tratamiento secuencial con todos los fármacos

TRATAMIENTO SECUENCIAL CON TODOS LOS
FÁRMACOS ACTIVOS EN TUMOR
NEUROENDOCRINO PANCREÁTICO ESTADIO IV
KI-67 11%
AUTOR PRINCIPAL
ALFONSO REVUELTA RODRÍGUEZ
HOSPITAL GENERAL DE ASTURIAS. ASTURIAS
COLABORADORES
SARA FERNÁNDEZ ARROJO, LAURA FÁEZ GARCÍA, PILAR SOLÍS HERNÁNDEZ, LUISA SÁNCHEZ LORENZO
SUPERVISIÓN
PAULA JIMÉNEZ FONSECA
CASO CLÍNICO
Anamnesis
INTRODUCCIÓN
Los tumores neuroendocrinos (TNE) tienen un curso más indolente que otras neoplasias pero suelen
debutar en estadios avanzados con gran afectación hepática siendo en muchas ocasiones los
pacientes sOlo candidatos a tratamiento farmacológico. Se presenta un caso de una paciente que ha
recibido de forma secuencial todos los fármacos con actividad confirmada en tumores de grado
intermedio-alto (Ki67≥10%), es decir, citotóxicos y fármacos antidiana distintos a los análogos de
somatostatina que tienen evidencia en TNE Ki < 10%1.
Anamnesis
Mujer de 54 años, casada, sin hijos. Como antecedentes familiares, destacar un padre fallecido de
complicaciones de una diabetes y un sobrino fallecido de linfoma.
Se trata de una mujer sin alergias medicamentosas conocidas, fumadora de un paquete al día,
bebedora moderada de vino e hipertensa a tratamiento. Afectada de asma bronquial a tratamiento con
inhaladores. Hepatitis A a los 13 años. Intervenciones: histerectomía por miomas.
Exploración física
Indice Karnofsky: 90%. Cabeza y cuello: sin adenopatías palpables. Masa cervical posterior compatible
con lipoma. Boca en buen estado. Aucultación cardiaca: ruidos cardiacos rítmicos Auscultación
pulmonar: murmullo vesicular conservado. Mamas sin nódulos. Abdomen: No presenta masas ni
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megalias. Peristalisis conservada. Extremidades inferiores: sin edemas, varices ni flebitis. Sin focalidad
neurológica.
Pruebas complementarias
» Bioquímica, hemograma y coagulación: normales.
» Marcadores: CEA, CA 19.9, normales. Cromogranina 1.432 ng/mL.
» Tomografía computarizada (TC) abdominal: masa de 4,5 cm en cabeza de páncreas, sin dilatación
de via biliar, múltiples metástasis hepáticas, adenopatías retroperitoneales en torno a 1 cm y en rodilla
duodenal de 1,8 cm.
» Ventriculografía isotópica (Multi Unit Gated Analysis [MUGA]): fracción de eyección del ventrículo
izquierdo (FEVI) 57%.
» Octreoscán: no muestra captación.
Diagnóstico
Se llevó a cabo una biopsia de las metástasis hepáticas con inmunohistoquímica fuertemente positiva
para cromogranina y sinaptofisina. Ki67 >20% y más de 20 mitosis por 10 campos de gran aumento.
Después de todos los estudios, y con los datos histológicos, fue diagnosticada de un tumor
neuroendocrino de páncreas (TNEP) grado 3, estadio IV irresecable por la presencia de múltiples
metástasis hepáticas y ganglionares.
Tratamiento
Adjuntado conjuntamente con evolución en el siguiente apartado.
Evolución
Dado que se trataba de un TNEP con un Ki-67 > 20%, se inició tratamiento en agosto del mismo año
(2011) con quimioterapia, cisplatino 75 mg/m2 día 1 y etopósido 100 mg/m2 día 1,2 y 3 cada tres
semanas, sin toxicidad, salvo alopecia.
En total recibió seis ciclos y a los seis meses, en enero de 2012, se inició segunda línea con
temozolamida 150 mg/m2 día 10 a 14 y capecitabina 1000 mg/m2 cada 12 horas día 1 a 14 cada 28
días debido a mínima progresión hepática en la TC de control. Se había confirmado presencia de
metilación de O6-metilguanina-DNA-metiltransferasa (MGMT) en la biopsia hepática.
Tras recibir deis ciclos con muy buena tolerancia, presentando únicamente mucositis grado 1, se
realiza una TC de control donde se observa una respuesta casi completa a nivel del tumor primario y un
mínimo crecimiento por criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) del bloque
adenopático a nivel de la rodilla duodenal. Se decide continuar con la misma pauta y repetir estudio de
imagen en tres meses.
Tras recibir dos ciclos más, es hospitalizada debido a una úlcera duodenal FOREST 3. Se realiza una
TC que confirma progresión del bloque adenopático a dicho nivel, por lo que se inicia una tercera línea
de tratamiento, en agosto de 2012, con estreptozotocina 1.000 mg/m2 y doxorrubicina 50 mg/m2 cada
tres semanas, consiguiéndose estabilización de la enfermedad como mejor respuesta.
En julio de 2013 se sustituye la doxorrubicina por antraciclina liposomal (caelyx) por haber
sobrepasado la dosis acumulativa de riesgo de toxicidad cardiaca (450 mg/m2) tras 10 ciclos de
tratamiento (dosis recibida 500 mg/m2).
Tras cinco ciclos con este nuevo esquema, 15 ciclos totales de antraciclina y estreptozotocina, se
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solicita una TC (marzo de 2014), en la que se observa una mínima progresión a nivel de las lesiones
hepáticas con estabilización de la enfermedad en las demás localizaciones. Es en este momento
cuando se comienza a sospechar que el Ki-67sea más bajo, ya que la paciente lleva tres años con un
Índice Karnofsky >80% y sin observarse progresión importante a ningún nivel. Por ello, se solicita una
reevaluación de la biopsia, confirmándose que realmente se trataba de un TNEP con un Ki-67 del 11%.
Se le comunica la opción de entrar en el estudio SALSUN-2011-01, aceptando y firmando el
consentimiento informado, tras asegurarse que cumplía todos los criterios de inclusión.
En mayo de 2014 comienza a recibir sunitinib a 37,5 mg/día que tras dos ciclos se tuvo que reducir
hasta 25 mg debido a toxicidad cutánea, diarrea, mucositis e hipertensión arterial grado 2. En
septiembre de 2014 la TC muestra enfermedad estable por criterios RECIST y respuesta por criterios
CHOI.
Continúa con sunitinib hasta febrero de 2015 cuando se observa progresión a nivel hepático, tanto por
criterios RECIST como CHOI, por lo que se inicia una quinta línea de tratamiento con everolimus 10
mg/día, con el que se mantiene en la actualidad habiendo alcanzado como mejor respuesta una
reducción del 17%, es decir, no hay cambios por criterios RECIST.
Discusión
A través de este caso clínico, se repasan las alternativas terapéuticas farmacológicas de los TNEP de
grado intermedio-alto:
1.ª línea con cisplatino y etopósido2: es un esquema clásico y el único aprobado para tumores de alto
grado. En este caso logra respuestas que llegan a ser importantes, pero con progresiones rápidas de
difícil manejo.
2.ª línea con temozolamida y capecitabina3: esquema de quimioterapia moderno que no cuenta con
ensayos clínicos fase III en TNEP, pero la presencia de metilación del MGMT ha mostrado ser un buen
predictor de respuesta en este tumor como ha ocurrido en esta paciente. Fue el único esquema con el
que alcanzó clara respuesta por criterios RECIST mantenida ocho meses.
3.ª línea con estreptozotocina y doxorrubicina4: quimioterapia clásica en tumores neuroendocrinos que
cuenta con un ensayo clínico fase III en el que se comparó con estreptozotocina y fluorouracilo
logrando el esquema con antraciclinas mayor tasa de respuestas. A pesar de que dicho estudio
presenta múltiples limitaciones metodológicas (heterogeneidad de los pacientes y tumores, evaluación
de respuesta con distintas técnicas) es la única quimioterapia aprobada en este tumor, y con la que la
paciente mantuvo mayor tiempo libre de progresión.
4.ª línea con sunitinib5: este fármaco antiangiogénico fue aprobado tras mostrar en un ensayo clínico
fase III un incremento en supervivencia libre de progresión de casi 6 meses (11,4 meses en el grupo de
sunitinib frente a 5.5 meses en el grupo placebo, HR (hazard ratio) 0,42, intervalo confianza 95%,
0,26-0,66; p < 0,001). Además, de los tres fármacos antidiana aprobados en TNEP, análogos de
somatostatina, everolimus y sunitinib, es este último el que ha mostrado mayor tasa de respuestas que,
aunque escasas, 9%, son superiores cuando se utilizan criterios CHOI en la evaluación como se vio en
esta paciente.
5.ª línea con everolimus6: este inhibidor de mTOR también cuenta con un estudio fase III positivo en
TNEP que llevó a su aprobación logrando unos resultados similares a los de sunitinib en tiempo a
progresión con un perfil de efectos adversos diferente, destacando por su frecuencia la mucositis y por
su gravedad, la neumonitis. En esta paciente, a pesar de todas las líneas previas, everolimus está
logrando controlar el tumor sin deterioro de la calidad de vida.
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Con todos los tratamientos ha logrado control de la enfermedad por TC mantenidas un mínimo de seis
meses y una supervivencia global de cuatro años. A la progresión será posible incluirla en un ensayo
clínico con una nueva molécula para pacientes refractarios.
Bibliografía
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Figura 1: Imagen 1: TC (13/7/11) donde se observa la presencia de la masa tumoral pancreática y varias metástasis hepáticas.
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Figura 2: Imagen 2: TC (17/2/2015) donde se observa la evolución de las lesiones tumorales, con disminución de la masa
pancreática y estabilización de las metástasis hepáticas.
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