Folleto Médico

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Valixa®
Valganciclovir
1.
DESCRIPCIÓN
1.1
Grupo farmacoterapéutico
Antivírico
1.2
Forma farmacéutica
Comprimidos recubiertos
1.3
Vía de administración
Oral
1.4
Declaración de esterilidad / radiactividad
No procede
1.5
Composición cualitativa y cuantitativa
Principio activo: valganciclovir (en forma de clorhidrato de valganciclovir).
Comprimidos recubiertos de 450 mg.
Excipientes:
Comprimidos recubiertos:
Núcleo de los comprimidos: povidona, crospovidona, celulosa microcristalina, ácido
esteárico en polvo.
Recubrimiento de los comprimidos: hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio (E171),
polietilenglicol, óxido de hierro rojo (E172), polisorbato.
2.
DATOS CLÍNICOS
2.1
Indicaciones terapéuticas
Valixa está indicado para el tratamiento de la retinitis citomegalovírica (retinitis por
citomegalovirus, CMV) en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(sida).
Valixa está indicado para la prevención de la infección citomegalovírica
(infección/enfermedad por CMV) en pacientes de alto riesgo sometidos a trasplante
riñon, corazon o pancreas-riñon.
August 2010
1
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
2.2
Posología y forma de administración
¡Atención!: Para evitar una sobredosis, es fundamental seguir estrictamente las
recomendaciones posológicas.
Dosis habitual
Valixa debe tomarse por vía oral (p.o.), junto con alimentos (v. 3.2.5 Farmacocinética en
poblaciones especiales y 3.2.1 Absorción).
Valixa se convierte rápida y ampliamente en ganciclovir, el principio activo. La
biodisponibilidad del ganciclovir formado a partir de Valixa es hasta 10 veces mayor que
la del ganciclovir oral.
Deben respetarse exactamente la posología y la administración de Valixa en comprimidos
tal como se señala a continuación (v. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de
empleo y 2.7 Sobredosis).
Adultos
Tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica
Para los pacientes adultos con retinitis citomegalovírica activa se recomienda una dosis
de 900 mg dos veces al día, durante 21 días. Un tratamiento de inducción prolongado
puede elevar el riesgo de toxicidad medular (v. apartado 2.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo).
Tratamiento de mantenimiento de la retinitis citomegalovírica
Tras el tratamiento de inducción, así como en los pacientes adultos con retinitis
citomegalovírica inactiva, se recomienda una dosis de 900 mg una vez al día. En caso de
empeoramiento de la retinitis, puede repetirse el tratamiento de inducción (v. Tratamiento
de inducción de la retinitis citomegalovírica).
Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes
Para los receptores de un trasplante renal de alto riesgo, la dosis recomendada es de 900
mg una vez al día, empezando dentro de los 10 días siguientes al trasplante y
manteniéndola hasta 200 días después del trasplante.
Para los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido que no sea un riñón, la
dosis recomendada es de 900 mg una vez al día, empezando dentro de los 10 días
siguientes al trasplante y manteniéndola hasta 100 días después del trasplante.
2.2.1
Pautas posológicas especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Las cifras de creatinina sérica o de aclaramiento de la creatinina han de vigilarse
estrechamente. La dosis debe ajustarse para los pacientes adultos en función del
aclaramiento de la creatinina como se muestra en las tablas 1 y 2 (v. 3.2.5
Farmacocinética en poblaciones especiales y 2.4 Advertencias y precauciones especiales
de empleo).
August 2010
2
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Tabla 1
Dosis de Valixa en comprimidos para pacientes con insuficiencia renal
CrCl (ml/min)
Dosis de inducción de Dosis de mantenimiento /
Valixa en comprimidos
prevención de Valixa en
comprimidos
 60
900 mg dos veces al día
900 mg una vez al día
40 – 59
450 mg dos veces al día
450 mg una vez al día
25 – 39
450 mg una vez al día
450 mg cada 2 días
10 – 24
450 mg cada 2 días
450 mg dos veces por
semana
< 10
no recomendada
no recomendada
El aclaramiento de la creatinina se calcula a partir de la creatinina sérica por las fórmulas
siguientes:
Hombres:
(140 – edad [años] x peso corporal [kg])
(72) x (0,011 x creatinina sérica [mol/l])
Mujeres: 0,85 x valor en hombres
Pacientes con leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia
graves
Se han descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia,
depresión medular y anemia aplásica entre los pacientes tratados con Valixa (y
ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior
a 500/l, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25.000/l o si la concentración de
hemoglobina es menor de 8 g/dl (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales y
2.6 Reacciones adversas).
Ancianos
No se han determinado la inocuidad y la eficacia en esta población.
Pacientes pediátricos
No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados sobre la seguridad y
la eficacia de Valixa en pacientes pediátricos.
August 2010
3
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
2.3
Contraindicaciones
Valixa está contraindicado en pacientes alérgicos al valganciclovir, el ganciclovir o
cualquier otro componente del producto.
Dada la semejanza de la estructura química de Valixa, aciclovir y valaciclovir, puede
producirse una reacción cruzada de hipersensibilidad entre estos fármacos.
2.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
2.4.1
Advertencias y precauciones especiales de empleo generales
En la experimentación animal, el ganciclovir fue mutágeno, teratógeno, aspermatógeno y
cancerígeno. Por consiguiente, Valixa debe considerarse como potencialmente teratógeno
y cancerígeno para el ser humano (v. apartado 4.2 Instrucciones especiales de uso,
manipulación y eliminación). Se estima probable asimismo que Valixa inhiba transitoria
o permanentemente la espermatogenia (v. 3.3.4 Teratogenicidad, 2.5.1 Embarazo y 2.6
Reacciones adversas).
Se han descrito leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia,
depresión medular y anemia aplásica entre los pacientes tratados con Valixa (y
ganciclovir). No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior
a 500/l, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25.000/l o si la concentración de
hemoglobina es menor de 8 g/dl (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales, 2.4 Advertencias
y precauciones especiales de empleo y 2.6 Reacciones adversas).
Se recomienda vigilar el hemograma y la cifra de trombocitos durante el tratamiento. En
pacientes con leucocitopenia, neutrocitopenia, anemia o trombocitopenia graves, se
recomienda considerar la idoneidad del tratamiento con factores de crecimiento
hematopoyético y/o la suspensión de la administración (v. 2.2.1 Pautas posológicas
especiales y 2.6 Reacciones adversas).
Se han descrito convulsiones en pacientes tratados con imipenem+cilastatina y
ganciclovir. Valixa no debe utilizarse junto con imipenem+cilastatina, salvo que los
beneficios esperados sean mayores que los riesgos (v. 2.4.5 Interacción con otros
medicamentos y otras formas de interacción).
Tanto la zidovudina como Valixa pueden provocar neutrocitopenia y anemia. Es posible
que algunos pacientes no toleren su administración concomitante en dosis plenas (v.
2.4.35 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Dado que las concentraciones plasmáticas de didanosina pueden elevarse durante la
coadministración con Valixa, es preciso vigilar el desarrollo de la toxicidad de la
didanosina durante el tratamiento (v. 2.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras
formas de interacción).
El uso concomitante con Valixa de otros fármacos mielodepresores o asociados con
insuficiencia renal puede incrementar su toxicidad (v. 2.4.5 Interacción con otros
medicamentos y otras formas de interacción).
August 2010
4
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
2.4.2
Drogadicción y dependencia
No hay información disponible sobre drogadicción y dependencia con Valixa.
2.4.3
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se han descrito convulsiones, sedación, mareos, ataxia y confusión durante el tratamiento
con Valixa o ganciclovir. Tales efectos pueden afectar a las actividades que requieren
plena atención, como conducir vehículos y manejar máquinas.
2.4.4
Pruebas de laboratorio
No hay información disponible sobre pruebas de laboratorio con Valixa.
2.4.5
Interacción con
interacción
Interacciones con Valixa
otros
medicamentos
y
otras
formas
de
En un modelo in situ de permeabilidad intestinal en la rata, no se produjo ninguna
interacción del valganciclovir con el valaciclovir, la didanosina, el nelfinavir, la
ciclosporina, el omeprazol ni el micofenolato mofetilo.
Teniendo en cuenta que Valixa se metaboliza a ganciclovir, hay que suponer que las
interacciones asociadas al ganciclovir se producirán también con Valixa.
Interacciones con ganciclovir
Tan sólo el 1-2% del ganciclovir se une a las proteínas plasmáticas; por ello, no es
probable que se produzcan interacciones medicamentosas por desplazamiento del sitio de
unión.
Imipenem/cilastatina
Se han descrito convulsiones en pacientes tratados simultáneamente con
imipenem/cilastatina y ganciclovir. Estos fármacos no deben utilizarse
concomitantemente, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (v.
2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Probenecida
La administración de probenecida con ganciclovir p.o. redujo el aclaramiento renal del
ganciclovir en grado estadísticamente significativo (20%), lo que se tradujo en un
aumento de la exposición también estadísticamente significativo (40%). Estos cambios
podían explicarse por un mecanismo de interacción medicamentosa con competición por
los mecanismos de excreción tubular. Por esta razón, es necesario vigilar estrechamente
si se producen efectos adversos asociados al ganciclovir en los pacientes tratados con
probenecida y Valixa.
Zidovudina
Cuando se administró zidovudina con ganciclovir p.o., aumentó el área bajo la curva de
concentraciones plasmáticas (ABC) de la zidovudina poco (17%), pero en grado
August 2010
5
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
estadísticamente significativo. Se observó también una tendencia hacia concentraciones
más bajas de ganciclovir tras su administración con zidovudina, pero sin que la diferencia
alcanzara significación estadística. Ahora bien, dado que tanto la zidovudina como el
ganciclovir pueden causar neutrocitopenia y anemia, es posible que algunos pacientes no
toleren su administración conjunta en dosis plenas (v. 2.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo).
Didanosina
La concentración plasmática de didanosina aumentaba sistemáticamente cuando se
administraba con ganciclovir, tanto por vía intravenosa (i.v.) como p.o. Con dosis orales
de ganciclovir de 3 y 6 g/día, aumentaba el ABC de la didanosina entre un 84% y un
124%. De igual modo, tras dosis i.v. de 5 y 10 mg/kg/día de ganciclovir, el ABC de la
didanosina se elevaba entre el 38% y el 67%. Este incremento no es explicable por
competición por los mecanismos de secreción tubular, puesto que había un aumento
porcentual de la dosis de didanosina excretada. El origen de este incremento podría
hallarse en un aumento de la biodisponibilidad o una disminución del metabolismo. Las
concentraciones de ganciclovir no experimentaron ningún cambio importante desde un
punto de vista clínico. Considerando, sin embargo, el aumento de las concentraciones
plasmáticas de didanosina en presencia de ganciclovir, se debe vigilar estrechamente a
los pacientes para detectar si se desarrollan efectos adversos de la didanosina (v. 2.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Micofenolato mofetilo
Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con micofenolato
mofetilo p.o. y ganciclovir i.v. en las dosis recomendadas, así como los efectos conocidos
de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato mofetilo y del
ganciclovir, cabe prever que la administración simultánea de estos dos fármacos –que
pueden competir por los mecanismos de la secreción tubular– incrementará las
concentraciones de glucurónido fenólico del ácido micofenólico y ganciclovir. No es de
esperar ningún cambio importante en la farmacocinética del ácido micofenólico, y
tampoco es preciso ajustar la dosis de micofenolato mofetilo. Los pacientes con
insuficiencia renal a los que se administren conjuntamente micofenolato mofetilo y
ganciclovir requieren la aplicación de las recomendaciones posológicas para el
ganciclovir, así como una estrecha vigilancia.
Zalcitabina
La zalcitabina elevaba el ABC0-8 del ganciclovir p.o. en un 13%. Ninguno de los
parámetros farmacocinéticos evaluados sufrió ningún cambio con significación
estadística. Además, no hubo variaciones farmacocinéticas de la zalcitabina clínicamente
importantes en presencia de ganciclovir p.o., aunque sí se observó un pequeño
incremento de la velocidad de eliminación.
Estavudina
Tras la administración conjunta de estavudina y ganciclovir p.o., no se observó ninguna
interacción farmacocinética estadísticamente significativa.
August 2010
6
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Trimetoprima
La trimetoprima reducía en grado estadísticamente significativo el aclaramiento renal del
ganciclovir p.o. en un 16,3%, lo que se acompañaba de un descenso también significativo
de la velocidad de eliminación terminal, con el correspondiente aumento de la semivida
en un 15%. No es probable, sin embargo, que estos cambios tengan importancia clínica,
dado que el ABC0-8 y la Cmáx permanecieron inmodificados. La única variación
farmacocinética con significación estadística de la trimetoprima coadministrada con
ganciclovir consistió en un aumento del 12% de la Cmín. Ahora bien, dado que este
cambio no tiene probablemente importancia clínica, no se recomienda ningún ajuste
posológico.
Ciclosporina
La comparación de las concentraciones mínimas de ciclosporina no mostraba que el
ganciclovir afectara a la farmacocinética de la ciclosporina. Sin embargo, hubo algún
indicio de aumento de la concentración sérica máxima de creatinina tras el inicio del
tratamiento con ganciclovir.
Otras interacciones medicamentosas posibles
La toxicidad puede aumentar cuando se administra el ganciclovir con otros fármacos
mielodepresores o asociados a trastornos renales (por ejemplo dapsona, pentamidina,
flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídicos e
hidroxiurea). Por consiguiente, estos fármacos sólo deben utilizarse junto con
valganciclovir cuando los beneficios esperados sean mayores que los riesgos (v. 2.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo).
2.5
Uso en poblaciones especiales
2.5.1
Embarazo
Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada
su rápida y amplia transformación en ganciclovir. En los animales, el ganciclovir provoca
infertilidad y es teratógeno (v. 3.3.3 Trastornos de la fertilidad y 3.3.4 Teratogenicidad).
A las mujeres en edad de procrear se les debe aconsejar que utilicen un método
anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. De igual modo, a los pacientes de sexo
masculino se les aconsejará que utilicen un método anticonceptivo de barrera mientras
dure el tratamiento con Valixa y durante un mínimo de 90 días después de concluido (v.
2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 3.3.4 Teratogenicidad).
No se ha determinado aún la inocuidad de Valixa en mujeres embarazadas. Valixa no
debe administrarse a las embarazadas, salvo que el beneficio esperado para la madre sea
mayor que el riesgo para el feto.
2.5.2
Parto
No hay información disponible sobre el uso de Valixa durante el parto.
August 2010
7
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
2.5.3
Lactancia
No se ha estudiado el desarrollo perinatal y posnatal con valganciclovir o ganciclovir,
pero no cabe descartar la posibilidad de que el ganciclovir pase a la leche materna y
provoque reacciones adversas graves en los lactantes. Por consiguiente, debe decidirse
entre suspender la lactancia materna o suspender el tratamiento, según la importancia de
Valixa para la madre.
2.5.4
Uso en pediatría
No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados sobre la seguridad y
la eficacia de Valixa en pacientes pediátricos
2.5.5
Uso en geriatría
No se han estudiado la seguridad y la eficacia de Valixa en pacientes ancianos (v. 2.2.1.
Pautas posológicas especiales).
2.5.6
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal ha de ajustarse la dosis en función del aclaramiento
de la creatinina (v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 3.2.5 Farmacocinética en
poblaciones especiales).
2.5.7
Insuficiencia hepática
No hay información disponible sobre el uso de Valixa en pacientes con insuficiencia
hepática.
2.6
Reacciones adversas
2.6.1
Ensayos clínicos
El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Administrado p.o., se convierte
rápidamente en ganciclovir. Por consiguiente, cabe suponer que los conocidos efectos
adversos asociados al ganciclovir se producirán también con Valixa. Todos los efectos
secundarios descritos en los estudios clínicos con Valixa se habían observado
anteriormente con el ganciclovir.
Tratamiento de la retinitis citomegalovírica en pacientes con sida
Las características toxicológicas del valganciclovir y el ganciclovir i.v. durante 28 días de
estudio aleatorizado (21 días con la dosis de inducción y 7 días con la de mantenimiento)
en 79 pacientes eran similares. Las reacciones adversas más frecuentes consistieron en
diarrea, neutrocitopenia y fiebre. Hubo más pacientes que refirieron diarrea, candidosis
oral, cefalea y fatiga en el grupo con valganciclovir p.o., y viceversa: fue mayor el
número de pacientes con náuseas, además de reacciones en el sitio de inyección, en el
grupo tratado con ganciclovir i.v. (v. tabla 3).
Tabla 3. Pacientes (%) con efectos adversos seleccionados durante la fase de estudio
aleatorizada
August 2010
8
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Efectos adversos
Grupo de valganciclovir Grupo de ganciclovir
n = 79
i.v.
n = 79
Diarrea
16%
10%
Candidosis oral
11%
6%
Cefalea
9%
5%
Fatiga
8%
4%
Náuseas
8%
14%
Flebitis y tromboflebitis
—
6%
En la tabla 4 se muestran los acontecimientos adversos independientemente de la
gravedad y la relación con el fármaco con una incidencia  5% en los estudios en los
que se evaluaba el valganciclovir en la retinitis citomegalovírica o el trasplante de órgano
sólido.
Los datos de la tabla 4 correspondientes a la retinitis citomegalovírica se basan en dos
estudios clínicos (n = 370) en los que pacientes con esta enfermedad recibieron Valixa en
una dosis de 900 mg dos veces al día o una vez al día, lo que corresponde a la pauta de
inducción y de mantenimiento, respectivamente. Al 65%, aproximadamente, de estos
pacientes se los trató con valganciclovir durante más de nueve meses (la duración
máxima fue de 30 meses).
Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) en estos dos
estudios clínicos (n = 370) entre los pacientes tratados con Valixa, independientemente
de la gravedad y la relación con el fármaco, fueron diarrea (38%), fiebre (26%), náuseas
(25%), neutrocitopenia (24%) y anemia (22%). La mayor parte de los acontecimientos
adversos fueron leves o moderados. Los efectos adversos notificados con más frecuencia
(% de pacientes), independientemente de la gravedad, que el investigador consideró
relacionados (remota, posible o probablemente) con Valixa fueron neutrocitopenia
(21%), anemia (14%), diarrea (13%) y náuseas (9%).
Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes
La tabla 4 recoge las reacciones adversas –independientemente de la gravedad y la
relación con el fármaco– con una incidencia 5% en un ensayo clínico (hasta 28 días
después del tratamiento estudiado) en el que pacientes sometidos a trasplante de órgano
sólido recibieron valganciclovir (n = 244) o ganciclovir p.o. (n = 126), empezando la
administración dentro de los 10 días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta el día
100 después del trasplante. Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (%
de pacientes) entre los pacientes que recibieron Valixa en este estudio clínico (n = 244),
independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, fueron diarrea (30%),
temblor (28%), rechazo del injerto (24%), náuseas (23%), cefalea (22%), edema de las
extremidades inferiores (21%), estreñimiento (20%), dorsalgia (20%), insomnio (20%),
August 2010
9
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
hipertensión (18%) y vómitos (16%). Estos acontecimientos adversos también se
produjeron con el ganciclovir p.o. y con una incidencia comparable. La mayor parte de
los acontecimientos adversos fueron leves o moderados.
Los efectos adversos observados en el ensayo clínico de trasplante de órgano sólido
(régimen de administración de 100 días), pero no en los estudios clínicos sobre la retinitis
citomegalovírica, con una frecuencia  2% consistieron en hipertensión (18%), aumento
de la creatinina (10%), trastornos metabólicos –por ejemplo hiperpotasemia (14%)– y
disfunción hepática (9%). Estos acontecimientos tuvieron una frecuencia similar con
ganciclovir p.o. y se los puede considerar como reflejo del proceso patológico
subyacente.
En los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido tratados hasta el día 100
postrasplante, los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes),
independientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota,
posible o probablemente) con Valixa fueron leucocitopenia (9%), diarrea (7%), náuseas
(6%) y neutrocitopenia (5%).
Tabla 4.
Acontecimientos adversos registrados en 5% de los pacientes de los
estudios clínicos sobre retinitis citomegalovírica o trasplante de órgano sólido
tratados con valganciclovir o ganciclovir.
Aparato o sistema
Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano
citomegalovírica
sólido
Administración
postrasplante
hasta
el
día
Valganciclovir
Valganciclovir
Ganciclovir
p.o.
(n = 370)
(n = 244)
(n = 126)
%
%
%
Diarrea
38
30
29
Náuseas
25
23
23
Vómitos
20
16
14
Dolor abdominal
13
14
14
Estreñimiento
6
20
20
Dolor epigástrico
6
9
6
Dispepsia
4
12
10
100
Trastornos digestivos
August 2010
10
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Aparato o sistema
Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano
citomegalovírica
sólido
Administración
postrasplante
hasta
el
día
Valganciclovir
Valganciclovir
Ganciclovir
p.o.
(n = 370)
(n = 244)
(n = 126)
%
%
%
Distensión abdominal
2
6
6
Ascitis
-
9
6
Fiebre
26
13
14
Fatiga
20
13
15
Edema de las extremidades 5
inferiores
21
16
Dolor
3
5
7
Edema
1
11
9
Edema periférico
1
6
7
Debilidad
4
6
6
Neutrocitopenia
24
8
3
Anemia
22
12
15
Trombocitopenia
5
5
5
Leucocitopenia
4
14
7
Candidosis oral
20
3
3
Faringitis/nasofaringitis
12
4
8
100
Trastornos generales y
reacciones en el lugar de
la administración
Sistemas
linfático
hemático
Infecciones
infestaciones
August 2010
y
e
11
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Aparato o sistema
Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano
citomegalovírica
sólido
Administración
postrasplante
hasta
el
día
Valganciclovir
Valganciclovir
Ganciclovir
p.o.
(n = 370)
(n = 244)
(n = 126)
%
%
%
Sinusitis
10
3
-
Infección respiratoria alta
9
7
7
Gripe
9
Neumonía
7
4
2
Bronquitis
6
-
1
por 6
-
-
5
11
9
Cefalea
18
22
27
Insomnio
14
20
16
Neuropatía periférica
7
1
1
Parestesias
6
5
5
Temblor
2
28
25
el 9
10
6
Neumonía
Pneumocystis carinii
Infección urinaria
100
Trastornos neurológicos
Mareos
vértigo)
(excluido
Trastornos cutáneos
subcutáneos
y
Dermatitis
18
4
5
Sudoración nocturna
7
3
4
Prurito
6
7
4
Acné
<1
4
6
August 2010
12
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Aparato o sistema
Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano
citomegalovírica
sólido
Administración
postrasplante
hasta
el
día
Valganciclovir
Valganciclovir
Ganciclovir
p.o.
(n = 370)
(n = 244)
(n = 126)
%
%
%
Tos
16
6
8
Disnea
9
11
10
Tos productiva
5
2
2
Rinorrea
2
4
6
Derrame pleural
-<1
7
8
Desprendimiento de retina
13
-
-
Visión borrosa
6
1
4
9
7
6
9
3
3
10
14
100
Trastornos respiratorios
Trastornos oculares
Trastornos psíquicos
Depresión
Exámenes
Adelgazamiento
Creatinina
elevada
sanguínea 1
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conectivo
Dorsalgia
8
20
15
Artralgia
6
7
7
Calambres musculares
2
6
11
Dolor en los miembros
3
5
7
August 2010
13
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Aparato o sistema
Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano
citomegalovírica
sólido
Administración
postrasplante
hasta
el
día
Valganciclovir
Valganciclovir
Ganciclovir
p.o.
(n = 370)
(n = 244)
(n = 126)
%
%
%
Insuficiencia renal
1
7
12
Disuria
2
7
6
-
24
30
Anorexia
5
3
-
Caquexia
5
-
-
Hiperpotasemia
-<1
14
14
Hipopotasemia
2
8
8
Hipomagnesemia
<1
8
8
Hiperglucemia
1-
6
7
Disminución del apetito
8
4
5
Deshidratación
6
5
6
Hipofosfatemia
<1
9
6
Hipocalcemia
-<1
4
6
-3
9
11
100
Trastornos del aparato
urinario
Trastornos del sistema
inmunitario
Rechazo del injerto
Trastornos
metabolismo
nutrición
y
del
la
Trastornos del sistema
hepatobiliar
Disfunción hepática
August 2010
14
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Aparato o sistema
Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de órgano
citomegalovírica
sólido
Administración
postrasplante
hasta
el
día
Valganciclovir
Valganciclovir
Ganciclovir
p.o.
(n = 370)
(n = 244)
(n = 126)
%
%
%
Complicaciones
postoperatorias
1
12
8
Dolor postoperatorio
2
13
7
Infección postoperatoria de 1
la herida
11
6
5
9
5
6
100
Procedimientos
quirúrgicos y médicos
Lesiones,
envenenamientos
complicaciones
procedimiento
Drenaje
elevado
y
del
postoperatorio -
Dehiscencia de la herida <1
quirúrgica
Trastornos vasculares
Hipotensión
1
3
8
Hipertensión
3
18
15
A continuación se consignan los acontecimientos adversos graves notificados en estos
tres estudios clínicos (n = 614) que la compañía considera relacionados con Valixa y que
tuvieron una frecuencia inferior al 5%, por lo que no se hallan en las dos tablas
anteriores:
-
Sistema vascular: pancitopenia, depresión medular, anemia aplásica.
Aparato urogenital: disminución del aclaramiento renal de creatinina.
Complicaciones hemorrágicas: hemorragia potencialmente mortal asociada a
trombocitopenia.
August 2010
15
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
-
Sistema nervioso central y periférico: convulsiones, trastornos psicóticos,
alucinaciones, confusión, agitación.
Reacciones generales: hipersensibilidad al valganciclovir.
La neutrocitopenia grave (RAN < 500/l) es más frecuente en los pacientes con retinitis
citomegalovírica (16%) en tratamiento con valganciclovir que en los sometidos a
trasplante de órgano sólido tratados con valganciclovir (5%) o ganciclovir p.o. (3%) hasta
el día 100 postransplante. En comparación con los pacientes con retinitis
citomegalovírica, el aumento de la creatinina sérica fue mayor en los pacientes con
trasplante de órgano tratados hasta el día 100 postransplante, tanto en los que recibieron
valganciclovir como en los tratados con ganciclovir p.o. La disfunción renal es una
característica común a todos los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido.
El perfil global de seguridad del Valixa no varió con la extensión de la profilaxis hasta
200 días en los receptores de un trasplante renal de alto riesgo.
Experiencia con ganciclovir
Valixa se convierte rápidamente en ganciclovir. A continuación se indican los efectos
secundarios notificados con ganciclovir y no mencionados más arriba:
-
Gastrointestinales: distensión abdominal, colangitis, dispepsia, disfagia, eructos,
esofagitis, incontinencia fecal, flatulencia, gastritis, trastorno gastrointestinal,
hemorragia gastrointestinal, úlceras bucales, pancreatitis, trastorno lingual.
-
Reacciones generales: ascitis, astenia, infecciones bacterianas, fúngicas y víricas,
hemorragia, malestar general, alteración de la mucosa, dolor, reacción de
fotosensibilidad, escalofríos, septicemia.
-
Hepáticas: hepatitis, ictericia.
-
Piel y faneras: alopecia, piel seca, sudoración elevada, urticaria.
-
Sistema nervioso central y periférico: sueños anormales, amnesia, ansiedad, ataxia,
coma, sequedad de boca, trastornos emocionales, síndrome hipercinético, hipertonía,
disminución de la libido, espasmos mioclónicos, nerviosismo, somnolencia,
trastornos del pensamiento.
-
Trastornos musculoesqueléticos: artromialgias, síndrome miasténico.
-
Trastornos urogenitales: hematuria, impotencia, insuficiencia renal, polaquiuria.
-
Trastornos del metabolismo y la nutrición: aumento de la fosfatasa alcalina sérica,
aumento de la creatincinasa sérica, descenso de glucemia, aumento de la
deshidrogenasa láctica, diabetes mellitus, hipoproteinemia.
-
Órganos de los sentidos: ambliopía, ceguera, otalgia, hemorragia ocular, dolor ocular,
sordera, glaucoma, disgeusia, acúfenos, visión anormal, alteración del vítreo.
-
Trastornos hemáticos
esplenomegalia.
August 2010
y
linfáticos:
eosinofilia,
16
leucocitosis,
linfadenopatía,
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
-
Trastornos cardiovasculares: arritmias (arritmia ventricular inclusive), migraña,
flebitis, taquicardia, tromboflebitis profunda, vasodilatación.
-
Trastornos respiratorios: congestión sinusal.
2.6.1.1
Alteraciones analíticas
En la tabla 5 se señalan las alteraciones analíticas notificadas con valganciclovir:
Tabla 5. Alteraciones de laboratorio
Alteraciones analíticas
Pacientes
con Pacientes con trasplante de
retinitis
órgano sólido
citomegalovírica
Valganciclovir
Valganciclov
ir (n = 244)
Ganciclovir
p.o. (n = 126)
%
%
%
<500
16
5
3
500 - <750
17
3
2
750 - <1.000
17
5
2
<6,5
7
1
2
6,5 - <8,0
10
5
7
8,0 - <9,5
14
31
25
<25.000
3
0
2
25.000 - <50.000
5
1
3
50.000 - <100.000
21
18
21
>2,5
2
14
21
>1,5 - 2,5
11
45
47
(n = 370)
Neutrocitopenia (RAN/l)
Anemia (g de hemoglobina/dl)
Trombocitopenia (plaquetas/l)
Creatinina sérica (mg/dl)
August 2010
17
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
2.6.2
Poscomercialización
Experiencia con ganciclovir
A continuación se indican los efectos secundarios notificados espontáneamente tras la
comercialización del ganciclovir i.v. y p.o., no mencionados en ninguno de los apartados
anteriores y de los que no cabe excluir una relación causal. Dado que Valixa se convierte
rápida y ampliamente en ganciclovir, estos efectos adversos también pueden presentarse
tras la administración de Valixa.
-
Anafilaxis
-
Disminución de la fertilidad masculina
Los acontecimientos adversos notificados tras la comercialización son similares a los
previamente observados en los estudios clínicos con Valixa y ganciclovir.
2.7
Sobredosis
Experiencia con valganciclovir
Un adulto sufrió aplasia medular fatal después de varios días de administración de dosis
por lo menos 10 veces superiores a la recomendada para el grado de disfunción renal del
paciente (aclaramiento de la creatinina reducido).
Una sobredosis de valganciclovir también podría incrementar la toxicidad renal (v. 2.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo y 2.2 Posología y forma de
administración).
La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar útiles para reducir las concentraciones
plasmáticas en caso de sobredosis de valganciclovir (v. 3.2.5 Farmacocinética en
poblaciones especiales).
Experiencia con ganciclovir i.v.
Se han descrito casos de sobredosis de ganciclovir i.v. durante los ensayos clínicos y en
la farmacovigilancia tras la comercialización. En algunos de ellos, no se notificó ningún
efecto adverso. La mayoría de los pacientes experimentaron uno o más de los efectos
adversos siguientes:
-
Toxicidad hematológica: pancitopenia, depresión medular, aplasia medular,
leucocitopenia, neutrocitopenia, granulocitopenia.
-
Toxicidad renal: empeoramiento de la hematuria en un paciente con disfunción renal
preexistente, insuficiencia renal aguda y valores de creatinina elevados.
-
Toxicidad gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, vómitos.
-
Neurotoxicidad: temblor generalizado, convulsiones.
August 2010
18
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
3.
PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS
3.1
Propiedades farmacodinámicas
3.1.1
Mecanismo de acción
El valganciclovir es un L-valil-éster (profármaco) del ganciclovir, que, administrado por
vía oral, se transforma rápidamente en ganciclovir por la acción de estearasas intestinales
y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2’-desoxiguanosina, que actúa
inhibiendo in vitro e in vivo la replicación de los virus herpéticos. Los virus humanos
sensibles son los siguientes: citomegalovirus (CMV) humano, virus del herpes simple
tipos 1 y 2, virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8, virus de Epstein-Barr, virus de la
varicela-zoster y virus de la hepatitis B.
En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es fosforilado inicialmente a
monofosfato de ganciclovir por la proteincinasa vírica UL97. A continuación, las cinasas
celulares lo fosforilan a trifosfato de ganciclovir, que se metaboliza lentamente después
en el interior celular. Este efecto se ha demostrado en células infectadas por virus del
herpes simple y CMV humano, con una semivida de, respectivamente, 18 horas y entre 6
y 24 horas tras la eliminación del ganciclovir extracelular. Dado que la fosforilación
depende en gran medida de la cinasa vírica, la del ganciclovir tiene lugar preferentemente
en las células infectas por los virus.
La actividad virustática del ganciclovir obedece a la inhibición de la síntesis del ADN
vírico por a) la inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de
desoxiguanosina al ADN por la polimerasa del ADN vírico, y b) la incorporación del
trifosfato de ganciclovir al ADN vírico, deteniéndose así total o casi totalmente la
elongación del ADN vírico. La CI50 antivírica típica frente al CMV in vitro suele oscilar
entre 0,08 M (0,02 g/ml) y 14 M (3,5 mg/ml).
Clínicamente, el efecto antivírico de Valixa ha quedado demostrado en el tratamiento de
pacientes con sida que sufrían retinitis citomegalovírica recién diagnosticada (estudio
clínico WV15376). La eliminación de CMV disminuyó desde el 46% (32 de 69
pacientes) al comienzo del estudio al 7% (4/55) después de cuatro semanas de
tratamiento con Valixa.
3.1.2
Estudios clínicos / Eficacia
Tratamiento de la retinitis citomegalovírica
Se han realizado estudios clínicos de Valixa en pacientes con sida y retinitis
citomegalovírica. En el tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica, Valixa
ha demostrado una eficacia comparable a la del ganciclovir i.v.
A los pacientes con retinitis citomegalovírica recién diagnosticada de un estudio se los
asignó aleatorizadamente al tratamiento de inducción con Valixa o ganciclovir i.v. Al
cabo de 4 semanas, la proporción de pacientes con progresión de la retinitis
citomegalovírica era idéntica en ambos grupos.
August 2010
19
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Tras el tratamiento de inducción, los pacientes de este estudio recibieron tratamiento de
mantenimiento con Valixa, en una dosis de 900 mg/día. La duración media (mediana) del
tiempo transcurrido entre la randomización y la progresión de la retinitis citomegalovírica
fue de 226 (160) días en el grupo que recibió Valixa como tratamiento de inducción y de
mantenimiento y de 219 (125) días en el que recibió ganciclovir i.v. como tratamiento de
inducción y Valixa como tratamiento de mantenimiento.
Con Valixa, la exposición sistémica al ganciclovir es similar a la alcanzada con las dosis
recomendadas de ganciclovir i.v., cuya eficacia en el tratamiento de la retinitis
citomegalovírica está demostrada. Entre el ABC de ganciclovir y el tiempo transcurrido
hasta la progresión de la retinitis citomegalovírica existe correlación.
Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes
Se ha realizado un estudio de doble ciego y doble enmascaramiento, con tratamiento
comparativo activo, en pacientes sometidos a trasplante de corazón, hígado o riñón con
alto riesgo de infección citomegalovírica (D+/R-), que recibieron Valixa (900 mg una vez
al día) o ganciclovir p.o. (1.000 mg tres veces al día), empezando la administración
dentro de los 10 días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta el día 100 después del
trasplante. Según la valoración del Comité de Evaluación, la incidencia de infección
citomegalovírica (síndrome citomegalovírico + citomegalovirosis histoinvasora) durante
los 6 primeros meses tras el trasplante fue del 12,1% en el grupo de Valixa (n = 239),
frente a un 15,2% en el grupo de ganciclovir p.o. (n = 125). La gran mayoría de los casos
se produjeron tras la terminación de la profilaxis (día 100º postrasplante), y, en general,
los del grupo de valganciclovir después que los del grupo de ganciclovir p.o. La
incidencia de rechazos agudos durante los 6 primeros meses fue del 29,7% entre los
pacientes que recibieron valganciclovir, frente al 36,0% en los del grupo de ganciclovir
p.o.
En los receptores de un trasplante renal de alto riesgo, la extensión de la profilaxis
anticitomegalovírica con Valixa hasta el día 200 postrasplante demostró tener un mejor
efecto preventivo de la infección citomegalovírica dentro de los 12 primeros meses
postrasplante que el régimen de 100 días.
Se ha realizado un estudio de doble ciego, controlado con placebo, en 326 receptores de
un trasplante renal con alto riesgo de infección citomegalovírica (D+/R-) para evaluar la
eficacia y la seguridad de extender la profilaxis anticitomegalovírica con valganciclovir
de 100 a 200 días tras el trasplante. Se aleatorizó a los pacientes (1:1) para recibir Valcyte
en comprimidos (900 mg una vez al día) dentro de los 10 días siguientes al trasplante
hasta el día 200 o el día 100 postrasplante, seguido de 100 días de placebo.
En la tabla 6 se muestra la proporción de pacientes que desarrollaron infección
citomegalovírica durante los 12 primeros meses tras el trasplante.
August 2010
20
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Tabla 6
Porcentaje de receptores de un trasplante renal con infección
citomegalovírica1; población ITT de 12 meses
Pacientes con infección por CMV
confirmada o supuesta2
Pacientes
con
infección
citomegalovírica confirmada
Valganciclovir
900 mg 1 vez/día
100 días
Valganciclovir
900 mg 1 vez/día
200 días
71/163
(43,6%)
60/163
(36,8%)
36/155
(23,2%)
25/155
(16,1%)
Prueba
de
Cochran-MantelHaenszel,
valor de p
0,0001
<0,0001
1
Infección citomegalovírica definida como síndrome por CMV o enfermedad tisular invasiva. 2 CMV confirmado
como caso de infección citomegalovírica clínicamente confirmado.
Se suponía que un paciente presentaba infección citomegalovírica si no había evaluación a las 52 semanas o no había
confirmación de infección citomegalovírica antes de ese momento.
La tasa de supervivencia del injerto a los 12 meses postransplante fue del 98,1%
(160/163) con el régimen de 100 días y del 98,2% (152/155) con el de 200 días. La
incidencia de rechazo agudo demostrado por biopsia a los 12 meses postransplante fue
del 17,2% (28/163) con el régimen de 100 días y del 11,0% (17/155) con el de 200 días.
Resistencia vírica
Tras la administración prolongada de valganciclovir puede desarrollarse resistencia vírica
al ganciclovir por selección de mutaciones, bien en el gen de la cinasa vírica (UL97)
responsable de la monofosforilación del ganciclovir, bien en el gen de la polimerasa
vírica (UL54). Un virus con mutaciones en el gen de la UL97 es resistente al ganciclovir
solamente, mientras que un virus con mutaciones en el gen de la UL54 puede presentar
resistencia cruzada a otros antivíricos de acción sobre la polimerasa vírica, y viceversa.
Tratamiento de la retinitis citomegalovírica
El análisis genotípico de cepas de CMV en leucocitos polimorfonucleares aisladas en 148
pacientes con retinitis citomegalovírica de un estudio clínico ha puesto de manifiesto
mutaciones de la UL97 en un 2,2%, 6,5%, 12,8% y 15,3% después de 3, 6, 12 y 18
meses, respectivamente, de tratamiento con valganciclovir.
Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes
Se ha estudiado la resistencia mediante el análisis genotípico de CMV en muestras de
leucocitos polimorfonucleares recogidos a) el día 100º (final de la profilaxis
farmacológica del estudio) y b) hasta 6 meses tras el trasplante en los casos de sospecha
de infección citomegalovírica. De los 245 pacientes del grupo de valganciclovir, el día
100º había 198 muestras para el análisis, el cual no reveló ninguna mutación de
resistencia al ganciclovir. En los pacientes del grupo comparativo de ganciclovir p.o. se
detectaron 2 mutaciones de resistencia al ganciclovir en las 103 muestras analizadas
(1,9%).
De los 245 pacientes del grupo de valganciclovir, se analizaron muestras de 50 pacientes
con sospecha de infección citomegalovírica, pero no se detectó ninguna mutación de
resistencia. De los 125 pacientes del grupo comparativo de ganciclovir, se analizaron
August 2010
21
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
muestras de 29 pacientes con sospecha de infección citomegalovírica y se detectaron dos
mutaciones de resistencia, lo que equivale a una incidencia de resistencia del 6,9%.
3.2
Propiedades farmacocinéticas
Las propiedades farmacocinéticas del valganciclovir se han estudiado en pacientes
seropositivos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y CMV, pacientes
con sida y retinitis citomegalovírica y pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido.
Los parámetros determinantes de la exposición del ganciclovir formado a partir del
valganciclovir son la biodisponibilidad y la función renal. La biodisponibilidad del
ganciclovir formado del valganciclovir es comparable en todos los grupos de pacientes
estudiados. La exposición sistémica al ganciclovir en los receptores de un trasplante de
corazón, riñón o hígado era similar tras la administración p.o. del valganciclovir, de
acuerdo con el algoritmo de dosis para pacientes con disfunción renal.
3.2.1
Absorción
El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir; se absorbe bien en el tubo digestivo y
se metaboliza rápidamente a ganciclovir en la pared intestinal y el hígado. La
biodisponibilidad absoluta del ganciclovir formado a partir del valganciclovir es del 60%
aproximadamente. La exposición sistémica al valganciclovir es transitoria y baja; los
valores de ABC24 y Cmáx se hallan en torno al 1% y el 3%, respectivamente, de los
registrados con el ganciclovir.
La proporcionalidad entre la dosis y el ABC del ganciclovir tras la administración de
valganciclovir en dosis de entre 450 y 2.625 mg se ha demostrado únicamente en
condiciones de administración con alimentos. Cuando el valganciclovir se administró
junto con alimentos en la dosis recomendada de 900 mg, aumentaron los valores medios
tanto de ABC24 (30%, aproximadamente) como de Cmáx (14%, aproximadamente) del
ganciclovir. Por consiguiente, se recomienda administrar Valixa junto con alimentos (v.
apartado 2.2 Posología y forma de administración).
3.2.2
Distribución
Dada la rápida conversión del valganciclovir en ganciclovir, no se ha determinado la
unión de Valixa a las proteínas. La unión del ganciclovir a las proteínas era del 1-2% en
concentraciones de entre 0,5 y 51 g/ml. Tras la administración i.v. del ganciclovir, el
volumen de distribución en equilibrio era de 0,680  0,161 l/kg.
3.2.3
Metabolismo
El valganciclovir se hidroliza rápidamente a ganciclovir. No se han detectado otros
metabolitos. Ningún metabolito del ganciclovir radiomarcado administrado p.o. (1.000
mg en una dosis única) representaba más del 1-2% de la radiactividad recuperada en las
heces o la orina.
August 2010
22
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
3.2.4
Eliminación
La excreción renal en la forma de ganciclovir por filtración glomerular y secreción
tubular activa constituye la principal vía de eliminación del Valixa. El aclaramiento renal
representa el 81,5% ±22% del aclaramiento sistémico del ganciclovir.
3.2.5
Farmacocinética en poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Una función renal decreciente comportaba un descenso del aclaramiento de ganciclovir
formado a partir de su precursor el valganciclovir, con el aumento correspondiente de la
semivida terminal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con la función
renal menoscabada (v. apartados 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 2.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo).
Pacientes con insuficiencia hepática
En un estudio abierto y cruzado con 4 grupos (n = 28), se estudió la farmacocinética del
valganciclovir en receptores de trasplante hepático en estado estable. Tras una dosis única
de 900 mg de valganciclovir tomada con alimentos, la biodisponibilidad absoluta del
ganciclovir formado a partir del valganciclovir era del 60% aproximadamente, lo que
concuerda con las estimaciones en otras poblaciones. El ABC0-24 del ganciclovir era
comparable al hallado tras la administración de una dosis de 5 mg/kg de ganciclovir i.v. a
pacientes receptores de un trasplante de hígado.
3.3
Datos preclínicos sobre seguridad
3.3.1
Carcinogenicidad
Estos resultados concuerdan con los obtenidos en un estudio de ganciclovir que revelaban
el poder cancerígeno de este fármaco en el ratón. Como el ganciclovir, el valganciclovir
puede ser cancerígeno.
3.3.2
Mutagenicidad
El valganciclovir y el ganciclovir eran mutágenos en células de linfoma murino y
clastógenos en células de mamífero.
3.3.3
Trastornos de la fecundidad
En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es teratógeno.
Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada
su rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia
es válida para ambos fármacos (v. apartados 2.4 Advertencias y precauciones especiales
de empleo).
Teniendo en cuenta la aspermatogenia observada en estudios con animales tras la
exposición sistémica al ganciclovir en concentraciones inferiores a las terapéuticas, se
estima que es probable que el ganciclovir (y el valganciclovir) inhiban la formación de
espermatozoides en el hombre.
August 2010
23
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
3.3.4
Teratogenicidad
En los animales, el ganciclovir es teratógeno.
Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada
su rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia
es válida para ambos fármacos (v. apartados 2.4 Advertencias y precauciones especiales
de empleo).
Los datos obtenidos ex vivo con un modelo de placenta humana muestran que el
ganciclovir atraviesa la barrera placentaria y que el mecanismo más probable de entrada
es el de simple difusión. El proceso era no saturable en una concentración de 1 a 10
mg/ml y se desarrollaba por difusión pasiva.
4.
CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS
4.1
Conservación
Comprimidos:
Los comprimidos deben conservarse a temperatura ambiente (15-30ºC).
4.2
Instrucciones
eliminación
especiales
de
uso,
manipulación
y
Conservación
Los comprimidos no deben romperse ni triturarse. Dado que Valixa está considerado
como potencialmente teratógeno y cancerígeno para el ser humano, el manejo de
comprimidos rotos o del polvo para solución oral de Valixa exige precaución (v. 2.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo). Evítese el contacto directo de
comprimidos rotos o triturados, así como del polvo para la solución y de la solución
reconstituida, con la piel o las mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con
abundante agua y jabón; los ojos deben enjuagarse a fondo con agua estéril o agua
corriente si hay disponible agua estéril.
Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP
en el envase.
Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados
La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo.
Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación
con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida
establecidos si los hay en su localidad.
4.3
Presentación
Comprimidos recubiertos de 450 mg
60
Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños
Información de agosto de 2010
August 2010
24
Production Information SAMKA/Spanish
FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL
Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea, Suiza
por Patheon Inc., Mississauga, Canadá
August 2010
25
Production Information SAMKA/Spanish