REVISIÓN DE LA EVIDENCIA DE LOS ITK EMPLEADOS REVISIÓN

REVISIÓN DE LA EVIDENCIA DE LOS ITK EMPLEADOS
EN EL TRATAMIENTO EN PRIMERA LÍNEA DEL
CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES METASTÁSICO
Beatriz Bernárdez Ferrán
Complexo
p
Hospitalario
p
Universitario de Santiago
g de Compostela
p
APROBACIONES FDA EN CÁNCER
RENAL
Pazopanib
(Oct 2009)6
Sunitinib
(Ene 2006)2
Sorafenib
(Dic 2005)1
High dose interleukin-2
Temsirolimus
(M 2007)3
(May
IFN-α
1992-2005
1.
2.
3
3.
4.
5.
6.
7.
2005
US FDA. Sorafenib, 2005.
US FDA. Sunitinib malate, 2006.
US FDA.
FDA Temsirolimus,
Temsirolimus 2007
2007.
US FDA. Everolimus, 2009.
US FDA. Bevacizumab, 2009.
US FDA. Pazopanib, 2009.
US FDA. Axitinib, 2012.
Bevacizumab + IFN
IFN-α
α
5
(Jul 2009)
2006
2007
Axitinib
(Ene 2012)7
Everolimus
(Mar 2009)4
2008
2009
2010
2011
2012 2013
INDICACIONES
Medicamento
EMA
FDA
NCCN recomendación
SORAFENIB
Segunda línea después CCR
fallo a citoquinas o si
avanzado/metastásico
no apropiadas
Primera línea en
selección
2A todas histologías
SUNITINIB
Carcinoma de células
renales
avanzado/metastásico
CCR
avanzado/metastásico
Primera línea
Categoría 1
(células claras)
2A otras histologías
PAZOPANIB
Prímera línea o
segunda tras
citoquinas
CCR
avanzado/metastásico
Primera línea
Categoría 1
(células claras)
Rini et al JCO 2005, 2009
ESPECTRO Y POTENCIA DE LOS
ITKs
Kd
M
1 nM
10 nM
100 nM
1 μM
10 μM
Sorafenib
Sunitinib
Pazopanib
Figures adapted from Karaman et al.1
 Conococer espectro 
o Actividad biológica y mecanismos EAs.
o Resultados p
preclínicos no necesariamente  clínico
Citocromos y TKIs
Sunitinib
CYP3A4
CYP2C9
S f ib
Sorafenib
CYP3A4
CYP1A2
UGT1A
Pazopanib
CYP3A4
Pgp
UGT1A1
SORAFENIB
SUNITINIB
SUNITINIB
PAZOPANIB
SUNITINIB
SORAFENIB
PAZOPANIB
Fatiga
++
+
+
Rash
-
+
-
Mano-Pie
+
++
+
Hipertensión
+
+
+
Diarrea
+
+
+
Estomatitis
+
-
-
Mielosupresión
+
-
-
Hepatotoxicidad
-
-
++
p
/ g
Epistaxis/sangrado
-
-
-
Proteinuria
-
-
-
NCCN guidelines vs 1.2013
TIVOZANIB
NO APROBADO: DISEÑO SUBÓPTIMO?
EFICACIA
E t di
Estudio
Fá
Fármacos
Pt
Pts
ORR (%)
p
PFS (m)
( )
p
OS (m)
( )
p
Motzer et al. 2009
Sunitinib vs INF
750
47 vs 12
<0.001
11 vs 5
<0.001
26.4 vs 21.8
0.05
Escudier el al.
2009
Sorafenib vs
placebo
903
NA
NA
5.5 vs 2.8
<0.001
17.8 vs 14.3
0.03
Sternberg et al.
2010
Pazopanib vs
placebo
435
30 vs 3
<0.001
9.2 vs 4.2
<0.000
1
NA
NA
Motzer et al. 2012
Pazopanib vs
Sunitinib
1110
31 vs 25
0.03
8.4 vs 9.5
NA
28.4 vs 29.3
0.28
Rini et al. 2011
Axitinib vs
Sorafenib
723
19 vs 9
0.0001
6.7 vs 4.7
<0.000
1
NA
NA
ELECCIÓN PRIMERA LÍNEA hoy
SUNITINIB
vs
PAZOPANIB
Factores pronósticos
Riesgo bajo/inter
Células claras
vs
BEVACIZUMAB + IFN
• INDIVIDUALIZACIÓN:
Criterios de eficacia y
seguridad
Estudios comparativos:
COMPARZ
PISCES
COMPARZ
• Objetivo principal
 PFS por revisión indpte
• Estudio de no inferioridad
• Objetivos secundarios
 OS
 Seguridad
 Calidad de vida
DIAGRAMA PACIENTES
COMPARZ
Pazopanib
p
Key
y eligibility
g
y
• Advanced RCC,
clear-cell histology
• No prior systemic
therapy
• Measurable disease
• KPS ≥70
• Adequate
q
organ
g
function
800 mg once daily
continuous dosing,
n=557
Original global
study n=927*
+
Asian sub study
n=183†
HRQoL
assessments
t
Randomised 1:1
(n=1110)
• Estratificación
• Karnofsky 70/80 vs. 90/100
• Prior nephrectomy (yes vs. no)
Sunitinib
50 mg once daily
4 weeks
k on/2
/2 weeks
k
off, n=553
• Baseline lactate dehydrogenase
y g
((>1.5 vs. ≤1.5 x upper
pp limit of normal))
*NCT00720941
† NCT01147822
1.
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013; 369:722-731.
HRQoL: Health-related quality of life
ESTUDIO NO INFERIORIDAD
COMPARZ
 Se asume PFS Suni= 11 m, no inferioridad ↓≤ 20% en mediana PFS.
 La H01
H01: λ ≥ 1,25
1 25
HA1: λ <1,25
<1 25
o λ = HR : COCIENTE DE LA TASA INSTANTANEA DE RIESGO DE PROGRESION CON
SUNI DIVIDIDO ENTRE PAZO. 1,25= MARGEN DE NO INFERIORIDAD (límite
superioridad del IC95%) amount is known as the non-inferiority margin
 To show non-inferiority,
the 95% CIHRshould lie entirely to the left of the nonTreatment difference
inferiority margin
(95% CI)
Estudio superioridad
Estudio no inferioridad
1.05
0.90
Agente A
mejor
1.
2.
1.22
1
No-inferiorioridad
margen
g 1.25
CHMP. Guideline on the choice of the non-inferiority margin. EMEA 2005.
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013; 369:722-731
COMPARZ2
Agente B
mejor
SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN
REVISIÓN INDEPENDIENTE
Sunitinib
Pazopanib
9,5 meses (95% CI, 8.3 to 11.1)
8,4 meses (95% CI, 8.3 to 10.9)
TASAS DE RESPUESTA
REVISIÓN INDEPENDIENTE
Objective
e response rrate (%)
100
Best overall
response, %
80
60
p=0.032
40
20
31%
(n=173)
1.
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013; 369:722-731
Sunitini
b, n=553
Complete
response
<1
<1
Partial
response
31
24
Stable disease
39
44
Progressive
disease
17
19
Not evaluable
13
12
25%
(n=138)
0
Pazopanib (n=557)
Pazopani
b, n=557
Sunitinib (n=553)
Tasas de respuesta
p
medidas por investigador
son similiares
(pazopanib 33%; sunitinib, 29%; p=0.12)
PFS por SUBGRUPOS
INCLUIDO SUBESTUDIO ASIATICO
Hazard Ratio (95% CI)
Sex
M l ((n=813)
Male
813)
Female (n=297)
Age
<65 years (n=676)
≥65 years (n=434)
Region
(
)
North America (n=382)
European Union (n=310)
Asia (n=367)
MSKCC criteria
F
Favourable
bl ((n=303)
303)
Intermediate (n=650)
Heng risk criteria
Favourable (n
(n=279)
279)
Intermediate (n=607)
0.55
0.67
0.82
Favours pazopanib
1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2013; 369:722-731
1.00
1.22
1.49
1.82
Favours sunitinib
2.23
OBJETIVOS PISCES
 Principal:
 Preferencia pacientes
 Secundarios:
 Razones: Cuestionario preferencia
pacientes
 Fatiga (a través FACIT-Fatigue) y calidad
de vida(medida por EuroQoL EQ-5D)
 Modificaciones de dosis y tiempo hasta
 Seguridad y tolerancia
 Exploratorios
 Relación calidad de vida–prefer
p
pacientes
p
1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
2. GSK data on file.
DISEÑO Y FLUJO PACIENTES
PISCES
DISEÑO
PISCES
Washout
Period 1
Sunitinib
Pazopanib
Sunitinib
Period 2
Sunitinib
Placebo
Placebo
Sunitinib
Pazopanib
SEMANASs
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Patient preference: End of study
EQ-5D: Baseline, washout, end of study
FACIT-Fatigue: Every 2 weeks
SQLQ: Every 2 weeks
1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
PISCES
PS
SP
Total
86
82
168
64 (29-83)
62 (37-82)
63 (29-83)
Hombres, %
71
63
67
ECOG PS 0, %
70
74
72
ECOG PS 1, %
30
26
28
Número de lugares metastaticos: 0-1,
%
23
28
26
Número de
Nú
d lugares
l
metastaticos:
t t ti
>2
>2,
%
76
71
73
9.1 (0-241)
6.7 (1-222)
7.7 (0-241)
92
85
89
Randomización, n
Edad, mediana años (intervalo)
Mediana tiempo
p desde diagnóstico
g
(meses)
Nefrectomía previa, %
RESULTADOS PISCES
100
90
90% CI (for difference): 37.0-61.5; p<0.001
80
Patientss (%)
70
60
50
70%
(n=80)
40
30
20
10
22%
(n=25)
0
Preferred pazopanib
Preferred sunitinib
1. Escudier B, et al. ASCO 2012 oral presentation; abstract 4502.
8%
(n=9)
No preference
LO QUE NO SABEMOS HOY
¿Puede ser determinante una SECUENCIA DE
TRATAMIENTO para la elección de
la primera línea?
OTROS PARAMETROS PARA ELEGIR
PRIMERA LÍNEA
 30% de los pacientes NO RESPONDEN
 IMPORTANCIA DESARROLLO BIOMARCADORES
o NUEVOS MECANISMOS
 PÉRDIDA RESPUESTA: RESISTENCIAS
 MECANISMOS PARA EVITAR LA RESISTENCIA
o SECUENCIAS
o COMBINACIONES
TIPOS DE RESISTENCIA
Bergers G, Hanahan D. Nat Rev Cancer. 2008;8:592-603.
AXIS subgrupo post-SUNI
ESTUDIOS SEGUNDA LÍNEA
INTORSEC RECORD 1,
INTORSEC,
1 AXIS
SECUENCIA SUNITINIB SORAFENIB
RECORD 3
SECUENCIAS MÚLTIPLES: START
SECUENCIAS
 POSIBLES HOY:
 TKI-TKI
 TKI-MTOR
 EL ORDEN SECUENCIAL ÓPTIMO: PENDIENTE
 SELECCIÓN DE PACIENTES PREVIA:
PENDIENTE
MECANISMO POTENCIAL PARA
SUPERAR RESISTENCIA ITk
Pal SK and Figlin RA. 2013 Genitourinary Cancers Symposium Proceedings: Educational
Summaries p59–61.
BIOMARCADORES
 En este momento no existe ningún
biomarcador p
predictivo o p
pronósitico
validado en cáncer de células renales
 Existen algunos candidatos que precisan
investigación futura
 Idealmente ensayos prospectivos
CONCLUSION
 PRESENTE
 SUNITINIB + PAZOPANIB
 HOY SELECCIÓN
Ó BASADA
o EN EFICACIA Y TOXICIDAD
 MAÑANA
 Nuevas incorporaciones: multi ITKs, anti-PD1
 Obligación de seleccionar en base a
biomarcadores y conocimiento de la biología
tumoraL.
tumoraL
beatriz bernardez ferran@sergas es
[email protected]