intro y REA

QUIMICA MEDICINAL
Objetivo principal: diseño y descubrimiento de nuevos
compuestos químicos que puedan ser utilizados como drogas.
Drogas
en
este
caso
puede
considerarse
sinónimo
medicamento.
Involucra:
# Química
# Biología
# Bioquímica
# Farmacología
# Matemáticas
# Informática
# Medicina
El diseño de una nueva droga requiere:
-Diseño y síntesis
-Desarrollo de tests biológicos eficaces para comprobar su actividad
-Conocimiento de la naturaleza biológica y química de la enfermedad
de
DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE DROGAS
UN POCO DE HISTORIA
*En la antigüedad se ha usado un gran número de productos
naturales para uso medicinal.
Fuentes:
Animal, vegetal y mineral.
*Información disponible a partir del siglo XV con el
advenimiento de la prensa escrita: primeras farmacopeas.
*Siglos XVI, XVII y XVIII mejoraron las comunicaciones y se
comenzaron a publicar efectos tóxicos de algunas preparaciones
*Siglo XIX: extracción de sustancias puras de plantas.
Aislamiento de morfina, cocaína.
*Siglo XX: búsqueda sistematizada de compuestos menos tóxicos
e introducción de sustancias sintéticas como drogas.
Los primeros productos sintéticos eran análogos de otros aislados
en la naturaleza denominados: “Compuestos Líder”
Compuestos Líder: es una molécula prototipo que tiene la
actividad biológica y farmacológica deseada, pero puede tener
también asociadas otras características indeseadas como,
toxicidad, otras actividades biológicas, insolubilidad o problemas
metabólicos.
El primer desarrollo racional de una droga sintética fue realizado por Paul
Ehrlich y Sacachiro Hata, que produjo la Arsphenamine en 1910
combinando síntesis con ensayos biológicos confiables y procediminentos
de evaluación de la droga. Para comparar la efectividad de diferentes
compuestos estableció el índice Quimioterapéutico (I.Q):
I.Q: Dosis mínima curativa /Dosis máxima tolerada
Ehrlich buscaba un agente antimicrobiano seguro para tratar la sífilis,
tratada en la época con Atoxyl, extremadamente tóxico. Juntamente con
Hata testearon más de 600 productos arsenicales estructuralmente
relacionados y así descubrieron la Arsphenamine (SALVARSAN), efectiva
en humanos para tratar la enfermedad pero muy tóxica. Sin embargo
utilizada hasta mediados de los años 40 hasta el advenimiento de la
penicilina
OH
H2N
As
O
ONa
ATOXYL
HCl. H2N
HO
NH2.ClH
As
As
OH
Arsphenamine (Salvarsan)
La aproximación de Erhlich es aún hoy una de las técnicas que se usan
como base para el descubrimiento de nuevas drogas. Sin embargo su Indice
Quimioterapéutico ha sido actualizado para tener en cuenta la variabilidad
de individuos tratados y ahora se denomina Indice Terapéutico (I.T)
I.T.: Dosis letal para matar el 50% de los animales testeados (LD50)
Dosis que produce una respuesta terapéutica efectiva en el 50% de la
muestra testeada (ED50)
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
Hay dos ejemplos de drogas que fueron descubiertas sin líder
previo y vale la pena detenernos en ellas: Penicilinas y Librium
PENICILINAS:
En 1928, A. Fleming observó que el crecimiento de un hongo
verdoso alrededor de un cultivo de Staphilococus aureus impedía
el desarrollo de la bacteria. Esto condujo al descubrimiento de la
penicilina que era producida por el hongo. Este fue un hecho que
ocurrió porque una combinación de eventos inigualable se dio
simultáneamente.
A pesar de que Fleming sugirió que la penicilina podría ser útil
como antiséptico tópico, su descubrimiento no tuvo trascendencia
hasta 20 años más tarde.
Esto de debe a dos razones:
*El surgimiento de las sulfonamidas como agentes
antibacterianos.
*La declaración de la Segunda Guerra mundial
La estructura correcta de la penicilina fue elucidada en 1943 por
Sir Robert Robinson en Oxford y Karl Folkers (Merck)
HN H H S
R
O
O
N
CH3
CH3
CO2H
Penicilina V R: PhOCH3
Penicilina G R: CH2Ph
Ambas se utilizan aún hoy en el tratamiento de infecciones
bacterianas.
LIBRIUM
El
primer
tranquilizante
benzodiacepínico:
(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodeiacepina
LIBRIUM
4-oxido]
[7-cloro-2(2.3)
fue
descubierto completamente por el azar.
Leo Sternbach en Roche debía sintetizar una serie de drogas
tranquilizantes.
Debía preparar series de benheptoxdiazinas (2.4). Pero observó que cuando
R1 era CH2NR2 y R2 era C6H5 la estructura obtenida era una quinazolina-3oxido (2.5) Ninguno de estos los compuestos que se testearon de esta serie
tenía actividades biológicas interesantes.
Abandonó el programa en 1955. En 1957 durante la limpieza de algunos
productos del laboratorio correspondientes a ese proyecto, en un último
intento se envió a testear el compuesto que se creyó era 2.5 (X:7-Cl, R1:
CH2NCH3, R2: C6H5 )
Este dio un muy buen resultado de actividad en el screening de
tranquilizantes.
Investigaciones posteriores revelaron que el compuesto no era la
quinazolina 3-oxido 2.5 sino que era la benzodiacepina-3-oxido LIBRIUM
(2.3), presumiblemente producida en una reacción inesperada del
correspondiente clorometil quinazoline 3-oxido (2.6) con metilamina de
acuerdo a lo que se observa en el esquema 2.
NHCH3
N
Cl
N+
O-
O
X
N
N
Y
R2
2.4
2.3
LIBRIUM
R1
N
X
R1
N+ O
Y
R2
2.5
Esquema 2
..
CH3NH2
N+ O
Cl
H
N
CH2Cl
N
NHCH3
CH2Cl
N+ O
Cl
2.6
CH3NH2
NHCH3
N
C
2
N HOH
..
N
CH2NHCH3
Cl
Cl
N+ O
Cl
R2
NHCH3
N
Cl
N+
O-
2.3
LIBRIUM
DISEÑO DE NUEVAS DROGAS
INVESTIGACIÓN BÁSICA DEL PROCESO QUE
PROVOCA LA PATOLOGÍA Y SUS CAUSAS
CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS PROCESOS
BIOQUÍMICOS Y BIOLÓGICOS DE LA PATOLOGÍA Y
SUS CAUSAS
EQUIPO ENTRENADO PARA DECIDIR EN
QUÉ ETAPA CONVIENE INTERVENIR PARA
LOGRAR EL RESULTADO DESEADO
DECISIÓN DEL EQUIPO DE QUÉ ESTRUCTURA ES ADECUADA
PARA SER CONSIDERADA COMPUESTO LIDER
DISEÑO DE UN CAMINO SINTÉTICO PARA PRODUCIR EL COMPUESTO
LÍDER
SÍNTESIS DE ANÁLOGOS
TESTS BIOLÓGICOS Y TOXICOLÓGICOS EFICIENTES
DESCUBRIMIENTO DE DROGAS
 ESTEREOQUÍMICA Y DISEÑO
 RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD (SAR)
 RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
CUANTITATIVA (QSAR)
 QUÍMICA COMBINATORIA
DISEÑO DE DROGAS Y ESTEREOQUÍMICA
Es bien conocido que la forma de una molécula es uno de los factores más
importantes que afectan la actividad de una droga y debe tenerse muy en
cuenta en el diseño de análogos.
Algunos rasgos estructurales imponen un grado considerable de rigidez en
una estructura mientras otros la hacen más flexible.
Otras estructuras dan estereoisómeros que pueden exhibir diferentes grados
de potencia, tipos de actividades y efectos colaterales no deseados.
Analizaremos en detalle las siguientes características de las moléculas que
queremos modificar:
 Grupos estructuralmente rígidos
 Conformaciones
 Cambios de tamaño y forma
 Introducción de nuevos sustituyentes
 Cambio de sustituyentes ya existentes en un compuesto líder
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS
CONFORMACIÓN
Los grupos que son estructuralmente rígidos son: los grupos
insaturados de todo tipo y los anillos saturados.
Los primeros incluyen: ésteres y amidas así como sistemas alifáticos
conjugados y sistemas aromáticos y heteroaromáticos cíclicos.
La unión de esas estructuras rígidas a los sitios blanco pueden dar mucha
información sobre la forma de ese sitio así como de la naturaleza de la
interacción entre el sitio y el ligando.
Los sistemas rígidos se pueden utilizar también para determinar la
conformación asumida por el ligando cuando se une a ese blanco y muchas
veces para fijar la misma
CH3 H
H
H
CH
N
C
H
C
O
C
H
H3C
C
CH3
N CH3
H
O
H
Selegiline (MAO Inhibitor)
O
C O
1-Ethoxycarbonyl-2-trimethyla
minocyclopropane
(acetylcoline mimic)
O
N(C2H5)
H3C
C
CH3
N CH3
H
O
H
NH2
Procaine (local anaesthetic)
CH3
Acetylcholine
CH3
CONFIGURACIÓN
La presencia de isómeros ópticos y geométricos implica sectores
rígidos en la molécula.
Debido a que los estereoisómeros tienen diferentes formas,
aquellos que son biológicamente activos frecuentemente exhiben
diferencias en su potencia o actividad.
Estas variaciones farmacológicas son más evidentes y
pronunciadas en el caso de que haya un centro estereogénico
presente. Como consecuencia de ello es necesario en la actualidad
hacer tests biológicos a los estereoisómeros aislados de cada
droga que se sintetiza.
También se modifican otras propiedades físcoquímicas como:
Absorción, metabolización y eliminación.
Ejemplos:
H3C
H3C
OH
OH
C
C
CH
CH
O
O
(-) Norgestrel
se absorbe por vía bucal y vaginal
2 veces más rápido que su enantiómero
(+) Norgestrel
HOOCCH2O
HOOCCH2O
CH3
Ph
CH3
Cl
Cl
O
S-Indacrinone
Ph
Cl
Cl
O
R-Indacrinone
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Las diferencias de actividad relacionadas a la estructura se denominan
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR)
Un estudio serio de las relaciones estructura-actividad de un compuesto
líder y sus análogos puede usarse para determinar las partes de la estructura
del compuesto líder que son responsables de sus propiedades biológicas
llamadas: FARMACÓFORO y también de sus efectos adversos.
Esta información es utilizada para desarrollar nuevas drogas que tengan
*mejor actividad (optimización de su SAR)
*diferente actividad de drogas existentes
*menos efectos secundarios indeseados
*mejores formas de administración a los pacientes
Las SAR son usualmente determinadas efectuando pequeños cambios en la
estructura de un compuesto LIDER, asegurándose de mantener su
actividad. Se sintetizan un gran número de análogos y se prueban sus
actividades.
CLASIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS MÁS FRECUENTES
 CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO
 CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN
DEL COMPUESTO LÍDER. ISÓSTEROS
CAMBIO DE FORMA Y TAMAÑO
El tamaño y forma de las moléculas puede modificarse de las
siguientes maneras:
i)
Cambiando el número de grupos metilenos de cadenas y anillos
ii)
Aumentando o disminuyendo el grado de insaturación
iii)
Introduciendo o removiendo un anillo
i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos:
Esta modificación implica un aumento de la lipofilicidad del compuesto.
Observamos la figura 2.6 (a). Se cree que el aumento de la actividad por
aumento del número de metilenos es atribuída al aumento de la solubilidad
en lípidos del análogo lo que le da una mejor penetración a través de las
membranas.
Por el contrario, una disminución de la actividad (observar fig 2.6.b ) con el
aumento en el número de grupos metilenos es atribuída una disminución de
la solubilidad en agua de los análogos. Esta reducción de la solubilidad en
agua puede resultar en una pobre distribución en medio acuoso así como la
posibilidad de que queden atrapados en la porción lipídica de las
membranas. También el aumentar el número de metilenos se observa la
formación de micelas. Las micelas forman grandes agregados que debido a
su tamaño no pueden unirse a sitios activos ni receptores.
i) Cambio del número de grupos metilenos de cadenas y anillos (cont)
La introducción de ramificaciones, de anillos de diferentes tamaños, la
sustitución de cadenas por anillos y viceversa, también tiene efectos en la
potencia y actividad. Por ejemplo el reemplazo del átomo de azufre en el
antipsicótico CHLORPROMAZINE, por un puente –CH2-CH2- produce el
antidepresivo CLOMIPRAMINE
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CHLORPROMAZINE
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
CLOMIPRAMINE
ii) Aumento o disminución del grado de insaturación
La remoción de doble enlaces aumenta la flexibilidad de las
moléculas, lo que puede facilitar la capacidad de un análogo de
adaptarse a sitios activos y unirse a receptores.
La introducción de dobles enlaces aumenta la rigidez de una
molécula. Si además se observa isomería geométrica los isómeros
E y Z pueden tener diferentes actividades como ya hemos visto en
la tabla 2.1
El reemplazo del átomo de S de las drogas antipsicóticas del tipo
PHENOTHIAZINE por un puente
HC
da el
CH
antidepresivo dibenzacepínico PROTRIPTYLINE.
S
N
R
N
H3CHN(H2C)3
Phenothiazine Drugs
PROTRIPTYLINE
El análogo de CORTISOL, PREDNISONA es 30 veces más
activo
HOH2C
HOH2C
C
HO
O
C
O
HO
OH
OH
O
O
CORTISOL
PREDNISONA
iii) Introducción o remoción de anillos:
La introducción de un sistema cíclico cambia la forma e
incrementa el tamaño total del análogo con efectos impredecibles:
El aumento de tamaño puede ser útil para reforzar la unión de la droga a su
blanco de acción.
EJEMPLOS:
Introducción de anillos grandes
El ciclopentil análogo de 3-(3,4-dimethyloxyphenyl)-butyrolactam
ROLIPRAM hacia la cAMP fosfodiesterasa tiene una actividad inhibitoria
aumentada debido a que el grupo ciclopentilo rellena un bolsillo
hidrofóbico en el sitio activo de esta enzima
H3CO
H3CO
H3CO
O
O
O
NH
NH
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyrolactam
antidepresivo
ROLIPRAM, antidepresivo 10 veces más
activo .
Incorporación de un sistema alicíclico pequeño para reemplazar a
un doble enlace carbono-carbono
NH2
TRANYLCYPROMINE
antidepresivo más estable
NH2
1-amino-2-phenylethene
Incorporación de heterociclos
S
S
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2
N
Cl
CH2CH2CH2 N
N CH3
PROCHLORPERAZINE
actividad antiemética con reducida
actividad neuroléptica
CHLORPROMAZINE
antipsicótico
Incorporación de anillos aromáticos de 6 miembros
H2COCHN
O
H2COCHN
CH3
CH3
O
2-Phenylbenzylpenicillin
(no resistente a
beta-lactamasas)
Benzylpenicillin
(no resistente a
beta-lactamasas)
OCHN
O
CH3
CH3
Diphenylpenicilin
resistente a beta-lactamasas
CH3
CH3
Alcaloides muy potentes con varios sistemas de anillos
Alcaloides como Morfina tienen un complicado sistema de anillos
en su estructura lo que hace muy complicada su síntesis. Se han
diseñado análogos más simples para determinar el farmacóforo y
eliminar los anillos que pudieran estar de más
CAMBIO DE LA NATURALEZA Y GRADO DE SUSTITUCIÓN
a) Grupos metilo
b) Halógenos
c) Hidroxilos
d) Grupos básicos
e) Ácidos carboxílicos y Sulfonas
f) Tioles, Sulfuros y otros grupos con Azufre
GRUPOS METILO
La introducción de grupos metilo generalmente aumenta la
lipofilicidad y reduce su solubilidad en agua. Puede mejorar la
facilidad de absorción de un análogo a una membrana biológica,
pero hará más difícil que su paso desde ésta al medio acuoso
intracelular.
Cambio del coeficiente de partición (P) de algunos compuestos
cuando se agrega un grupo metilo a su estructura. A mayor P
mayor lipofilicidad.
Benceno y Tolueno se midieron en octanol/agua, los dos restantes
en aceite de oliva/agua.
Compuesto
Estructura P
Análogo Estructura P
_____________________________________________________
CH3
Benceno
Acetamida
Urea
135
CH3CONH2
NH2CONH2
Tolueno
83 Propionamida
15
N-metilurea
490
CH3CH2CONH2
CH3NHCONH2
360
44
La incorporación de un grupo metilo puede acarrear restricciones estéricas:
H
O
N
H
C
H
..
O
..
impedimento estérico entre
H y pares de electrones libres,
no exhibe actividad antihistamínica
N
o-Methyl analogue
Diphenylhydramine,
H3C
antihistamínico
H
..
O
..
N
p-Methyl analogue, 3.7 veces más activo
La incorporación de un grupo metilo puede tener tres efectos
generales:
i)
Aumentar la tasa de metabolización debido a la oxidación del grupo
metilo (se elimina más rápido y esto favorece el proceso de
detoxificación)
Oxidación
C4H9NHCONHSO 2
C4H9NHCONHSO 2
CH 3
COOH
Metabolito menos tóxico
Tolbutamida
antidiabético
ii)
Producir demetilaciones cuando los grupos metilos están unidos
a átomos de nitrógeno y azufre cargados positivamente, aunque
los grupos metilo unidos a otros heteroátomos pueden también
demetilarse. Estas transferencias de metilos están asociadas a
efectos tóxicos, sobre todo carcinogénicos
iii)
Los grupos metilos pueden reducir la tasa de metabolización de
un compuesto enmascarando un grupo metabólicamente activo,
dando así una tasa de metabolización más baja del compuesto
deseado en los casos en que sea necesario.
Ejemplo:
También pueden reducir los efectos colaterales indeseables
Ejemplo:
H3C
HO
NHCOCH 3
PARACETAMOL
analgésico, hepatotóxico
HO
NHCOCH 3
H3C
o,o-dimetil-análogo,
hepatotoxicidad reducida
HALOGENOS
La incorporación de Halógenos en el líder resulta en análogos más
lipofílicos y menos solubles en agua. Se usan para aumentar la
permeabilidad de las membranas. Sin embargo tienen una indeseable
tendencia a acumularse en los tejidos adiposos.
Halógenos aromáticos son menos reactivos que los alifáticos.
El enlace C-F alifático es el más fuerte y el menos reactivo, los otros
halógenos se unen con menos fuerza pero su reactividad aumenta al bajar
en la tabla periódica
Los cambios en la potencia causados por la introducción de halógenos o
grupos que contienen halógenos dependen de la posición de la sustitución.
Por ejemplo, el antihipertensivo CLONIDINE que es o,o-diclorosustituído
es más potente que el p,m-dicloroanálogo. Se cree que el Cloro demasiado
voluminoso, impone en la posición orto, restricciones estructurales que lo
hacen más activo
HN
NH
NH
N
N
Cl
HN
Cl
Cl
Cl
CLONIDINE ED20: 0.01 mgKg-1
ED20: 3.00 mgKg-1
GRUPOS HIDROXILO
La introducción de grupos hidroxilo produce análogos con aumentada
solubilidad en agua y baja lipofilicidad. También provee de un nuevo
centro capaz de formar enlaces puente hidrógeno que pueden ser muy
importantes en la unión a sitios activos
Por ejemplo, el derivado o-hidroxilado de MINAPRINE se une más
efectivamente al receptor muscarínico que muchos de sus análogos no
Hidroxilados.
OH
N N
N N
NHCH 2CH 2 N
MINAPRINE
O
NHCH 2CH 2 N
O
ANÁLOGO o-Hidroxilado
La introducción de grupos hidroxilo también provee de un centro que en el
caso de los fenoles puede actuar como bactericida mientras que los
alcoholes tienen propiedades narcóticas
Sin embargo la presencia de grupos hidroxilo abre nuevas vías metabólicas
que pueden colaborar en la detoxificación de las drogas administradas.
GRUPOS BASICOS
Usualmente se encuentran como aminas incluyendo algunos anillos que
poseen átomos de nitrógeno como amidinas y guanidinas.
Pueden formar sales en medios biológicos y su incorporación a compuestos
líder puede dar un aumento en la solubilidad en agua. Cuanto más básico es
el compuesto, más capaz de formar sales y menos posibilidades tiene de
atravesar las membranas lipídicas.
Todo tipo de aminas
H+
+
N
N
H
Amidinas
NH
R
NH2
H+
R
NH2
NH2
Guanidinas
+
NH2
NH
H+
R
HN
NH2
R
HN
NH2
La introducción de grupos básicos puede aumentar la unión de un análogo
con su blanco por formación de enlaces puente hidrógeno. Fig. (a).
Sin embargo la mayoría de análogos con grupos básicos deben su actividad
a la formación de sales y formación de interacciones iónicas con el sitio de
acción Fig. (b)
b)
a)
Target site
Target site
O
OH
C
C
O
_
H
H
+
N
O
O
H
..
H
..
N
ionic bond
H
H
ACIDOS CARBOXILICOS Y SULFONICOS
Análogos con solubilidad en agua aumentada y baja lipofilicidad
La introducción de ácidos carboxílicos a pequeñas moléculas
activas puede cambiarles mucho la actividad
COOH
OH
FENOL
antiséptico
OH
ACIDO SALICILICO
analgésico, antiinflamatorio
NH 2
NH 2
COOH
FENILETILAMINA
simpaticomimético
FENILALANINA
sin activ.simpaticomimética
Los ácidos sulfónicos no tienen en general efecto en la actividad
biológica pero aumentan la velocidad de excreción de las drogas
TIOLES, SULFUROS Y OTROS DERIVADOS DEL
AZUFRE
En general los Tioles y sulfuros no se utilizan en los estudios de
SAR de líderes, porque son rápidamente metabolizados por
oxidación.
SIN EMBARGO LOS TIOLES SE INTRODUCEN CUANDO
SE NECESITAN AGENTES QUELANTES
CAMBIO DE LOS SUSTITUYENTES EXISTENTES EN EL
COMPUESTO LIDER- ISOSTEROS
La elección de los grupos que se van a sustituir depende de los
objetivos del diseñoSe realiza generalmente usando el concepto de ISOSTEROS
ISOSTEROS:
Son grupos que exhiben algunas similaridades en sus propiedades
químicas y/o físicas, como consecuencia de ellas pueden tambiñen tener
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas similares.
ERLENMEYER DEFINIÓ INICIALMENTE A LOS ISÓSTEROS
QUÍMICOS COMO ATOMOS, IONES Y MOLÉCULAS QUE TIENEN
IDÉNTICAS CAOPAS EXTERNAS DE ELECTRONES.
ACTUALMENTE SE AMPLIÓ ESTA DEFINICIÓN PARA INCLUÍR
GRUPOS QUE TIENEN ACTIVIDADES BIOLÓGICAS SIMILARES,
ESOS GRUPOS SE LLAMAN BIOISÓSTEROS
EJEMPLOS DE DROGAS DESCUBIERTAS POR
REEMPLAZOS ISOSTÉRICOS
SH
OH
H
H
N
N
N
N
N
N
N
N
HIPOXANTINE
6-MERCAPTOPURINE
H
H
N
N
O
O
N
N
H
F
H
H
O
O
URACILO
FLUOROURACILO
S
N
N
R
R
PHENOTHIAZINE DRUGS
DIBENZAZEPINE DRUGS
Ex: Protriptyline (VIVACTIL)
N
H3CHN(H2C)3
VIVACTIL