Secondary Hyperparathyroidism (HPT): Pathogenesis

Fragmentos de PTH en
DP.
IMPLICACIONES EN EL
METABOLISMO ÓSEO
Dra. Carmen Sánchez González.
Hospital U. de La Princesa. Madrid
© 2009 Amgen. Todos los derechos reservados.
Anomalías
analíticas
Hiperparatiroidismo
secundario
CALCIFICACIÓN
CDV
ENFERMEDAD
ÓSEA
Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953; Goodman WG. Semin Dial. 2004;17:209-216; National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl
3):S1-S201; Goodman WG, et al. Kidney Int. 2008;74:276-288; Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73:102-107.
Mal control de Enfermedad Ósea Metabólica Renal
Calcificación Vascular
London G et al. J Am Soc Nephrol 19: 1827–1835, 2008. Levy et al. Perit Dial Int 2008; Andress DL. Kidney Int 73, 1345–1354, 2008
ENF. Osea
Adinámica y
Calcificación
Vascular
Correlación entre dosis de CaCO3 diaria y AoCS en pac con EOA y hueso activo
London G et al. J Am Soc Nephrol 19: 1827–1835, 2008.
Bajo Remodelado óseo, el mayor FR para CV.
London GM et al. J Am Soc Nephrol 2004.
…..sugiriendo prioridad en diagnosticar y
prevenir esta complicación.
Levy et al. Perit Dial Int 2008.
¿Cómo diagnosticamos la ODR?
Biopsia Ósea: “gold standard”
Malluche HH: Clin Nephrol 1995; Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 2000;.Schmidt-Gayk H et al. Nephrol Dial Transplant
1996; Moore PR et al. Nephrol Dial Transplant 1997; Martin KJ et al. Am J Kidney Dis. 2004; Malluche HH et al. J Am Soc
Nephrol. 1994; National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(4 suppl 3):S1-201.
Osteítis Fibrosa
Reabsorción disecante intratrabecular
Biopsia ósea
HPT leve-moderado
Marcaje tetracicilinas
Lesión Ósea Adinámica
EOA, extensos depósitos de Al
en periferia de trabécula
Dra. MC Sánchez Gonzalez. Tesis Doctoral UAM 2004. Biopsias óseas pacientes en CAPD.
”Problemas” con la biopsia ósea
1.Método cruento
2.Laborioso
Trocar de Bordier
HISTOMORFOMETRÍA
Alternativa………………………..
Determinación PTH sérica
Malluche HH et al. J Am Soc Nephrol. 1994;4:1631-1642; Malluche HH, Faugere MC. Atlas of Mineralized BoneHistology.
New York, NY: Karger; 1986; Hruska KA. Renal osteodystrophy. N Engl J Med. 1995;33:166-174.
Niveles de PTH y desarrollo y progresión de la osteodistrofia renal
Remodelado bajo
Baja
Enfermedad Ósea
Adinámica (EOA)
Remodelado alto
PTH
Formación Ósea
normal
Alta
Osteítis Fibrosa
Lesión mixta
Adaptado de Goodman WG. In: Bilezikian JP, et al, eds. Principles of Bone Biology. 3rd Ed. San Diego, CA: Academic Press; 2008:1478-1510;
Adaptado de Moe SM, et al. In: Brenner BM, ed. The Kidney. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008:1784-1813.
En Biopsias óseas, excasa correlación
Remodelado óseo y PTH.
En la Enfermedad Ósea Adinámica:
PTH basal con BFR/BS, r: 0.4,
p < 0.05
Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 36: 953-961, 2000.
Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 37: 30-37, 2001.
Numerosos ejemplos….
Garret G et al. Clin J Am Soc Nephrol 8: 2013.
Limitaciones del uso de la PTH
Relación PTH e Histología no siempre mantenida por
1- Factores Locales Óseo.
2- Cuantificación de PTH:
Sobre-estimación Niveles de PTH por:
existencia diferentes fragmentos PTH séricos circulantes.
diferentes técnicas de medida de PTH.
Monier-Faugere MC et al. NDT1996; Cannata-Andıa JB. Kidney Int 1998; Torres A et al. Kidney Int 1995; Hutchison AJ et al. Perit Dial Int 1995; CohenSolal ME et al. J Clin Endocrinol Metab 1991; Sánchez MC et al. Am Journal of Kidney Dis 2001; Gerakis A et al. Nephrol Dial Transplant 1996; SchmidtGayk H et al. Dial Transplant 1996; Ureña P et al. J Am Soc Nephrol 1996; Qi Q et al. Am J Kidney Dis. 1995; Wang M et al. Am J Kidney Dis. 1995
1-Factores Locales: Remodelado Óseo
Hueso, REGULADOR del HPTs, por “viejos conocidos”
(Sistema IGF, TGF-, IL, RANKL/OPG.....)
Glucocorticoids
PTH
PGE2
Vitamin D
IL-11
TGF-, IGF, IL…
RANKL/RANK/OPG
IL-6
IL-1
Osteoclast
PTHrP
TNF-
“Nuevos Actores Óseos”
Osteoblast
FGF-23
REGULA Homeostasis P1
2-Cuantificación sérica de la PTH
PTH SÉRICA, mezcla de
1. Molécula “entera”
2. Fragmentos producto de degradación
intraglandular y metabolismo periférico.
Moléculas PTH CIRCULANTE
N-terminal
C-terminal
1 4
PTH 1-84 « entera/whole »
34
84
(PTHR1)
34
84
Fragmentos C-Terminales
4
34
84
Fragmentos N-Truncados
Prototipo: Fragmento 7-84
1 4
NUEVO: La amino PTH (“N-PTH”).
17p
34
84
¿Qué medimos verdaderamente cuando
medimos la PTH Sérica?
TÉCNICAS/ENSAYOS MEDIDA PTH
PRIMERA GENERACIÓN Años 1960 hasta finales decenio 1980
SEGUNDA GENERACIÓN Años 1980 hasta 2006 (Nichols “Allegro”, desaparece).
TERCERA GENERACIÓN de “kits” Inicio del decenio 2000.
1 4
PTH « entera » 1-84
4
84
34
84
34
84
☼
Fragmentos N-Truncados (7-84)
34
☼
BIO-INTACTA PTH
WHOLE PTH
Fragmentos C-Terminales
Cortesía Dr. Pablo Ureña
Adaptado Dra Sánchez.
¡La PTH 7-84 es Biológicamente activa!
PTH(7–84) antagoniza el efecto calcémico y fosfatúrico de la PTH(1-84).
Slatopolsky E et al. Kidney Int Vol. 58 (2000)
Nguyen-Yamamoto L et al. Endocrinology 2001
Huan J et al. J Am Soc Nephrol 17: 2006
1. Inhibe la resorción ósea (in vitro) de la PTH 1-84
2. Inhibe remodelado óseo.
3. Descenso significativo nº OC y OB, y formación hueso nuevo (ratas)
Langub MC, et al: Endocrinology 2003; Divieti P, et al: Endocrinology , 2002
Degradación PTH intraglandular depende de Ca2+ extracellular
•HIPOCALCEMIA:
PTH secretada mayoritariamente, es molécula “entera” PTH 1-84
•HIPERCALCEMIA
La mayoría secretada son fragmentos N-truncados (PTH 7-84)
Objetivo: Mantener niveles adecuados de calcemia
Mayer GP et al. Endocrinology 104: 1778–1784, 1979
D’Amour P et al. Am J Physiol 251:E680–E687, 1986
Brossard JH et al. J Clin Endocrinol Metab 77: 413–419, 1993
Lewin E et al. Kidney Int 58: 71–81,2000
Lewin E et al. Kidney Int 64: 63–70, 2003
Consecuencia de
• 1. Descubrimiento de los fragmentos N-Truncados
(PTH 7-84)
• 2. Desaparición de la Nichols “Allegro” (2006)
+ 123 %
Ureña P. Kidney Int 2006
– 45 %
“The unacceptable consequence is that opposite therapeutic attitudes
may be reached in a single patient depending on the PTH assay used”.
Souberbielle J-C et al. Kidney Int 2006; 70: 345–350.
Kidney Int (2008) 73, 674–676
The five most commonly used intact parathyroid hormone assays are useful for
screening but not for diagnosing bone turnover abnormalities in CKD-5 patients
J. Herberth, M.-C. Monier-Faugere, H.W. Mawad, A.J. Branscum, Z.
Herberth, G. Wang, T. Cantor and H.H. Malluche
Clin Nephrol. 2009 Jul;72(1):5-14.
Susan J. Allison
Grupo de estudio de la PTH
en población con ERC
Estudio:
1. Cuantificar niveles PTH, distintos ensayos.
2. Cuantificar distintos fragmentos PTH.
En HD (n,129) y CAPD (n,55)
Caracteristicas clínicas en CAPD y HD.
Total Group
(n = 202)
HD Group
(n = 129)
PD Group
(n = 73)
P
Age (y)
<0.001
60.17 ± 16.4
64 ± 14.8
52 ± 16.0
19 – 88
19 – 82
22 – 82
Sex (% males)
58.4
54.8
63.9
NS
Diabetes (%)
21.4
25.2
14.5
NS
-mean ± SD
2.01 ± 0.82
2.2 ± 0.2
1.63 ± 0.7
<0.001
Active vitamin D (%)
46.7
56.3
29
<0.001
-mean ± SD
-range
Dialysis vintage (y)
Hemodiálisis: Ajuste de niveles de PTH
cuantificados por distintos ensayos
Diferente distribución de fragmentos PTH
entre CAPD y HD
Fragmentos PTH 7-84, más altos en CAPD vs. HD
p: 0.000
PD
PTH 1-84
PTH 7-84
HD
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Cortesía Dra ML González Casaus
Diferencias en la distribución del calcio iónico entre CAPD (más altos) y HD.
Ca2+ : 1.19 (1.17 – 1.21) mmol/L
p=0.000
Ca2+ : 0.88 (0.85 – 0.90) mmol/L
¿ Por qué más PTH 7-84 en CAPD?
La Hipercalcemia,
Favorece producción de
fragmentos PTH 7-84 sobre PTH(1–84)
En DP, Favorecida la degradación intraglandular de la PTH
por mayor tendencia a la sobrecarga neta de calcio.
Ante estos hallazgos nos preguntamos:
 ¿Tienen sentido estas diferencias entre DP y HD?
 ¿Existen diferencias en la enf metabóica ósea entre HD y CAPD?
1. Técnica continua:
Exposición continúa [Ca ] suprafisiológicas con el líquido de
diálisis. Balance POSITIVO de calcio mayor que en HD.
(Hercz G et al. K Int 44: 860-866, 1993)
(Kurz P et al. Kidney Int 46: 855-861,1994)
(Isidro Salusky, ASN 2000)
2. Pérdidas de albúmina por peritoneo:
Mayor proporción de calcio iónico “activo” disponible.
Hipoalbuminemia favorece el bajo remodelado.
(Sánchez–González et al.Advances in Perit Dialysis 2006)
3. CAPD vs. HD, peor cinética/manejo del calcio.
(Kurz P et al. Clin Nephrol 1995; 44:255–61)
Levy R et al. Perit Dial Int 2008; 28(S2):S11–S19.
Enfermedad Ósea Adinámica,
más prevalente en DP
BO de 57 pacientes en DP
Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 36: 953-961, 2000
Levy R et al. Perit Dial Int Vol. 28 (2008), Supp 2
Sherrard DJ et al. Kidney Int 1993; Pei Y et al. Kidney Int 1993; Couttenye MM et al. Nephrol Dial Transplant 1996; London GM et al. J Am Soc Nephrol 2004; Coen G et
al. Nephrol Dial Transplant 1998; Andress DL et al. Kidney Int 2008; Sanchez-Gonzalez MC et al. Adv Perit Dial 2006.
Niveles de PTH, en CAPD, necesidad de valores más altos frente a
HD, para evitar el desarrollo de una enfermedad de bajo remodelado.
En DP, iPTH 65-450pg/ml pobre VP (DP, PTH>600 HPT)
(Qi Q, Malluche H, AJKD 26: 622-631; 1995)
Sánchez MC et al. Am J Kidney Dis 2000; 36:953–961.
Conclusiones
La Enfermedad Metabólica ósea en DP, presenta
factores diferenciadores frente a HD que hay que tener
en cuenta y obligan a un distinto manejo.
En CAPD existe más riesgo de sobrecarga neta de
calcio.
Evitar líquidos con « alto » contenido en calcio.
2014
GRACIAS
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