Seguridad y Manejo de Bevacizumab

Seguridad y Manejo de Bevacizumab
Amalia Palacios
Hospital Reina Sofía – Córdoba
30 de diciembre de 2006
Angiogénesis
Tumoral
Fisiológica
La angiogénesis es esencial para el crecimiento
tumoral y la formación de metástasis
REGULACION DE LA ANGIOGÉNESIS
FACTORES
PROANGIOGÉNICOS
FACTORES
ANTIANGIOGÉNICOS
ANGIOGENINA
ANGIOSTATINA
ANGIOPOYETINA- 1
ENDOSTATINA
bFGF
INTERLEUKINA
- 8
INTERFERON
- α
INTERLEUKINA
- 12
PDGF
TIMPs
TGF
- a
RETINOIDES
TGF
- b
TROMBOSPONDINA
- 1
TNF
- a
TGF
- β
VEGF
VEGF: caracteristicas moleculares
Mediador clave de la angiogenesis
Tambien conocido como VEGF-A
Glicoproteina homodimerica
Estimula el crecimiento de las
celulas endoteliales
Moleculas relacionadas: VEGF-B, C , -D; PlGF
Peso molecular 45,000Da
Une al receptor KDR y a heparina
PlGF = placental growth factor
KDR = kinase domain region
Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25
El VEGF actúa como ligando del VEGFR 1 y 2
Regulación de la expresión del VEGF
Unión VEGF – Receptor 1 y 2 VEGF
Angiogénesis
proliferación de células endoteliales vasculares
migración de células endoteliales vasculares
supervivencia de células endoteliales inmaduras
aumento de la permeabilidad vascular
VEGFR 1 y 2 se encuentran principalmente en las células
endoteliales vasculares
Acción biológica del VEGF
Regulación de la angiogénesis
Proliferación, Migración de células endoteliales,
y supervivencia.
Permeabilidad vascular
Regulación de la linfangiogénesis
Modulación de la respuesta inmune (Bloqueo
células dendriticas)
Inhibir la angiogénesis:
una nueva modalidad terapeutica
El VEGF como diana terapéutica
¿Y la angiogénesis fisiológica?
La angiogénesis limitada en los adultos
implica que la inhibición del VEGF es una
estrategia terapéutica factible.
Angiogénesis Fisiológica: Papel del VEGF
VEGF tiene un papel limitado en adultos
Cicatrización de heridas
Ciclo reproductivo femenino
Reproducción
Ferrara N. Curr Opin Biotechnol 2000;11:617–24
Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653–63
1.- Secuestración ligandos
2. Bloqueo Receptor
BEVACIZUMAB
(AVASTIN)
IgG1
P85 P
PLCg P
3.- Inhibidores de
Tirosina Quinasa.
GRB2
P
4.- Otros
Inhibición cascada de señales
INHIBICIÓN SEÑALIZACIÓN DEL VEGF: POSIBLES TTOS
Terapéutica anti - VEGF
Moléculas de bajo peso molecular (inhibidores de la
tirosin
- quinasa dependiente del VEGF
- R)
SU 5416
SU 6668
ZD 6474
PTK 787
Anticuerpos humanizados
Bevacizumab
RhuMAb VEGF (bevacizumab/Avastin®)
Anticuerpo monoclonal
humanizado anti- VEGF
93% humano, 7% murino
Vida media terminal 17–21
dias
Reconoce todas las
isoformas humanas de
VEGF,
Rhu = recombinant human
MAb = monoclonal antibody
1Presta
LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
Bevacizumab: Molecula anti-VEGF
Al inhibir el VEGF, Avastin:
produce la involución de la vasculatura tumoral
inhibe la formación de nuevos vasos sanguíneos
tumorales, limitando el crecimiento
reduce la presión intratumoral mejorando la penetración
de los agentes citotóxicos al tumor
Avastin es el primer agente anti- angiogénico con eficacia
antitumoral demostrada en ensayos fase III.
Indicaciones Terapéuticas
Bevacizumab (Avastin)® I.V. esta aprobado:
En combinación con:
5 Fu / ácido folínico o
5 Fu / ácido folínico / Irinotecan
Para tratamiento en 1ª línea del carcinoma
Metastásico de colon o recto.
Posologia y Administración
La dosis recomendada es de 5 mg/kg de peso
corporal administrado una vez cada 14 días por
infusión I.V.
Se recomienda continuar el tratamiento hasta que
se produzca la progresión de la enfermedad
subyacente.
Bevacizumab (Avastin)
Bevacizumab en la Practica Clínica
Manejo de los efectos adversos
Efecto de la Adición de Avastin a la Quimioterapia
No incrementa
los acontecimientos adversos como:
Diarrea
Vómitos
Leucopenia
No aumenta la incidencia de:
Mortalidad a los 60 días
Hospitalización
Discontinuación del tratamiento
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–3705
Efectos Adversos relacionados con Avastin®
Comunes y leves:
Hipertensión
Proteinuria
Episodios Hemorrágicos / Curación heridas
Graves e Infrecuentes:
Tromboembolismo arterial
Perforaciones Gastro- Intestinales
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
Efectos Adversos relacionados con Avastin®
Comunes y leves:
Hipertensión
Proteinuria
Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas
Graves e Infrecuentes:
Tromboembolismo arterial
Perforaciones G.I
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
Hipertensión: Avastin para CCR metastásico
Trial
Regimen
All
grades
AVF07802
5-FU/LV
3
0
5-FU/LV + Avastin (5mg/kg)
11
8.6
–
–
5-FU/LV + Avastin (10mg/kg)
28
25
–
–
IFL
IFL + Avastin (5mg/kg)
5-FU/LV
5-FU/LV + Avastin (5mg/kg)
8.3
22.4
4.8
32.0
–
–
–
–
2.3
11
2.9
16.0
0
0
0
0
AVF21073
AVF21924
Grade
3/4
Grade
3
Grade
4
–
–
5-FU = fluorouracilo; LV = leucovorin; IFL = 5-FU/LV, Irinotecan;
FOLFOX = 5-FU/LV + oxaliplatino
1
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2);
2
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5;
3
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42;
4
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
EC con Bevacizumab en CCR metastásico
HIPERTENSIÓN
Efecto secundario mas común
Incidencia Global
22 – 32%
Eventos grado 3 – 4
11 – 16%
Se trata con los fármacos habituales: IECAs, Diuréticos,
Antagonistas del Calcio ……….
Su incidencia es dependiente de la dosis
Bevacizumab / Hipertensión: Recomendaciones
Antes de iniciar la terapia con Bevacizumab
Si HT no controlada Precaución en la utilización
Controlarla con fármacos antes de
iniciar el tratamiento
Monitorizar la TA a todos los pacientes al menos cada -2 3s
Si TA no puede controlarse Interrumpir bevacizumab
Si crisis hipertensivas
Tras finalizar tratamiento
Suspender definitivamente
Retirada progresiva de la
medicación AHT
Efectos Adversos relacionados con Avastin®
Comunes y leves:
Hipertensión
Proteinuria
Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas
Graves e Infrecuentes:
Tromboembolismo arterial
Perforaciones G.I
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
Proteinuria: Incidencia
Trial
E3200
1
AVF0780
2
AVF2107
3
AVF2192
4
1
Regimen
All
grades
Grade
3/4
Grade
3
Grade
4
FOLFOX
–
–
0
0
–
–
11.4
22.8
28.1
21.7
26.5
19.2
38.0
–
–
–
–
–
1
<1
–
–
–
0
0
–
–
–
–
–
–
–
0.8
0.8
0
1.0
0
0
0
0
FOLFOX + Avastin (10mg/kg)
Avastin (10mg/kg)
5-FU/LV
5-FU/LV + Avastin (5mg/kg)
5-FU/LV + Avastin (10mg/kg)
IFL
IFL + Avastin (5mg/kg)
5-FU/LV
5-FU/LV + Avastin (5mg/kg)
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
2
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
3
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42
4
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
PROTEINURIA
Incidencia Global 23.3 %
Generalmente asintomática y G1
No esta asociada a disfunción renal
Proteinuria G3
Escasa < 1% ¿HT?
Síndrome nefrótico (G4) Raro. Probablemente
asociado a hipertensión
Mejora tras finalizar el tratamiento
Bevacizumab en E.C de CCR metastásico
PROTEINURIA: RECOMENDACIONES
Monitorizar :
Tira reactiva en orina antes y despues de cada infusión
Si > 2 ++
Recogida de orina de 24 horas
Si ≥ 2 gr / 24 h
Interrumpir y valorar siguiente
ciclo.
Síndrome nefrotico Interrumpir Bevacizumab
Bevacizumab en E.C de CCR metastásico
Efectos Adversos relacionados con Avastin®
Comunes y leves:
Hipertensión
Proteinuria
Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas
Graves e Infrecuentes:
Tromboembolismo arterial
Perforaciones G.I
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
Episodios Hemorrágicos
Hemorragias muco-cutáneas leves 20- 40%
G1-
Epistaxis
Grado -3
4
Hemorragias asociadas al tumor
CPNCP 9 % (6% mortales)
CCR
1 – 3 % NS
SNC
¿?
3 – 5%
NS
Episodios Hemorrágicos: Recomendaciones
La epistaxis técnicas estándar de primeros auxilios.
Deben de tratarse con precaución los pacientes con:
diátesis hemorrágica congénita.
coagulopatía adquirida.
o aquellos que reciben anticoagulantes a dosis
completa antes del comienzo del tratamiento con
Avastin,
Avastin está contraindicado en pacientes con metástasis
del SNC no tratadas.
Avastin se suspenderá definitivamente ante hemorragias
de grado 3 o 4 durante el tratamiento.
Efectos Adversos relacionados con Avastin®
Comunes y leves:
Hipertensión
Proteinuria
Episodios Hemorrágicos / Cicatrización heridas
Graves e Infrecuentes:
Tromboembolismo arterial
Perforaciones G.I
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
Complicaciones en la cicatrización de las heridas en pacientes
con CCR metastásico que se someten a cirugía
IFL +
IFL + Avastin
placebo
Complicaciones / intervenidos2
Incidencia
0/25
4/40
0
10%
Complicaciones:
• dehiscencia anastomótica del intestino
(n=2),
• dehiscencia de herida de toracotomía
(n=1),
• hemotórax posterior a resección pulmonar (n=1)
• equimosis y hemorragia a lo largo de la incisión quirúrgica (n=1).
2Hurwitz
H, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3702
Curación de heridas: Recomendaciones
No debe iniciarse el tratamiento con avastin hasta pasados
28 días de una cirugía o hasta que la herida este totalmente
cicatrizada.
Si se programa una cirugía, el avastin debe suspenderse por
lo menos 6 semanas antes de esta.
La terapia con Avastin debería interrumpirse si
complicaciones de cicatrización de cualquier herida y hasta
que esta este totalmente cicatrizada
1
Hurwitz H, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3702
Scappaticci F, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3530
2
Efectos Adversos relacionados con Avastin®
Comunes y leves:
Hipertensión
Proteinuria
Episodios Hemorrágicos / Curación de heridas
Graves e Infrecuentes:
Tromboembolismo arterial
Perforaciones G.I
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
Incidencia de episodios tromboembolicos arteriales (ATAs)
QT
(741)
ATAs
2%
Mortalidad 0.4%
QT + Avastin
(n=1004)
4.5%
0.8%
Similar incidencia de tromboembolismos venosos
Mayor riesgo:
Si antecedentes de ATA
Si edad ≥ 65 años
* Análisis conjunto de 5 ensayos randomizados
Skillings JR, et al. J Clin Oncol 2005; 23(June 1 Suppl.):196s (Abstract 3019)
Episodios Tromboembolicos Arteriales
ATAs detectados en Ensayos Clínicos:
Accidentes cerebrovasculares
Infartos de miocardio
Ataques isquémicos transitorios
Hemorragia subaracnoidea
Otros episodios tromboembólicos arteriales.
Episodios Tromboembolicos Arteriales
ATAs detectados en Ensayos Clínicos:
Accidentes cerebrovasculares
Infartos de miocardio
e
v
¿
s
o
n
?
s
o
Ataques isquémicos transitorios
Hemorragia subaracnoidea
Otros episodios tromboembólicos arteriales.
Recomendación: Suspender tratamiento con Avastin
Efectos Adversos relacionados con Avastin®
Comunes y leves:
Hipertensión
Proteinuria
Episodios Hemorrágicos / Curación de heridas
Graves e Infrecuentes:
Tromboembolismo arterial
Perforaciones Gastrointestinales
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
Perforación GI: incidencia y tasa de mortalidad
GI perforation
Trial
1
AVF2192g
Therapy
n
Incidence, n (%)
Deaths, n (%)
5-FU/LV + Avastin
100
2 (2.0)
1 (1.0)
503
7 (1.4)
2 (0.4)
4
AVF2107g
IFL + Avastin or
5-FU/LV + Avastin
Incidencia si cuadro de inflamación abdominal:
- Ulcera gástrica
- Necrosis tumoral
- Diverticulitis o colitis
1Kabbinavar
FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
4Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42;
Perforación GI: Recomendaciones
Se debería tener precaución, sobre todo en pacientes
con cáncer de colon o recto y con un proceso
inflamatorio abdominal.
Tener siempre “in mente” los síntomas y signos de la
perforación intestinal.
Si se desarrolla la perforación GI Suspensión
permanente.
1
2
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23( June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
3
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2235–42
Efectos Adversos relacionados con Avastin®
Comunes y leves:
Hipertensión
Proteinuria
Episodios Hemorrágicos / Curación heridas
Graves e Infrecuentes:
Tromboembolismo arterial
Perforaciones Gastro- Intestinales
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–5
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005:23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)
Kabbinavar FF, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697–705