Valixa - CECMED
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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Nombre del producto: DCI Valixa® (Valganciclovir) Forma farmacéutica: Fortaleza: Comprimido recubierto 450,0 mg Presentación: Titular del Registro Sanitario, país: Estuche por un frasco de PEAD con 60 comprimidos recubiertos. F. Hoffmann-La Roche S.A., Suiza. Fabricante, país: Patheon Inc., Canadá. Número de Registro Sanitario: M-04-170-J05 24 de septiembre de 2004. Fecha de Inscripción: Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Valganciclovir (equivalente a 496,30 mg de clorhidrato de valganciclovir) 0 Plazo de validez: Condiciones de almacenamiento: 450,0 mg 36 meses Almacenar por debajo de 30°C. Indicaciones terapéuticas: Valixa está indicado para el tratamiento de la retinitis citomegalovírica (retinitis por citomegalovirus, CMV) en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Valixa está indicado para la prevención de la infección citomegalovírica (infección/enfermedad por CMV) en pacientes con riesgo sometidos a trasplante de órgano sólido Contraindicaciones: Valixa está contraindicado en pacientes alérgicos al valganciclovir, el ganciclovir o cualquier otro componente del producto. Dada la semejanza de la estructura química de Valixa, aciclovir y valaciclovir, puede producirse una reacción cruzada de hipersensibilidad entre estos fármacos Precauciones: Valixa debe considerarse como potencialmente teratógeno y cancerígeno para el ser humano. No debe iniciarse el tratamiento si la cifra absoluta de neutrófilos es inferior a 500/l, el recuento plaquetario se halla por debajo de 25.000/l o si la concentración de hemoglobina es menor de 8 g/dl. Se recomienda vigilar el hemograma y la cifra de trombocitos durante el tratamiento. Valixa no debe administrarse a las embarazadas, ni durante la lactancia materna. Advertencias especiales y precauciones de uso: Se estima probable asimismo que Valixa inhiba transitoria o permanentemente la espermatogenia Efectos indeseables: Ensayos clínicos El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir. Administrado p.o., se convierte rápidamente en ganciclovir. Por consiguiente, cabe suponer que los conocidos efectos adversos asociados al ganciclovir se producirán también con Valixa. Todos los efectos secundarios descritos en los estudios clínicos con Valixa se habían observado anteriormente con el ganciclovir. Tratamiento de la retinitis citomegalovírica en pacientes con sida Las características toxicológicas del valganciclovir y el ganciclovir i.v. durante 28 días de estudio aleatorizado (21 días con la dosis de inducción y 7 días con la de mantenimiento) en 79 pacientes eran similares. Las reacciones adversas más frecuentes consistieron en diarrea, neutrocitopenia y fiebre. Hubo más pacientes que refirieron diarrea, candidosis oral, cefalea y fatiga en el grupo con valganciclovir p.o., y viceversa: fue mayor el número de pacientes con náuseas, además de reacciones en el sitio de inyección, en el grupo tratado con ganciclovir i.v. (v. tabla 3). Tabla 3. Pacientes (%) con efectos adversos seleccionados durante la fase de estudio aleatorizada Efectos adversos Grupo valganciclovir n = 79 de Grupo de ganciclovir i.v. n = 79 Diarrea 16% 10% Candidosis oral 11% 6% Cefalea 9% 5% Fatiga 8% 4% Náuseas 8% 14% Flebitis y tromboflebitis — 6% En la tabla 4 se muestran los acontecimientos adversos independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco con una incidencia 5% en los estudios en los que se evaluaba el valganciclovir en la retinitis citomegalovírica o el trasplante de órgano sólido. Los datos de la tabla 4 correspondientes a la retinitis citomegalovírica se basan en dos estudios clínicos (n = 370) en los que pacientes con esta enfermedad recibieron Valixa en una dosis de 900 mg dos veces al día o una vez al día, lo que corresponde a la pauta de inducción y de mantenimiento, respectivamente. Al 65%, aproximadamente, de estos pacientes se los trató con valganciclovir durante más de nueve meses (la duración máxima fue de 30 meses). Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) en estos dos estudios clínicos (n = 370) entre los pacientes tratados con Valixa, independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, fueron diarrea (38%), fiebre (26%), náuseas (25%), neutrocitopenia (24%) y anemia (22%). La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados. Los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes), independientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota, posible o probablemente) con Valixa fueron neutrocitopenia (21%), anemia (14%), diarrea (13%) y náuseas (9%). Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes La tabla 4 recoge las reacciones adversas –independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco– con una incidencia 5% en un ensayo clínico (hasta 28 días después del tratamiento estudiado) en el que pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido recibieron valganciclovir (n = 244) o ganciclovir p.o. (n = 126). Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia (% de pacientes) entre los pacientes que recibieron Valixa en este estudio clínico (n = 244), independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco, fueron diarrea (30%), temblor (28%), rechazo del injerto (24%), náuseas (23%), cefalea (22%), edema de las extremidades inferiores (21%), estreñimiento (20%), dorsalgia (20%), insomnio (20%), hipertensión (18%) y vómitos (16%). Estos acontecimientos adversos también se produjeron con el ganciclovir p.o. y con una incidencia comparable. La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados. Los efectos adversos observados en el ensayo clínico de trasplante de órgano sólido, pero no en los estudios clínicos sobre la retinitis citomegalovírica, con una frecuencia 2% consistieron en hipertensión (18%), aumento de la creatitina (10%), trastornos metabólicos – por ejemplo hiperpotasemia (14%)– y disfunción hepática (9%). Estos acontecimientos tuvieron una frecuencia similar con ganciclovir p.o. y se los puede considerar como reflejo del proceso patológico subyacente. En los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido, los efectos adversos notificados con más frecuencia (% de pacientes), independientemente de la gravedad, que el investigador consideró relacionados (remota, posible o probablemente) con Valixa fueron leucocitopenia (9%), diarrea (7%), náuseas (6%) y neutrocitopenia (5%). Tabla 4. Acontecimientos adversos registrados en 5% de los pacientes de los estudios clínicos sobre retinitis citomegalovírica o trasplante de órgano sólido con valganciclovir o ganciclovir. Aparato o sistema Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de citomegalovírica órgano sólido Valganciclovir Valganciclovir Ganciclovir p.o. (n = 370) (n = 244) (n = 126) % % % Diarrea 38 30 29 Náuseas 25 23 23 Vómitos 20 16 14 Dolor abdominal 13 14 14 Estreñimiento 6 20 20 Dolor epigástrico 6 9 6 Dispepsia 4 12 10 Distensión abdominal 2 6 6 Ascitis - 9 6 Trastornos digestivos Trastornos generales y reacciones en el lugar de la administración Aparato o sistema Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de citomegalovírica órgano sólido Valganciclovir Valganciclovir Ganciclovir p.o. (n = 370) (n = 244) (n = 126) % % % Fiebre 26 13 14 Fatiga 20 13 15 Edema de las 5 extremidades inferiores 21 16 Dolor 3 5 7 Edema 1 11 9 Edema periférico 1 6 7 Debilidad 4 6 6 Neutrocitopenia 24 8 3 Anemia 22 12 15 Trombocitopenia 5 5 5 Leucocitopenia 4 14 7 Candidosis oral 20 3 3 Faringitis/nasofaringitis 12 4 8 Sinusitis 10 3 - 7 7 Sistemas hemático y linfático Infecciones infestaciones Infección alta e respiratoria 9 Gripe 9 Neumonía 7 4 2 Bronquitis 6 - 1 Neumonía por 6 Pneumocystis carinii - - Infección urinaria 5 11 9 Cefalea 18 22 27 Insomnio 14 20 16 Neuropatía periférica 7 1 1 Parestesias 6 5 5 Trastornos neurológicos Aparato o sistema Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de citomegalovírica órgano sólido Valganciclovir Valganciclovir Ganciclovir p.o. (n = 370) (n = 244) (n = 126) % % % 2 28 25 el 9 10 6 Temblor Mareos vértigo) (excluido Trastornos cutáneos y subcutáneos Dermatitis 18 4 5 Sudoración nocturna 7 3 4 Prurito 6 7 4 Acné <1 4 6 Tos 16 6 8 Disnea 9 11 10 Tos productiva 5 2 2 Rinorrea 2 4 6 Derrame pleural -<1 7 8 - - 6 1 4 9 7 6 9 3 3 10 14 Trastornos respiratorios Trastornos oculares Desprendimiento retina de 13 Visión borrosa Trastornos psíquicos Depresión Exámenes Adelgazamiento Creatinina elevada sanguínea 1 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Dorsalgia 8 20 15 Artralgia 6 7 7 Calambres musculares 2 6 11 Dolor en los miembros 3 5 7 Trastornos del aparato Aparato o sistema Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de citomegalovírica órgano sólido Valganciclovir Valganciclovir Ganciclovir p.o. (n = 370) (n = 244) (n = 126) % % % Insuficiencia renal 1 7 12 Disuria 2 7 6 - 24 30 Anorexia 5 3 - Caquexia 5 - - Hiperpotasemia -<1 14 14 Hipopotasemia 2 8 8 Hipomagnesemia <1 8 8 Hiperglucemia 1- 6 7 Disminución del apetito 8 4 5 Deshidratación 6 5 6 Hipofosfatemia <1 9 6 Hipocalcemia -<1 4 6 -3 9 11 Complicaciones postoperatorias 1 12 8 Dolor postoperatorio 2 13 7 Infección postoperatoria 1 de la herida 11 6 5 9 urinario Trastornos del sistema inmunitario Rechazo del injerto Trastornos metabolismo nutrición y del la Trastornos del sistema hepatobiliar Disfunción hepática Procedimientos quirúrgicos y médicos Lesiones, envenenamientos complicaciones procedimiento Drenaje elevado y del postoperatorio - Aparato o sistema Pacientes con retinitis Pacientes con trasplante de citomegalovírica órgano sólido Valganciclovir Valganciclovir Ganciclovir p.o. (n = 370) (n = 244) (n = 126) % % % 5 6 Dehiscencia de la herida <1 quirúrgica Trastornos vasculares Hipotensión 1 3 8 Hipertensión 3 18 15 A continuación se consignan los acontecimientos adversos graves notificados en estos tres estudios clínicos (n = 614) que la compañía considera relacionados con Valixa y que tuvieron una frecuencia inferior al 5%, por lo que no se hallan en las dos tablas anteriores: - Sistema vascular: pancitopenia, depresión medular, anemia aplásica. - Aparato urogenital: disminución del aclaramiento renal de creatinina. - Complicaciones hemorrágicas: trombocitopenia. - Sistema nervioso central y periférico: convulsiones, trastornos psicóticos, alucinaciones, confusión, agitación. - Reacciones generales: hipersensibilidad al valganciclovir. hemorragia potencialmente mortal asociada a La neutrocitopenia grave (RAN < 500/l) es más frecuente en los pacientes con retinitis citomegalovírica (16%) en tratamiento con valganciclovir que en los sometidos a trasplante de órgano sólido tratados con valganciclovir (5%) o ganciclovir p.o. (3%). En comparación con los pacientes con retinitis citomegalovírica, el aumento de la creatinina sérica fue mayor en los pacientes con trasplante de órgano, tanto en los que recibieron valganciclovir como en los tratados con ganciclovir p.o. La disfunción renal es una característica común a todos los pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido. Experiencia con ganciclovir Valixa se convierte rápidamente en ganciclovir. A continuación se indican los efectos secundarios notificados con ganciclovir y no mencionados más arriba: - Gastrointestinales: distensión abdominal, colangitis, dispepsia, disfagia, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, flatulencia, gastritis, trastorno gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, úlceras bucales, pancreatitis, trastorno lingual. - Reacciones generales: ascitis, astenia, infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, hemorragia, malestar general, alteración de la mucosa, dolor, reacción de fotosensibilidad, escalofríos, septicemia. - Hepáticas: hepatitis, ictericia. - Piel y faneras: alopecia, piel seca, sudoración elevada, urticaria. - Sistema nervioso central y periférico: sueños anormales, amnesia, ansiedad, ataxia, coma, sequedad de boca, trastornos emocionales, síndrome hipercinético, hipertonía, disminución de la libido, espasmos mioclónicos, nerviosismo, somnolencia, trastornos del pensamiento. - Trastornos musculoesqueléticos: artromialgias, síndrome miasténico. - Trastornos urogenitales: hematuria, impotencia, insuficiencia renal, polaquiuria. - Trastornos del metabolismo y la nutrición: aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la creatincinasa sérica, descenso de glucemia, aumento de la deshidrogenasa láctica, diabetes mellitus, hipoproteinemia. - Órganos de los sentidos: ambliopía, ceguera, otalgia, hemorragia ocular, dolor ocular, sordera, glaucoma, disgeusia, acúfenos, visión anormal, alteración del vítreo. - Trastornos hemáticos esplenomegalia. - Trastornos cardiovasculares: arritmias (arritmia ventricular inclusive), migraña, flebitis, taquicardia, tromboflebitis profunda, vasodilatación. - Trastornos respiratorios: congestión sinusal. y linfáticos: eosinofilia, leucocitosis, linfadenopatía, Pediatría Se ha estudiado Valixa en 109 pacientes pediátricos receptores de un trasplante de órgano sólido en riesgo de sufrir una infección citomegalovírica (edad: de 4 meses a 16 años) y en 24 neonatos con infección citomegalovírica congénita sintomática (edad: 8-34 días), teniendo la exposición al ganciclovir una duración de 2-100 días. El perfil global de seguridad en los pacientes pediátricos fue similar al observado en los adultos. Ahora bien, se notificaron tasas algo más altas en los pacientes pediátricos que en los adultos de determinados acontecimientos adversos, entre otros infección respiratoria, pirexia y nasofaringitis, que pueden ser característicos de la población pediátrica (v. 3.1.2 Estudios clínicos/Eficacia). Alteraciones analíticas A continuación se señalan las alteraciones analíticas notificadas con valganciclovir: Tabla 5. Alteraciones de laboratorio Alteraciones analíticas Pacientes con Pacientes con trasplante de retinitis órgano sólido citomegalovírica Valganciclovir Valganciclo vir (n = 244) Ganciclovir p.o. (n = 126) % % % <500 16 5 3 500 - <750 17 3 2 750 - <1.000 17 5 2 <6,5 7 1 2 6,5 - <8,0 10 5 7 8,0 - <9,5 14 31 25 (n = 370) Neutrocitopenia (RAN/l) Anemia (g de hemoglobina/dl) Trombocitopenia (plaquetas/l) Alteraciones analíticas Pacientes con Pacientes con trasplante de retinitis órgano sólido citomegalovírica Valganciclovir Valganciclo vir (n = 244) Ganciclovir p.o. (n = 126) % % % <25.000 3 0 2 25.000 - <50.000 5 1 3 50.000 - <100.000 21 18 21 >2,5 2 14 21 >1,5 - 2,5 11 45 47 (n = 370) Creatinina sérica (mg/dl) Post-comercialización Experiencia con ganciclovir A continuación se indican los efectos secundarios notificados espontáneamente tras la comercialización del ganciclovir i.v. y p.o., no mencionados en ninguno de los apartados anteriores y de los que no cabe excluir una relación causal. Dado que Valixa se convierte rápida y ampliamente en ganciclovir, estos efectos adversos también pueden presentarse tras la administración de Valixa. - Anafilaxis - Disminución de la fertilidad masculina Los acontecimientos adversos notificados tras la comercialización son similares a los previamente observados en los estudios clínicos con Valixa y ganciclovir. Posología y método de administración: Valixa debe tomarse por vía oral (p.o.), junto con alimentos Tratamiento de inducción de la retinitis citomegalovírica. Para los pacientes adultos con retinitis citomegalovírica activa se recomienda una dosis de 900 mg dos veces al día, durante 21 días. Tratamiento de mantenimiento de la retinitis citomegalovírica ADULTOS: Tras el tratamiento de inducción, así como en los pacientes adultos con retinitis citomegalovírica inactiva, se recomienda una dosis de 900 mg una vez al día. Prevención de la infección citomegalovírica en los trasplantes Para los pacientes adultos que han recibido un trasplante de órgano sólido, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al día, empezando la administración dentro de los 10 días siguientes al trasplante y manteniéndola hasta completar 100 días después del trasplante. Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados sobre la seguridad y la eficacia de Valixa en pacientes pediátricos. En pacientes pediátricos de 4 meses a 16 años de edad que sean receptores de un trasplante de órgano sólido y corran riesgo de sufrir una infección citomegalovírica se recomienda una dosis una vez al día de Valixa basada en el área de superficie corporal (ASC) y el aclaramiento de creatinina (CrCl) hallado por el método de Schwartz y calculada por la ecuación siguiente:Dosis pediátrica (mg) = 7 x ASC x CrCl (hallado por el método de Schwartz) Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción: Se han descrito convulsiones en pacientes tratados simultáneamente con imipenem/cilastatina y ganciclovir. La administración de probenecida con ganciclovir p.o. redujo el aclaramiento renal del ganciclovir en grado estadísticamente significativo. Tanto la zidovudina como el ganciclovir pueden causar neutrocitopenia y anemia, es posible que algunos pacientes no toleren su administración conjunta en dosis plenas. La concentración plasmática de didanosina aumentaba sistemáticamente cuando se administraba con ganciclovir, .Con el Micofenolato mofetilo, Zalcitabina, Estavudina, Trimetoprima, Ciclosporina. La toxicidad puede aumentar cuando se administra el ganciclovir con otros fármacos mielodepresores o asociados a trastornos renales (por ejemplo dapsona, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, análogos nucleosídicos e hidroxiurea) Uso en Embarazo y lactancia: Embarazo de categoría C. Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es teratógeno (v. 3.3.3 Trastornos de la fertilidad y 3.3.4 Teratogenicidad). A las mujeres en edad de procrear se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento. De igual modo, a los pacientes de sexo masculino se les aconsejará que utilicen un método anticonceptivo de barrera mientras dure el tratamiento con Valixa y durante un mínimo de 90 días después de concluido (v. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 3.3.4 Teratogenicidad). No se ha determinado aún la inocuidad de Valixa en mujeres embarazadas. Valixa no debe administrarse a las embarazadas, salvo que el beneficio esperado para la madre sea mayor que el riesgo para el feto. Lactancia No se ha estudiado el desarrollo perinatal y posnatal con valganciclovir o ganciclovir, pero no cabe descartar la posibilidad de que el ganciclovir pase a la leche materna y provoque reacciones adversas graves en los lactantes. Por consiguiente, debe decidirse entre suspender la lactancia materna o suspender el tratamiento, según la importancia de Valixa para la madre. Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias: No se reportan Sobredosis: Aplasia medular fatal después de varios días de administración de dosis por lo menos 10 veces superiores a la recomendada para el grado de disfunción renal del paciente (aclaramiento de creatinina reducido). La hemodiálisis y la hidratación pueden resultar útiles para reducir las concentraciones plasmáticas en caso de sobredosis de valganciclovir. Propiedades farmacodinámicas: El valganciclovir es un L-valil-éster (profármaco) del ganciclovir, que, administrado por vía oral, se transforma rápidamente en ganciclovir por la acción de estearasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análogo sintético de la 2’desoxiguanosina, que actúa inhibiendo in vitro e in vivo la replicación de los virus herpéticos. Los virus humanos sensibles son los siguientes: citomegalovirus (CMV) humano, virus del herpes simple tipos 1 y 2, virus del herpes humano tipos 6, 7 y 8, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela-zoster y virus de la hepatitis B. La actividad virustática del ganciclovir obedece a la inhibición de la síntesis del ADN vírico por a) la inhibición competitiva de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina al ADN por la polimerasa del ADN vírico, y b) la incorporación del trifosfato de ganciclovir al ADN vírico, deteniéndose así total o casi totalmente la elongación del ADN vírico. La CI50 antivírica típica frente al CMV in vitro suele oscilar entre 0,08 M (0,02 g/ml) y 14 M (3,5 mg/ml). Propiedades farmacocinéticas (Absorción, distribución, biotransformación, eliminación): Las propiedades farmacocinéticas del valganciclovir se han estudiado en pacientes seropositivos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y CMV, pacientes con sida y retinitis citomegalovírica y pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido. Los parámetros determinantes de la exposición del ganciclovir formado a partir del valganciclovir son la biodisponibilidad y la función renal. La biodisponibilidad del ganciclovir formado del valganciclovir es comparable en todos los grupos de pacientes estudiados. La exposición sistémica al ganciclovir en los receptores de un trasplante de corazón, riñón o hígado era similar tras la administración p.o. del valganciclovir, de acuerdo con el algoritmo de dosis para pacientes con disfunción renal. Absorción El valganciclovir es un profármaco del ganciclovir; se absorbe bien en el tubo digestivo y se metaboliza rápidamente a ganciclovir en la pared intestinal y el hígado. La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir formado a partir del valganciclovir es del 60% aproximadamente. La exposición sistémica al valganciclovir es transitoria y baja; los valores de ABC24 y Cmáx se hallan en torno al 1% y el 3%, respectivamente, de los registrados con el ganciclovir. La proporcionalidad entre la dosis y el ABC del ganciclovir tras la administración de valganciclovir en dosis de entre 450 y 2.625 mg se ha demostrado únicamente en condiciones de administración con alimentos. Cuando el valganciclovir se administró junto con alimentos en la dosis recomendada de 900 mg, aumentaron los valores medios tanto de ABC24 (30%, aproximadamente) como de Cmáx (14%, aproximadamente) del ganciclovir. Por consiguiente, se recomienda administrar Valixa junto con alimentos (v. apartado 2.2 Posología y forma de administración). Distribución Dada la rápida conversión del valganciclovir en ganciclovir, no se ha determinado la unión de Valixa a las proteínas. La unión del ganciclovir a las proteínas era del 1-2% en concentraciones de entre 0,5 y 51 g/ml. Tras la administración i.v. del ganciclovir, el volumen de distribución en equilibrio era de 0,680 0,161 l/kg. Metabolismo El valganciclovir se hidroliza rápidamente a ganciclovir. No se han detectado otros metabolitos. Ningún metabolito del ganciclovir radiomarcado administrado p.o. (1.000 mg en una dosis única) representaba más del 1-2% de la radiactividad recuperada en las heces o la orina. Eliminación La excreción renal en la forma de ganciclovir por filtración glomerular y secreción tubular activa constituye la principal vía de eliminación del Valixa. El aclaramiento renal representa el 81,5% ±22% del aclaramiento sistémico del ganciclovir. Farmacocinética en poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal Una función renal decreciente comportaba un descenso del aclaramiento de ganciclovir formado a partir de su precursor el valganciclovir, con el aumento correspondiente de la semivida terminal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con la función renal menoscabada (v. apartados 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Pacientes con insuficiencia hepática En un estudio abierto y cruzado con 4 grupos (n = 28), se estudió la farmacocinética del valganciclovir en receptores de trasplante hepático en estado estable. Tras una dosis única de 900 mg de valganciclovir tomada con alimentos, la biodisponibilidad absoluta del ganciclovir formado a partir del valganciclovir era del 60% aproximadamente, lo que concuerda con las estimaciones en otras poblaciones. El ABC0-24 del ganciclovir era comparable al hallado tras la administración de una dosis de 5 mg/kg de ganciclovir i.v. a pacientes receptores de un trasplante de hígado. Pacientes pediátricos La farmacocinética del ganciclovir se evaluó tras la administración de valganciclovir en tres estudios en los que se incluyó a 109 receptores de un trasplante de órgano sólido de 4 meses a 16 años de edad (en 106 de los 109 fue evaluable la farmacocinética). Los pacientes de estos estudios recibieron dosis intravenosas diarias de ganciclovir para alcanzar una exposición equivalente a la de una dosis intravenosa de 5 mg/kg para adultos (referencia: 70 kg de peso corporal) y/o dosis orales de valganciclovir para alcanzar una exposición equivalente a la de una dosis de 900 mg para adultos. Los datos farmacocinéticos eran similares, con independencia del órgano trasplantado y la edad de los pacientes. La modelización de la farmacocinética poblacional era indicativa de una biodisponibilidad del orden del 60%. El área de superficie corporal y la función renal influían positivamente en el aclaramiento. El aclaramiento total medio era de 5,3 l/h (88,3 ml/min) en un paciente con un aclaramiento de creatinina de 70,4 ml/min. La tabla 6 recoge los valores medios de Cmáx y ABC por edad y órgano. Tabla 6 Valores medios (± DE) de la farmacocinética del ganciclovir en pacientes pediátricos por edad (estudio WV16726) Parámetro farmacocinético Grupo de edad (años) ≤ 2 (n = 2) > 2 - < 12 (n = ≥ 12 (n = 19) 12)* Riñón ABC0-24 h (g.h/ml) 65,2 (16,6) 55,0 (11,9) 50,0 (11,6) (n = 33) Cmáx (g/ml) 10,0 (0,04) 8,74 (2,49) 7,85 (2,10) t1/2 (h) 3,10 (0,59) 4,40 (1,41) 5,67 (1,06) ≤2 (n = 9) >2 - < 12 (n = 6) ≥ 12 (n = 2) Hígado ABC0-24 h (g.h/ml) 69,4 (35,4) 58,4 (6,18) 35,6 (2,76) (n = 17) Cmáx (g/ml) 11,7 (3,59) 9,35 (2,33) 5,55 (1,34) t1/2 (h) 2,72 (1,32) 3,61 (0,80) 4,50 (0,25) ≤2 (n = 6) > 2 - < 12 (n = 2) ≥ 12 (n = 4) Corazón ABC0-24 h (g.h/ml) 56,3 (23,2) 60,0 (19,3) 61,2 (26,0) (n = 12) Cmáx (g/ml) 8,22 (2,44) 12,5 (1,02) 9,50 (3,34) t1/2 (h) 3,60 (1,73) 2,62 (0,65) 5,05 (0,70) * Un paciente recibió un trasplante de riñón y otro de hígado. El perfil farmacocinético de este paciente no se ha tenido en cuenta, toda vez que no se podía determinar si los efectos observados correspondían al trasplante de riñón, de hígado o a ninguno de ambos. La farmacocinética del ganciclovir se evaluó también en 24 neonatos de 8-34 días de edad con infección citomegalovírica congénita sintomática. Todos los pacientes recibieron de 6 mg/kg de ganciclovir i.v. dos veces al día. A continuación se les administró valganciclovir oral; la dosis de polvo para solución oral de valganciclovir oscilaba entre 14 mg/kg y 20 mg/kg dos veces al día. Una dosis de 16 mg/kg de valganciclovir en polvo para solución oral dos veces al día permitía obtener una exposición al ganciclovir comparable a la de una dosis de 6 mg/kg de ganciclovir i.v. dos veces al día en neonatos, y también proporcionaba una exposición al ganciclovir similar a la de la dosis eficaz para adultos de 5 mg/kg por vía i.v. La modelización farmacocinética indicaba que los valores típicos de aclaramiento (l/h), volumen de distribución (l) y biodisponibilidad del ganciclovir en neonatos eran 0,146 x peso1;68, 1,15 x peso y 54%, respectivamente. Datos preclínicos sobre seguridad Carcinogenicidad Estos resultados concuerdan con los obtenidos en un estudio de ganciclovir que revelaban el poder cancerígeno de este fármaco en el ratón. Como el ganciclovir, el valganciclovir puede ser cancerígeno. Mutagenicidad El valganciclovir y el ganciclovir eran mutágenos en células de linfoma murino y clastógenos en células de mamífero. Trastornos de la fecundidad En los animales, el ganciclovir provoca infertilidad y es teratógeno. Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia es válida para ambos fármacos (v. apartados 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Teniendo en cuenta la aspermatogenia observada en estudios con animales tras la exposición sistémica al ganciclovir en concentraciones inferiores a las terapéuticas, se estima que es probable que el ganciclovir (y el valganciclovir) inhiban la formación de espermatozoides en el hombre. Teratogenicidad En los animales, el ganciclovir es teratógeno. Con el valganciclovir no se han realizado estudios de toxicidad en la reproducción, dada su rápida y amplia transformación en ganciclovir. A este respecto, la misma advertencia es válida para ambos fármacos (v. apartados 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Los datos obtenidos ex vivo con un modelo de placenta humana muestran que el ganciclovir atraviesa la barrera placentaria y que el mecanismo más probable de entrada es el de simple difusión. El proceso era no saturable en una concentración de 1 a 10 mg/ml y se desarrollaba por difusión pasiva. Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto: Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de julio de 2014.
