
N
N
N
N
N
HIPOXANTINE
H
N
H
SH
H
O
N
H
O
URACILO
H
N
N
N
6-MERCAPTOPURINE
H
N
O
F
N
H
O
FLUOROURACILO
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
ISOSTEROS
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