Dr. Gonzalo Recondo - Asociación Oncólogos Clínicos de Córdoba

Efectos adversos del Sunitinib.
Prevención y tratamiento.
Dr. Gonzalo Recondo
Jefe Oncología
Departamento de Medicina
CEMIC
CEMIC
Sunitinib (SU 11248) SUTENT
NR .
Mecanismo de acción
Sutent
FLT-3 Ligand
SCF
Receptor
IC50 (µM)
VEGFR2
0.07
VEGFR1
0.002
VEGFR3
0.017
PDGFRa/b
0.002
KIT
0.022
FLT3 ITD
0.05
FLT3
0.25
RET
0.1
Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337.
Administración y adecuación de
dosis de acuerdo a tolerancia
4 semanas si, 2 semanas no (4/2)
Esquema de Dosis
Sunitinib
Sunitinib
50 mg/día*
NIVEL DE DOSIS
DOSIS DIARIA
FORMA DE
ADMINISTRACIÓN
-2
25 MG
1 CÁPSULA DE 25 MG
-1
37,5 MG
3 CÁPSULAS DE 12,5 MG
0 (DOSIS INICIAL)
50 MG
1 CÁPSULA DE 50 MG
Factores claves para la optimización del
tratamiento con Sunitinib en Cáncer renal
Dosis
Óptima
eficacia
Manejo de
efectos adversos
Duración del
tratamiento
La Farmacocinética de Sunitinib apoya
la dosis de 50 mg
300
50 mg
275
75 mg
Niveles plasmáticos (ng/mL)
250
225
200
175
150
125
100
75
50
25
0
0
4
8
12
16
20
24
28
Tiempo (días)
Paris Trial (002)
No interacción en la farmacocinética con l edad, el peso, la raza, el sexo, el
PS, el Cl Cr o la disminución leve a moderada de la función hepática.
La probabilidad de respuesta aumenta con
la exposición media diaria a Sunitinib.
Probabilidad de respuesta
1.0
0.8
Media
95% CI
0.6
0.4
p=0.023 para AUC
0.2
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
AUC sunitinib (ug•hr/mL)
BB Houk et al Cancer Chemother Pharmacol published online 5 December, 2009
La mayor exposición a Sunitinib está
asociada con mayor tiempo a la progresión y
mayor sobrevida
Timpo a la progresión
Fraction of patients surviving
AUC >Media (N=120)
AUC <Media (N=117)
1.0
Fracción de pacientes
sin progresión
Sobrevida
0.8
0.6
*
Historical
placebo median
0.4
0.2
p=0.001
Rriego relativo 0.52
0.0
0
100
200
300
Días
400
500
AUC >Media (N=120)
AUC <Media (N=117)
1.0
0.8
0.6
*
Historical
placebo median
0.4
0.2
p=0.014
Rriego relativo 0.49
0.0
0
100
200
300 400
Días
500
600
BB Houk et al Cancer Chemother Pharmacol published online 5 December, 2009
Factores claves para la optimización del
tratamiento con Sunitinib en Cáncer renal
Dosis
Óptima
eficacia
Manejo de
efectos adversos
Duración del
tratamiento
La mayor duración del tratamiento con
Sunitinib puede aumentar la tasa de respuestas.
Estudio Fase III trial, response rates increased with longer duration
of sunitinib treatment and follow-up:1,2
Sunitinib (n=374)
IFNIFN-α (n=373)
Análisis
Duración,
meses (rango)
RO, %
(95%CI)
Duración,
meses (rango)
RO, %
(95%CI)
Valor de
p
Interino1
6 (1–15)
31 (26–36)
4 (1–13)
6 (4–9)
<0.001
4 (<1–40)2
8 (6–12)3
<0.001
Final2,3
11 (<1–41)2 39 (34–44)3
Los pacientes deben mantener el tratamiento
mientran tengan beneficio clínico4
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;
3. Figlin RA, et al. ASCO 2008;
2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009.
4. Porta C, et al. ASCO 2008.
Factores claves para la optimización del
tratamiento con Sunitinib en Cáncer renal
Dosis
Óptima
eficacia
Manejo de
efectos adversos
Duración del
tratamiento
Claves para el adecuado manejo de
los efectos adversos
Prevención.
Comunicación y educación.
Detección temprana de los signos o síntomas relacionados con la
toxicidad. El paciente debe notificar al médico a la aparición del síntoma.
Tratamiento temprano para disminuir la severidad de los síntomas y
maximizar la eficacia del tratamiento y preservar la calidad de vida.
Evaluación frecuente por el médico o la enfermera.
Lineamientos generales para el
manejo de eventos adversos
Antes del
tratamiento
Durante el
tratamiento
•
•
•
•
•
•
Evaluar exhaustivamente los beneficios y riesgos del tratamiento.
Tomar en cuenta los perfiles de riesgo en el pronóstico del paciente .
Estabilizar las co-morbilidades .
Verificar medicaciones concomitantes.
Instruir a los pacientes.
Asegurarse de que tengan una plena comprensión de su enfermedad y su
tratamiento.
• Vigilar a los pacientes de cerca.
• Aplicar medidas de soporte expeditas y eficaces a fin de minimizar el
riesgo y la gravedad de los eventos adversos.
• Considerar exposición/respuesta cuando para modificaciones de la dosis
• La exposición óptima a sunitinib se asocia al máximo beneficio clínico
• Considerar los beneficios de supervivencia cuando contemplen
modificaciones de la dosis
1. Négrier S, Ravaud A. Eur J Cancer Suppl 2007;5:S12–S19; 2. Ravaud A. Ann Oncol
2009;20(Suppl 1):i7–i12; 3. Hutson TE. Expert Rev Anticancer Ther 2008;8:1723–31
Efectos adversos en los
estudios clínicos
Estudio FAse III comparando Sunitinib vs Interferón alfa en pacientes
con cáncer renal de células claras avanzada metastásico no tratado.
Eventos adversos relacionados al tratamiento
Evento adverso > 10 %
Diarrea †
SUTENT® (n=375)
Todos los
Grado 3 Grado 4
Grados (%)
(%)
(%)
53
5
0
IFNα (n=360)
Todos los
Grado 3 Grado 4
Grados (%)
(%)
(%)
12
0
0
Fatiga †
51
7
0
51
11
1
Nauseas
44
3
0
33
1
0
Estomatitis
25
1
0
2
1
0
Vómitos †
24
4
0
10
1
0
Hipertensión †
24
8
0
1
1
0
Sindrome mano-pié †
20
5
0
1
0
0
Inflamación mucosas
20
2
0
1
1
0
Rash
19
1
1
6
1
0
Astenia
17
4
0
20
4
0
Piel seca
16
1
0
5
0
0
Decoloración de la piel
16
0
0
0
0
0
†The
comparison between the SUTENT® group and the interferon-α group was significant (p<0.05) using the
Fisher’s Exact Test applied to the sum of grade 3 and 4 adverse events.
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124
Estudio Fase III comparando Sunitinib vs Interferón alfa en
pacientes con cáncer renal de células claras avanzada
metastásico no tratado.
Eventos adversos relacionados al tratamiento
Evento adverso > 10 %
Cambio color del pelo
SUTENT® (n=375)
IFNα (n=360)
Todos los Grado Grado 4 Todos los Grado 3 Grado
Grados (%) 3 (%)
(%)
Grados (%)
(%)
4 (%)
14
0
0
1
0
0
Epistaxis
12
1
0
1
0
0
Dolor en extremidades
11
1
0
3
0
0
Cefaleas
11
1
0
14
0
0
Boca seca
11
0
0
6
1
0
↓ Fracción de Eyección
10
2
0
3
1
0
Fiebre
7
1
0
34
0
0
Escalofríos
6
1
0
29
0
0
Mialgias
5
1
0
16
1
0
Cuadro tipo gripal
1
0
0
7
1
0
†The
comparison between the SUTENT® group and the interferon-α group was significant (p<0.05) using the
Fisher’s Exact Test applied to the sum of grade 3 and 4 adverse events.
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124
Estudio Fase III comparando Sunitinib vs Interferón alfa en pacientes
con cáncer renal de células claras avanzada metastásico no tratado.
Anomalías de laboratorio
Abnormalidad*
Leucopenia †
SUTENT® (n=375)
All Grades Grade 3
Grade 4
(%)
(%)
(%)
78
5
0
IFNα
α (n=360)
All Grades Grade 3
Grade 4
(%)
(%)
(%)
56
2
0
Neutropenia †
72
11
1
46
7
0
Anemia
71
3
1
64
4
1
Creatinina
66
1
0
49
1
0
Trombocitopenia †
65
8
0
21
0
0
Linfopenia †
60
12
0
63
22
0
↑ Lipasa†
52
13
3
42
5
1
↑ GOT
52
2
0
34
2
0
↑ GPT
46
2
1
39
2
0
↑ Fosfatasa Alcalina
42
2
0
35
2
0
↑ Ácido úrico
41
0
12
31
0
8
Hipofosfatemia
36
4
1
32
6
0
↑ Amilasa †
32
4
1
28
2
1
↑ bilirrubina
19
1
0
2
0
0
†The comparison between the SUTENT® group and the interferon-α group was significant (p<0.05) using the
Fisher’s Exact Test applied to the sum of grade 3 and 4 adverse events.
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124
Interrupción y modificación de la
dosis en el Estudio Fase III
Discontinuación del tratamiento
Interrupción de la dosis
Reducción de la dosis
Sunitinib
7%
38 %
32 %
Interferón Alfa
6%
32 %
21 %
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124
Manejo de eventos adversos
seleccionados
Eventos adversos más importantes del
Sunitinib a ser tenidos en cuenta en la práctica
clínica diaria
Astenia y Fatiga
Síntomas gastrointestinales: estomatitis, nausea, vómitos y diarrea.
Piel: Rash y síndrome mano-pie
Toxicidad hematológica
Hipertensión y otras toxicidades cardiovasculares
Alteraciones endócrinas y metabólicas.
Eventos trombóticos y tromboembólicos.
Alteración cicatrización y sangrado
Fatiga y Astenia con Sunitinib en el estudio
Fase III y en acceso expandido
Fatiga
Astenia
Motzer JCO 2009
Gore Lancet Oncol 2009
La fatiga es muy frecuente en pacientes con cáncer (70–100%) 3 y un efecto
adverso común con el uso de Sunitinib.
En estudios clínicos, fatiga/astenia grado 1 y 2 fue reportada en un 73% de los
casos y grado 3 o 4 en un 18 % de los pacientes con cáncer renal que recibieron
Sunitinib.
Gore M.T. et al, Lancet Oncol 2009; 10: 757–63
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124
Manejo de la fatiga/astenia
Antes del
tratamiento
Durante el
tratamiento
• Advertir al paciente sobre la posible aparición de fatiga3
• Evaluar causas asociadas que pueden producir fatiga
como: depresión,1,3,4 stress emocional,1,3 trastornos del
sueño,1,3 hipotiroidismo,1,3,4 anemia1,3,4
• Tratar los factores asociados con los tratamientos
habituales1,3
• Estimular al paciente a realizar el tratamiento. La astenia
mejora al final1,3
• Monitorear el impacto de la astenia en la calidad de vida 5
• Monitorear cada 2–3 ciclos en busca de anemia, depresión
e hipotiroidismo y tratarlos en forma adecuada5
• Estimular la actividad física.
1. National Comprehensive Cancer Network guidelines: Cancer-related fatigue v1. 2009; 2. Pfizer Inc.
SUTENT® (sunitinib) SmPC, June 2009; 3. Roigas J. Eur Urol Suppl 2008;7:593–600; 4. Kollmannsberger
C, et al. Can Urol Assoc J 2007;1:541–54; 5. Négrier S, Ravaud A. Eur J Cancer Suppl 2007;5:S12–S19
Eventos adversos más importantes del
Sunitinib a ser tenidos en cuenta en la práctica
clínica diaria
Astenia y Fatiga
Síntomas gastrointestinales: estomatitis, nausea, vómitos y diarrea.
Piel: Rash y síndrome mano-pie
Toxicidad hematológica
Hipertensión y otras toxicidades cardiovasculares
Alteraciones endócrinas y metabólicas.
Eventos trombóticos y tromboembólicos.
Alteración cicatrización y sangrado
Toxicidad Gastrointestinal con Sunitinib en
el estudio Fase III y en acceso expandido
Motzer JCO 2009
Gore Lancet Oncol 2009
Grado
1y2
Grado
1y2
Grado
1y2
Grado
3y4
Grado
3y4
Grado
1y2
Grado
1y2
Grado
3y4
Grado
3y4
Grado
1y2
Grado
3y4
Grado
3y4
Gore M.T. et al, Lancet Oncol 2009; 10: 757–63
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124
Caracteristicas de la diarrea
asociada al sunitinib
•
Tienen diarrea entre el 40 a 53 % en forma leve y Grado 3 y 4 en un 5 % o
menos.
•
Ocurre en cualquier momento del curso de tratamiento.
•
Se presenta como heces laxas o deposiciones más frecuentes o con
urgencia, en lugar de diarrea acuosa.
•
Manejable mediante medidas de soporte.
•
Es infrecuente que lleve a una reducción permanente de la dosis.
•
Es muy raro que conduzca a una hospitalización para el tratamiento del
paciente (fluidos IV, tintura opio, octreotide SC).
Manejo de la diarrea
Antes del
tratamiento
Durante el
tratamiento
• Educar al paciente sobre la posibilidad de tener diarrea y
como comenzar a tomar medidas con la dieta para mejor
control de la misma2
• Consultar eventualmente a un nutricionista si es
necesario3
• Comenzar con dieta e hidratación oral .
• Agregar Loperamida en las diarreas Grade 1–2 1-3
• Interrumpir el tratamiento en caso de diarreas Grado 3 y
4, y retomar cuando sea ≤1 a Grado 1 o basal2
Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) Summary of Product Characteristics, February 2009;
2. Kollmannsberger C, et al.; Can Urol Assoc J 2007; 3. Roigas J. Eur Urol Suppl 2008.
Síntomas gastrointestinales:
alteraciones orales
En los estudios clínicos la incidencia de estomatitis grado 1–4 fue de 34% y grado 3–4 en
el 2% de los pacientes1
• Características
– disgeusia, disfagia, sensibilidad y
úlceras (incluye queilitis)
– Cambios orales (‘mucositis
funcional’) no presenta la
apariencia ni la severidad de la
mucositis inducida por
quimioterapia
– Generalmente resuelve luego de
una semana de suspensión del
tratamiento
– gel con tetracaína clorhidrato,
soluciones con manzanilla,
Antisépticos orales.
Creel T, et al. ISNCC 2006; Wood LS. Community Oncology 2006;3:558–562
Manejo de la Estomatitis
Antes del
tratamiento
• Educar al paciente sobre el posible síntoma2
• Consulta a nutricionista para modificar la dieta de ser
necesario2
• Recomendar el cambio por paste de dientes pediátrica,
usar cepillos de dientes blandos y evitar el alcohol o las
comidas picantes o muy calientes. 2–4
Durante el
tratamiento
• Recomendar el uso de buches con bicarbonato de sodio o
con paracetamol y Codeína2,3
• Anestésicos tópicos como tetracaína, o producto con
árnica y zinc pueden reducir las molestias3
• Los cambios orales por Sunitinib raramente requieren de
interrupciones o de reducciones de dosis.1,4
1. Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) Summary of Product Characteristics, February 2009;
2. Roigas J. Eur Urol Suppl 2008;
3. Ravaud A. Ann Oncol 2009. In press;
4. Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J 2007
Nauseas y Vómitos
• Los vómitos Grado 1 o 2 ocurren en 10-20 % de los pacientes.
• Los vómitos Grado 3 o 4 ocurren en <5% de los pacientes.
• Las nauseas son mas frecuentes pero raramente grado 3 o 4.
• Los antieméticos comunes son útiles para ayudar a manejar los
síntomas.
– Atención con el uso de anti dopaminérgicos combinados
con Sunitinib por el riesgo de prolongación del intervalo
QT/QTc y las arritmias asociadas.
Pfizer Canada Inc. SUTENT product monograph. 2006;
Navari RM, et al. Ann Pharmacother. 2003;37:1276–86.
Eventos adversos más importantes del
Sunitinib a ser tenidos en cuenta en la práctica
clínica diaria
Astenia y Fatiga
Síntomas gastrointestinales: estomatitis, nausea, vómitos y diarrea.
Piel: Rash y síndrome mano-pie
Toxicidad hematológica
Hipertensión y otras toxicidades cardiovasculares
Alteraciones endócrinas y metabólicas.
Eventos trombóticos y tromboembólicos.
Alteración cicatrización y sangrado
Toxicidad cutánea del Sunitinib
• Comienza a aparecer luego de 3 o 4 semanas de tratamiento
• Incluye:
– Cambio en la coloración de la piel (amarillo).
– Cambios en el color del pelo.
– Hemorragias sub ungeales.
– Síndrome mano y pie (SMP).
– Eritema en dedos.
– Exantema cutáneo (rash).
– Piel seca.
Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:25-35.
Síndrome mano pie (EAP: 15.1%1)
•
Diferente al HFS observado con la quimioterapia (capecitabina, doxorubicina
liposomal).
•
Los síntomas afectan manos y pies. Predominantemente en los puntos de
presión2,3
•
Ocurre en las primeras 6 semanas, generalmente en las semanas 3-4.
•
Los grados 1–2 pueden resolver con tratamiento sintomático, permitiendo el
mantenimiento de la dosis completa.
•
La incidencia decrece luego de varios meses de tratamiento .
•
Reversible ante la discontinuación del tratamiento.
•
Deterioro de la interacción celular de los queratinocitos.
1Gore
ME, et al. J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 5010; 2Robert C, et al. Lancet Oncol
2005;6(7):491–500; 3Webster-Gandy JD, et al. Eur J Oncol Nurs 2007;11(3):238–246
Síndrome mano- pie: Características
• Disestesia y/o parestesia
• Eritema (hiperacantosis y ruptura
intraepidérmica)
• Edema
• Hiperqueratosis
• Sequedad o agrietamiento de la piel
• Ampollas similares a callosidades
• Descamación
Manejo del Síndrome Mano pie
Antes del
tratamiento
Durante el
tratamiento
• Educación del paciente para el reconocimiento temprano de los
síntomas (láminas).
• Comenzar medidas profilácticas(p.ej. manicura, pedicura) antes
de iniciar sunitinib,3,4 y consultar con un podólogo si a necesario2
• Examinar los pies y la piel entera en busca de hiperqueratosis.
• Recomendar el uso de calzado que no lastime o ejerza presión y
de suela gruesa. Evitar actividades que aumenten la fricción.
• Evitar la exposición de manos y pies a agua caliente u otras
fuentes de calor. Protector solar.
• Uso de cremas con urea o lanolina desde el inicio del
tratamiento o con vitamina A.
• Uso de cremas emolientes sin alcohol o cremas con
corticoides.
• Evitar romper las ampollas o solicitar consulta
dermatólogo si toxicidad Grado 2 o 3.
• El retraso el inicio más útil que la reducción de dosis.
1. Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) Summary of Product Characteristics, February 2009; 2. Roigas J. Eur
Urol Suppl 2008; 3. Lacouture ME, et al. Oncologist 2008; 4. Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J
2007
Exantema cutáneo
Manejo del Rash
• Corticoesteroides locales
• Antihistamínicos sistémicos.
• En Grados 1 y 2 el Sunitinib puede continuar a dosis completa junto
a medidas de soporte.
• En Grado 3 criterio del médico tratante: Reducción de la dosis hasta
la recuperación del pte.
• Reiniciar a un nivel reducido de dosis.
• Incremento al primer nivel de dosis luego de 28 días.
• Discontinuación sólo en los casos de grado 4.
Eventos adversos más importantes del
Sunitinib a ser tenidos en cuenta en la práctica
clínica diaria
Astenia y Fatiga
Síntomas gastrointestinales: estomatitis, nausea, vómitos y diarrea.
Piel: Rash y síndrome mano-pie
Toxicidad hematológica
Hipertensión y otras toxicidades cardiovasculares
Alteraciones endócrinas y metabólicas.
Eventos trombóticos y tromboembólicos.
Alteración cicatrización y sangrado
Toxicidad hematológica
• Generalmente de grados 1–21 de severidad y totalmente reversibles1
• Pueden requerir interrupciones intermitentes del tratamiento o una reducción
de la dosis1
• Si la neutropenia es la principal toxicidad limitante de la dosis considerar la
administración profiláctica de G-CSF, particularmente de alto riesgo.
• La linfopenia no requiere reducciones de la dosis o interrupciones
• Realizar recuentos sanguíneos completos antes de cada ciclo de tratamiento
y el día 14 y 28 de los primeros 2 ciclos de tratamiento.
• Reducir un nivel de dosis si Neutropenia o trombocitopenia grado IV o al
2do episodio de neutropenia o trombcitopenia Grado 3
1Motzer
RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–124
Manejo de la Trombocitopenia
• Instruir a los pacientes sobre la posibilidad de hemorragias
Antes del
tratamiento
Durante el
tratamiento
• Realizar un hemograma completo antes del inicio del
tratamiento y de cada ciclo subsecuente.1
• Instruir a los pacientes sobre cambios en el modo de vida y
uso de fármacos que favorecen la hemorragia (ej:aspirina)3
• En caso de grados 3-4 al inicio de un nuevo ciclo de
tratamiento, se recomienda demorar la dosis hasta que el
grado de toxicidad sea ≤2.
• Si la trombocitopenia persiste, considerar reducir la dosis
en el siguiente ciclo3
1. Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) SmPC, June 2009; 2. Roigas J. Eur Urol Suppl 2008;7:593–
600; 3. Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J 2007;1:541–54
Eventos adversos más importantes del
Sunitinib a ser tenidos en cuenta en la práctica
clínica diaria
Astenia y Fatiga
Síntomas gastrointestinales: estomatitis, nausea, vómitos y diarrea.
Piel: Rash y síndrome mano-pie
Toxicidad hematológica
Hipertensión y otras toxicidades cardiovasculares
Alteraciones endócrinas y metabólicas.
Eventos trombóticos y tromboembólicos.
Alteración cicatrización y sangrado
Toxicidad Cardiovascular con Sunitinib en el
estudio Fase III y en acceso expandido
Motzer JCO 2009
Gore Lancet Oncol 2009
Grado 1 y 2
Grado 1 y 2
Grado 3 y 4
Gore M.T. et al, Lancet Oncol 2009; 10: 757–63
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124
Grado 3 y 4
Hipertensión relacionada a
sunitinib
• Es manejable si los niveles de tensión arterial son controlados
regularmente
• Las interrupciones del tratamiento o reducciones de la dosis no
deberían ser necesarias
• La elección del agente anti hipertensivo depende del estado
CV general del paciente
• Prescribir un tratamiento anti hipertensivo individualizado
• Se debe monitorear la TA semanalmente (durante las primeras
4 semanas de tratamiento y las 2 semanas de descanso).
Manejo de la Hipertensión Arterial
Antes del
tratamiento
• Realizar pruebas en busca de hipertensión 1,2.
• Descartar factores de riego de daño por HTA.
• Estabilizar la TA conforme a la práctica médica estándar
1,2.
Durante el
tratamiento
• Verificar la TA con frecuencia, y en su caso aplicar terapia anti
hipertensiva estándar 2-4
• Individualizar y vigilar estrechamente la terapia en caso de
reducción de la dosis de sunitinib o suspensión de éste 2
• Suspender temporalmente en pacientes con hipertensión grave
que no se controla con tratamiento médico 1
• Puede reanudarse el tratamiento una vez que la hipertensión se
controla adecuadamente1
1. Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) SmPC, June 2009; 2. Négrier S, Ravaud A. Eur J Cancer Suppl 2007;
5:S12–S19; 3. Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J 2007;1:541–54; 4. Hutson TE, et al. Oncologist
2008;13:1084–96
Sunitinib + Bevacizumab: EA nuevo.
Peripheral smear (100x) showing a classic
schistocyte (red arrow) in the center of the field
consistent with microangiopathic hemolytic
anemia (MAHA). Additional scattered
fragmented cells (blue arrows) are also seen.
Brain MRI demonstrating areas of subcortical
white matter flair hyperintensity (green
arrows) in the bilateral occipital and posterior
parietal lobes and (to a lesser extent) the
frontal lobes consistent with reversible
posterior leukoencephalopathy syndrome
(RPLS)
Adapted from Feldman DR, et al. (Abstract 5100) ASCO 2008.
Efectos adversos cardíacos
• Reducción de la FEVI
• Trastornos de conducción
• Cambios en el segmento ST o en la onda T.
• Elevación de marcadores séricos cardíacos (TNT, CKMB, BNP, pro-BNP)
• Infarto de miocardio
BNP=B-péptido natriurético
CK-MB=creatinquinasa MB mass
TNT=troponina T
Schmidinger M, et al. J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 5110
Manejo de las complicaciones
cardiovasculares
Antes del
tratamiento
• Realizar una valoración cardiovascular completa, incluida
una evaluación basal de ECG y FEVI
• Ponderar los beneficios de sunitinib contra los riesgos
potenciales antes de prescribir tratamiento a los pacientes
con factores de riesgo cardiaco y/o antecedentes de
coronariopatía
Durante el
tratamiento
• Valorar periódicamente la FEVI, en particular en
pacientes con antecedentes de eventos cardiacos 1,2
• Suspender sunitinib en presencia de manifestaciones
clínicas de ICC 2
• Interrumpir o reducir la dosis de sunitinib en pacientes sin
indicios clínicos de ICC pero con una FEVI de <50% o en
caso de disminución >20% por debajo del valor basal 1,2
1. Ravaud A. Ann Oncol 2009;20(Suppl 1):i7–i12 ; 2. Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) SmPC, June 2009
Superposición entre las
concenraciones medias de
sunitinib, SU012662 y la
droga total con la duración
del intervalo QTc en basal y a
las horas de la ingesta de
Sunitinib (días 3 y 9).
Bello C L et al. Clin Cancer Res 2009;15:7045-7052
Eventos adversos más importantes del
Sunitinib a ser tenidos en cuenta en la práctica
clínica diaria
Astenia y Fatiga
Síntomas gastrointestinales: estomatitis, nausea, vómitos y diarrea.
Piel: Rash y síndrome mano-pie
Toxicidad hematológica
Hipertensión y otras toxicidades cardiovasculares
Alteraciones endócrinas y metabólicas.
Eventos trombóticos y tromboembólicos.
Alteración cicatrización y sangrado
Incidencia de Hipotiroidismo en pacietnes
tratados con Sunitinib
Autor
Tumor
n
Trat.pevio
Rest Tir
Anormal
Hipotiroidismo
Desai et al.
GIST
42
Imatinib
26 (62%)
15 (36%)
56 (85%)
47/56 (84%)
Rini et al.
RCC
66
Naïve (30)
Cytokines (30)
Bevacizumab (6)
Schoeffski et al.
GIST
RCC
33
N/A
21 (64%)
8/14 (57%)
7/19 (37%)
Wong et al.
GIST
Others
40
N/A
Not
determined
21 (53%)
Mannavola et al.
GIST
24
Naive
Not
determined
17 (71%)
Adapted from Shepard DR and Garcia JA. Expert Rev Anticancer Ther 9(6):795-805, 2009.
Manejo del Hipotiroidismo
Antes del
tratamiento
Durante el
tratamiento
• Se recomienda medir los valores basales de función
tiroidea1,2
• Los pacientes con hipotiroidismo deben tratarse conforme
a la práctica médica estándar antes del inicio del
tratamiento con sunitinib1
• Vigilar a los pacientes de cerca en busca de signos y
síntomas de hipotiroidismo.1-3
• Los pacientes con signos sugestivos de hipotiroidismo
deben someterse a pruebas de funcionamiento tiroideo
como práctica médica estándar.1
• El hipotiroidismo suele ser tratable con terapia de
reemplazo de hormonas tiroideas.2-4
1. Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) Summary of Product Characteristics, June 2009; 2. Rini BI,
et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: 81–3; 3. Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J 2007; 1:
541–54; 4. Wolter P, et al. Br J Cancer 2008; 99:448–54
1. Datos preclínicos demostraron que el
Sunitinib puede producir daño de la
glándula suprarrenal.
2. En casos de stress o situación médica
extrema (TI, accidente) evaluar la
presencia de insuficiencia suprarrenal.
Eventos adversos más importantes del
Sunitinib a ser tenidos en cuenta en la práctica
clínica diaria
Astenia y Fatiga
Síntomas gastrointestinales: estomatitis, nausea, vómitos y diarrea.
Piel: Rash y síndrome mano-pie
Toxicidad hematológica
Hipertensión y otras toxicidades cardiovasculares
Alteraciones endócrinas y metabólicas.
Eventos trombóticos y tromboembólicos.
Alteración cicatrización y sangrado
Meta análisis del riesgo de trombosis arterial en 3
estudios randomizados de pacientes con cáncer que
recibieron inhibidores de la quinasa de tirosina del
VEGF.
incidence of ATE of 1.4% in 9,387 patients treated with sunitinib and sorafenib in
the current study
Meta análisis para evaluar mayor
riego de Trombosis venos y
Tromboembolia de Pulmón
RR: 1.04
Sunitinib y Sorafenib
F. A. Schutz et al: Proc ASCO GU 2010: Abstract 348.
Eventos adversos más importantes del
Sunitinib a ser tenidos en cuenta en la práctica
clínica diaria
Astenia y Fatiga
Síntomas gastrointestinales: estomatitis, nausea, vómitos y diarrea.
Piel: Rash y síndrome mano-pie
Toxicidad hematológica
Hipertensión y otras toxicidades cardiovasculares
Alteraciones endócrinas y metabólicas.
Eventos trombóticos y tromboembólicos.
Alteración cicatrización y sangrado
Herida cutánea 3 días después
del daño
Singer A and Clark R. N Engl J Med 1999;341:738-746
Obtención del máximo beneficio con sunitinib
en el Cáncer Renal de Células Claras.
Comenzar el tratamiento con 50 mg/día en el esquema 4/21,2
Continuar el tratamiento mientras se observe beneficio clínico3-7
Mantener la dosis óptima/apropiada3,4
Emplear profilaxis apropiada y manejo oportuno de los EA8
1. Faivre S, et al. J Clin Oncol 2006;24:25–35; 2. Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) SmPC, June 2009; 3. Hutson TE et al. Expert Rev Anticancer
Ther 2008;8:1723-31; 4. Porta C, et al. ASCO 2008. Poster presentation (abstract 5114); 5. Ravaud A, Ann Oncol 2009;20(Suppl 1):i7–i12; 6.
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–24; 7. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009 [Epub ahead of print, 1 June]; 8. Bhojani N, et al. Eur
Urol 2008;53:917–30
Administración del tratamiento:
Resumen
1. Sunitinib tiene eficacia comprobada contra el CCRm
y es recomendado en las guías internacionales1,2 para
el tratamiento de primera línea del CCRm.
2. La exposición a sunitinib puede ocasionar eventos
adversos, algunos de ellos pueden ser problemáticos
o desagradables para el paciente, pero pueden
manejarse adecuadamente en la mayoría de los casos
con estrategias tempranas.
Gore ME, et al. unpublished
Administración del tratamiento:
Resumen
3. Los eventos adversos asociados con sunitinib suelen
ser leves a moderados y manejables con acciones
médicas estándares.
4. Los eventos adversos más comunes son tratables y no
requieren suspender el tratamiento o reducir de modo
permanente la dosis.
5. Debe instruirse al paciente acerca de eventos adversos
preocupantes a fin de maximizar el apego al
tratamiento
Gore ME, et al. unpublished
Administración del tratamiento:
Resumen
6. Determinados eventos adversos asociados a sunitinib
pueden requerir modificaciones temporales o
permanentes de la dosis.
7. Pacientes y médicos deben estar conscientes del
impacto potencial de la interrupción del tratamiento o
la reducción de la dosis sobre los resultados
terapéuticos.
Gore ME, et al. unpublished