Anuncio
Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. R EV IS IÓN Mio patías inflamato rias idio páticas M. R. González Crespo S ervicio de Reum atología. Hospital Un iversitario 1 2 de Octubre. Madrid. Co nce pto . Clas ificació n. Etio pato ge nia Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) o miositis idiopáticas constituyen un grupo de enfermedades musculares caracterizadas p or debilidad muscular crónica e inflamación muscular de etiología desconocida. Se encuadran en las enfermedades neuromusculares, que cursan con pérdida de fuerza y/ o dolor muscular y comprenden los de motoneurona, los de la transmisión neuromuscular y los trastornos intrínsecos del músculo o miopatías (tabla 1). Existen básicamente dos clasificaciones de las MII (tabla 2). La clasificación clínica distingue grupos específicos de MII que difieren en la clínica, la histología, la severidad de la enfermedad, la respuesta al tratamiento, el pronóstico y, posiblemente, la inmunopatogenia. La p olimiositis (PM) y la dermatomiositis (DM) son las formas más representativas y serán comentadas detalladamente 1 . La clasificación serológica se basa en la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra elementos que intervienen en la síntesis de proteínas y distingue grupos homogéneos con caracteres epidemiológicos, clínicos, inmunogenéticos y pronósticos específicos 2 . La incidencia de PM/ DM es de 2-10 nuevos casos/ millón de personas/ año y la prevalencia de 6 0 casos/ millón. La enfermedad afecta a personas de todas las edades, pero con dos picos de incidencia, uno en niños alrededor de los 10 años de edad y otro en adultos alrededor de los 40. En las MII asociadas a TABLA 1 Enfe rm e dade s ne uro m us culare s Tras to rno s primario s de mo to ne uro na Con afectación de motoneurona superior: esclerosis lateral amiotrófica Enfermedades del asta anterior: atrofias musculares espinales, poliomielitis Enfermedades de los nervios periféricos: neuropatías Tras to rno s de la trans mis ió n ne uro mus cular Miastenia gravis Síndrome de Eaton-Lambert Tras to rno s primario s de l mús culo : mio patías Miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) Distrofias Miopatías congénitas Miopatías mitocondriales Miopatías metabólicas Miopatías asociadas a enfermedades endocrinas Miopatías por tóxicos y fármacos Miopatías infecciosas Miopatías inflamatorias asociadas a otras enfermedades: sarcoidosis 500 TABLA 2 Clas ificació n de las m io patías inflam ato rias idio páticas Grupo s clínico s Poliomiositis (PM) Dermatomiositis (DM) Miopatías por cuerpos de inclusión Miositis asociada a cáncer Miositis asociadas a otras colagenopatías PM y DM de la infancia DM sin miositis Miositis eosinofílica Miositis granulomatosa Miositis focal o nodular Miositis ocular u orbital Grupo s s e ro ló gico s Específicos de miositis Anti-sintetasa Anti-partícula de reconocimiento de señal Anti-Mi2 Anti-Fer, -KJ, -Mas Asociados a miositis, pero no específicos Anti-PM/ Scl Anti-Ku Anti-U1RNP Anti-SSA cáncer y por cuerpos de inclusión, la edad de comienzo es mayor, en torno a 60 años. La razón global de la incidencia mujer/ hombre es 2,5/ 1. Esta razón es 1/ 1 en niños y en enfermedad asociada a neoplasia y 10/ 1 en las PM/ DM asociadas a enfermedades del tejido conectivo. La razón de la incidencia respecto a la raza es 3-4/ 1 en raza blanca/ negra 3,4 . La etiopatogenia de las MII es desconocida, aunque son consideradas enfermedades autoinmunes. Las alteraciones del sistema inmune encontradas en ellas sugieren mecanismos patogénicos distintos para las PM y DM (tabla 3). Las MII parecen estar causadas por una activación crónica del sistema inmune en individuos genéticamente predispuestos después de la exposición a ciertos agentes externos desencadenanTABLA 3 Me canis m o s pato g é nico s e n lo s g rupo s clínico s Polimiositis y miopatías por cuerpos de inclusión-mediadas po r alte racio ne s ce lulare s Presentan más células T en circulación Presentan más células T CD8+ en el músculo Presentan más destrucción de fibras por mecanismos celulares Expresión restringida de TcR* en las células T que infiltran el músculo De rmato mio s itis -me diada po r alte racio ne s humo rale s y daño vas cular Presentan más células B activadas en la periferia, piel y músculo Presentan más depósito de factores de complemento en endotelio y células dianas de piel y músculo Presentan más evidencia de daño vascular en músculo Expresión de TcR más heterogénea en las células del infiltrado * TcR: receptor de la célula T Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. GONZÁLEZ CRESPO MR. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS tes 5 ,6 . Se ha encontrado predisposición genética en algunas familias y asociación del HLA B8 / DR3 7 . Aunque algunos datos sugerían una posible causa infecciosa no se han podido identificar claros factores ambientales asociados a la enfermedad 8 . Algunos fármacos (hidroxiurea, quinidina, antiinflamatorios, D-penicilamina) se han asociado con una enfermedad similar a la DM pero más leve 9 ,1 0 . Manife s tacio ne s clínicas . Diagnó s tico de s o s pe cha y dife re ncial Manifestaciones clínicas La forma de presentación más frecuente de las MII es la pérdida de fuerza proximal y simétrica. En el 55% de los casos es de 3-6 meses de evolución, en el 30% de los casos, generalmente en niños, es más aguda, de semanas de duración, y en el 10% de los casos la debilidad es de años de evolución. Alrededor del 5% de los casos se presentan con mialgias proximales sin debilidad y sobre el 1 %-5 % con lesiones cutáneas sin pérdida de fuerza 3 . La debilidad muscular de los miembros y el cuello, acompañada o no de dolor muscular, es el síntoma fundamental. Es característicamente proximal y simétrica. Los pacientes aquejan dificultad para correr, subir escaleras, levantarse de la silla, elevar objetos sobre la cabeza, o levantar la cabeza de la almohada. En el 1 0 %-2 0 % de las PM/ DM de larga evolución, la musculatura distal puede afectarse de forma leve. En las fases iniciales puede existir ligera tumefacción muscular y en fases avanzadas atrofia muscular, pero no hay hipertrofia. La afectación de la musculatura bulbar puede manifestarse como ronquera, disfonía o alteraciones en la deglución. La afectación de la musculatura ocular y facial es excepcional. La característica clínica que distingue a las DM es la presencia de lesiones cutáneas. Las pápulas de Gottron (pápulas o placas rosadas o discretamente violáceas dispuestas sobre las articulaciones de las manos y otras articulaciones) son consideradas patognomónicas. El eritema heliotropo (lesiones eritematosas o violáceas en los párpados, alrededor de los ojos) es también muy característico de DM. También p ueden presentarse lesiones eritematosas en las regiones malares, sobre el puente de la nariz, en área del escote y cuello (eritema «en V»), en la espalda y hombros (eritema «en mantón») y en las superficies extensoras de otras articulaciones. En las manos puede verse engrosamiento y fisuras de la piel de la cara palmar («manos de mecánico»), hipertrofia de las cutículas, telengiectasias periungueales y capilares dilatados en la capilaroscopia. La calcinosis ocurre más frecuentemente en la DM de los niños (40% de los casos) y suele aparecer tardíamente en el curso de la enfermedad. Los pacientes con DM pueden presentar también atrofia, hipo e hiperpigmentación, fotosensibilidad, prurito, bullas subepidérmicas, vitíligo y paniculitis. Respecto a los síntomas constitucionales, la mayoría de los pacientes refieren astenia y algunos niños con DM pueden presentar fiebre elevada. La pérdida de peso significativa es rara. Los pacientes con PM/ DM pueden presentar en fases tempranas de la enfermedad poliartralgias o poliartritis de muñecas, rodillas y pequeñas articulaciones de las manos (30% de los casos). La afectación articular suele ser leve y simétrica, aunque se ha descrito artritis deformante. La afectación pulmonar (15%-30% de los casos) característica de la MII es la alveolitis y la fibrosis intersticial. Clínicamente puede ser asintomática, cursar con tos no productiva y disnea lentamente progresiva, o ser severa y rápidamente progresiva. La afectación pulmonar puede producir hipertensión pulmonar secundaria. Otras causas de afectación pulmonar en estos pacientes son las neumonías por aspiración y la toxicidad por fármacos. El derrame pleural es raro. La afectación de los músculos intercostales y del diafragma puede ser otra causa de disnea en estos pacientes. La afectación miocárdica es frecuente (5 0 % de los casos), pero suele ser asintomática. Las manifestaciones cardíacas más comunes son las arritmias y la insuficiencia cardíaca por miocarditis o fibrosis del miocardio. La pericarditis sintomática es rara. La disfagia (15%-50% de los pacientes), ocasionada por afectación del músculo cricofaríngeo o la musculatura estriada del tercio superior del esófago, se manifiesta como dificultad en la deglución, con ocasional regurgitación nasal de líquidos. Si es intensa puede dar lugar a aspiración en el árbol traqueobronquial. Puede existir hipomotilidad esofágica distal, pero la afectación de la musculatura lisa del resto del tracto gastrointestinal es rara, excepto en los casos asociados a esclerosis sistémica. En la DM infantil pueden presentarse ulceraciones gastrointestinales y hemorragias digestivas por afectación vascular. El fenómeno de Raynaud es frecuente en la DM y en la miositis asociada a otras enfermedades colagenovasculares; sin embargo, la ulceración digital por isquemia es rara y en ocasiones se ha asociado a malignidad. La afectación renal es infrecuente, aunque se han descrito casos de glomerulonefritis proliferativa focal. En la tabla 4 se expone la frecuencia de las principales manifestaciones de esta enfermedad, al inicio y durante la evolución. Diagnóstico de sospecha Para llegar al diagnóstico, además de la clínica mencionada, hay tres pruebas complementarias fundamentales para valorar afectación musculoesquelética, la determinación sérica de enzimas musculares, el electromiograma y la biopsia muscular 3 . En el 95% de las PM/ DM la afectación muscular da lugar a elevación de las cifras séricas de enzimas musculares: creatinfosfocinasa (CPK), aldolasa, transaminasas y Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508 501 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. GONZÁLEZ CRESPO MR. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS TABLA 4 Fre cue ncia de las principale s m anife s tacio ne s clínicas de las m io patías inflam ato rias idio páticas (MII), al inicio y acum uladas durante s u e vo lució n Debilidad muscular proximal y simétrica Debilidad muscular distal Afectación articular Fenómeno de Raynaud Afectación cutánea Afectación pulmonar intersticial Disfagia To das las MII % pacientes co n manifestació n inicial / % pacientes en la evo lució n Po limio sitis % pacientes co n manifestació n inicial / % pacientes en la evo lució n Dermato mio sitis % manifestació n inicial / % pacientes en la evo lució n Mio patías aso ciadas a enfermedad del co lágeno % inicial / % evo lució n Mio patías aso ciadas a cáncer % manifestació n inicial/ % pacientes en la evo lució n Mio patías po r cuerpo s de inclusió n % manifestació n inicial/ % pacientes en la evo lució n 93%/ 98% 10%/ 20% 22%/ 47% 20%/ 35% 37%/ 41% 5%/ 25% 12%/ 30% 93%/ 99% 1%/ 15% 25%/ 54% 15%/ 35% 0%/ 4% 10%/ 40% 10%/ 13% 92%/ 98 1%/ 7% 20%/ 55% 20%/ 45% 97%/ 98% 2%/ 37% 9%/ 15% 97%/ 99% 1%/ 4% 53%/ 64% 47%/ 65% 23%/ 33% 2%/ 26% 16%/ 18% 83%/ 88% 2%/ 18% 3%/ 8% 4%/ 5% 67%/ 70% 1%/ 1% 16%/ 30% 82%/ 85% 50%/ 91% 6%/ 9% 4%/ 4% 0%/ 2% 0%/ 0% 16%/ 60% lactatodeshidrogenasa (LDH). La determinación de CPK puede ser útil para el seguimiento de los pacientes, aunque la exp loración física de la fuerza muscular es el parámetro fundamental. La cifra de CPK puede ser normal en fases tardías de la enfermedad, si existen inhibidores circulantes de la actividad fosfocinasa y en la rara forma de DM sin miositis. La CPK puede elevarse por traumatismos musculares (incluidos estudios electromiográficos), ejercicio físico, fármacos, hipertermia, inmovilización prolongada (todos ellos aumentan la fracción muscular o MM), enfermedad miocárdica (fracción híbrida o MB) y por enfermedad cerebral (fracción cerebral o BB). El electromiograma es también un método sensible, pero no específico, de evaluar una MII. Si se realiza en músculos afectados no atróficos, el 90% de los pacientes presentan potenciales de fibrilación durante el reposo y potenciales de unidad motora de baja amplitud, corta duración y naturaleza polifásica durante la contracción muscular, que son las alteraciones electromiográficas características de las miopatías inflamatorias. En las PM/ DM muy evolucionadas pueden verse datos electromiográficos de afectación nerviosa. Las lesiones histológicas típicas de MII en el músculo obtenido por biopsia muscular confirman el diagnóstico de la enfermedad. La biopsia debe hacerse en todos los casos y obtenerse de un músculo moderadamente afectado que no haya sufrido traumatismos o estudios previos. El dato histológico más característico (80% de los casos), es el infiltrado inflamatorio crónico (linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos y polimorfonucleares) alrededor de las miofibrillas. En las PM, el infiltrado es preferentemente endomisial y en las DM perivascular. En el 90% de las biopsias se ve necrosis de las miofibrillas, fagocitosis y regeneración. En las MII de larga evolución el tejido fibroso reemplaza a las miofibras necróticas sep arando los haces musculares. En el 1 5 %-2 0 % de los casos de PM típicas, las lesiones histológicas no son diagnósticas, indicando la naturaleza parcheada de los cambios histológicos. La DM presenta lesiones histológicas propias, como la atro502 fia perifascicular, las alteraciones vasculares (hiperplasia endotelial, disminución del número de capilares) y el infiltrado inflamatorio perivascular. La resonancia magnética (RM) muscular y la mioglobina sérica pueden ser también útiles para el diagnóstico y seguimiento de las MII. Otras pruebas analíticas y de imagen valoran diferentes afectaciones no musculares. La anemia de enfermedad crónica es frecuente y la velocidad de sedimentación globular (VSG) es normal o está discretamente elevada. La biopsia cutánea de las lesiones de la DM muestra atrofia epidérmica, degeneración de la línea de células basales y lesiones similares a las encontradas en el músculo. Las radiografías articulares pueden mostrar subluxación articular sin erosiones. La afectación pulmonar puede valorarse mediante radiogra fía de tó ra x, to m o gra fía a xia l co m p uta riza da (TAC) y pruebas funcionales respiratorias. Las radiografías convencionales pueden ser normales, mostrar cambios intersticiales, fibrosis en las bases o un patrón en panal de abejas en fases muy avanzadas. La prueba más sensible para detectar alteraciones pulmonares es la TAC de alta resolución con cortes finos. Si existe enfermedad pulmonar los estudios de ventilación-p erfusión son anormales, las p ruebas de función respiratoria muestran un patrón restrictivo con reducción de la capacidad vital y la difusión del monóxido de carbono está alterada. El electrocardiograma puede poner de manifiesto alteraciones de la conducción y arritmias. Las anomalías más frecuentes son el hemibloqueo anterior de rama izquierda y el bloqueo de rama derecha. La afectación de la musculatura faríngea y las posibles alteraciones del tracto gastrointestinal se demuestran en los estudios baritados y manométricos. La existencia de autoanticuerpos séricos, presentes en cerca del 50% de los pacientes con MII, apoya el diagnóstico. Su sensibilidad no es muy grande, por tanto su ausencia no se puede usar para excluir MII, pero su presencia tiene un fuerte valor predictivo para MII (tabla 5 ) (fig. 1 ) 2 ,1 1 . Son más frecuentes en pacientes con miositis asociada a otras enfermedades Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. GONZÁLEZ CRESPO MR. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS TABLA 5 Auto anticue rpo s e s pe cífico s de m io s itis pre s e nte s e n las m io patías inflam ato rias idio páticas * Anticue rpo s Antíge no Antisintetasas Anti-Jo-1 Anti-PL-7 Anti-PL-12 Anti-OJ Anti-EJ Histidi-RNAt sintetasa Treonil-RNAt sintetasa Alanil-RNAt sintetasa Isoleucil RNAt sintetasa Glicil-RNAt sintetasa Anti-partícula de Partícula de reconocimiento reconocimiento de de señal (PRS) señal Anti-MI-2 Helicasa nuclear Po rce ntaje de pacie nte s co n anticue rpo s Carcate rís ticas de lo s antíge no s S índro me clínico as o ciado Enzimas citoplasmáticos que catalizan la unión covalente de los aminoácidos con su ARN de trasferencia (RNAt) 20% 2%-5% 2%-5% 1% 1% 5% 5%-10% Comienzo en primavera de forma aguda con miositis, artritis, afectación pulmonar intersticial, fiebre, manos de mecánico y fenómeno de Raynaud Complejo citoplasmático Comienzo muy agudo que media la traslocación y severo en otoño, de polipéptidos a través con afectación muscular del retículo severa, afectación endoplasmático miocárdica y disfagia Helicasa nuclear con Comienzo agudo y leve función reguladora con las lesiones cutáneas de la transcripción clásicas Evo lució n y pro nó s tico Moderada respuesta a tratamiento y recurrencias en su evolución Supervivencia a los 5 años del 65% (por insuficiencia respiratoria y cor pulm onale) Mala respuesta a tratamiento Supervivencia a los 5 años del 25%-30% (por afectación cardíaca) Buena respuesta a tratamiento. Supervivencia a los 5 años del 95% * En un porcentaje de pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas (1 0 %-2 0 %), fundamentalmente en aquéllos con miopatías asociadas a otras enfermermedades del tejido conectivo, se encuentran otros anticuerpos no específicos de miositis, pero asociados a miositis (anti-PM-Sc170, anti-Ku, anti-U1RNP, antiRo). Además de los citados en la tabla hay otros autoanticuerpos específicos de miositis, pero muy infrecuentes (anti-Fer, anti-KJ, anti-Mas). del tejido conectivo, y menos frecuentes en pacientes con miopatía por cuerpos de inclusión y asociada a neop lasia. Algunos son esp ecíficos de miositis y otros no (tabla 2). Su papel en la patogenia de la enfermedad no está claro. Los específicos de miositis se asocian a grupos homogéneos de pacientes. Los anticuerpos antiaminoacil-tARN sintetasa (anti-sintetasa) incluyen anticuerpos (histidil-, treonil-, alanil-, isoleucil-, lisil- y glicil -aminoacil tARN sintetasas) diri- gidos frente a enzimas citoplásmicos que catalizan la unión covalente de los aminoácidos con sus ARN de transferencia (tARN). Los anti-histidil-tARN o antiJo1 son los más frecuentes. Los pacientes con estos anticuerpos suponen el 2 0 %-3 0 % de los casos. La clínica comienza en primavera (en Estados Unidos) de forma aguda y se caracteriza p or enfermedad pulmonar intersticial, poliartritis simétrica, fiebre, fenómeno de Raynaud y manos de mecánico. Esta agru- Antisintetasa Anti-PRS Anti-Mi2 Afectación Debilidad muscular severa, disfagia Mialgia Afectación cardíaca Dermatomiositis clásica Eritema en V Eritema en mantón Gottron Engrosamiento de cutículas pulmonar Artritis Manos mecánico Raynaud Fiebre Fig. 1. A fectación clínica característica de los subgrupos de pacientes con anticuerpos específicos. Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508 503 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. GONZÁLEZ CRESPO MR. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS pación clínica se ha denominado síndrome antisintetasa. Se asocian a HLA DR3, DRw52 y DQA1*0501 o DQA1*0401. Los pacientes responden bien al tratamiento, aunque presentan recurrencias en su evolución, y tienen un mal pronóstico por la insuficiencia respiratoria y el cor pulm onale secundario (supervivencia a los 5 años del 65%). Los anticuerpos anti-Mi2 están dirigidos contra una helicasa nuclear con función reguladora de la transcripción. Los pacientes con estos autoanticuerpos suponen un 5 %-1 0 % de los casos. Presentan típicamente pápulas de Gottron, eritema «en V», eritema «en mantón» y engrosamiento de las cutículas, todo ello de comienzo agudo y leve. Se asocian a HLADR7/ DR53/ DQA1*0201. Responden bien a terapia y tienen un buen pronóstico vital (supervivencia a los 5 años del 95%). Los anticuerpos antipartícula de reconocimiento de señal (anti-PRS) están dirigidos contra un complejo citoplásmico que media la traslocación a través del retículo endoplásmico de los polipéptidos allí formados. Suponen un 5% de los casos de MII. En Estados Unidos se presentan de forma aguda y severa durante los últimos meses del año, con una clínica de afectación cardíaca, disfagia y m ia lg ia s . S e a s o c ia n a H LA D R 5 , D R w5 2 y DQA1 *0 3 0 1 . Los pacientes tienen una pobre resp uesta al tratamiento inmunosup resor y muy mal pronóstico por la afectación cardíaca (supervivencia a los 5 años del 25%-30%). Diagnóstico diferencial Para llegar al diagnóstico de MII se valoran todos los datos anteriores, con los que algunos autores construyeron unos criterios diagnósticos que pueden ser útiles, con una sensibilidad del 70%-100% y una especificidad del 93% (tabla 6) 12,13 . La presencia de autoanticuerpos, los cambios inflamatorios en la RM muscular y la respuesta clínica a la terapia inmunosupresora apoyan el diagnóstico 1 . En los pacientes con una evolución inesperadamente severa o muy resistente a terapia, el diagnóstico de PM/ DM debe ser TABLA 6 Crite rio s diag nó s tico s para po lim io s itis y de rm ato m io s itis Pérdida de fuerza proximal y simétrica Evidencia de necrosis, fagocitosis, regeneración, atrofia perifascicular e infiltrado inflamatorio en la biopsia muscular Elevación de las enzimas musculares en suero, especialmente la creatinfosfocinasa Tríada electromiográfica de: unidades motoras polifásicas, cortas y pequeñas; fibrilaciones, ondas positivas e irritabilidad insercional; descargas repetitivas de alta frecuencia Lesiones cutáneas características de dermatomiositis: eritema heliotropo, pápulas de Gottron y lesiones eritematosas sobre las rodillas, codos, cuello y zona del escote Polimiositis definitiva: criterios 1-4; polimiositis probable: 3 de esos 4 criterios; polimiositis posible: 2 de esos criterios. Dermatomiositis definitiva: 3 ó 4 de los criterios 1-4 más las lesiones cutáneas (criterio 5 ); dematomiositis probable: 2 de los 4 primeros criterios más criterio 5 ; dermatomiositis posible: un criterio de los 4 primeros criterios más criterio 5. 504 revisado y considerarse, como al diagnóstico, otras formas clínicas de MII, otro tipo de miopatías o incluso otras enfermedades neuromusculares por afectación neurológica y por afectación de la placa neurom uscula r (t a bla s 1 , 2 y 5 ). H a y que re visa r cuidadosamente la historia clínica (momento del inicio de los síntomas, progresión de los mismos, historia familiar, agentes ambientales temporalmente asociados al comienzo), el examen físico, los datos enzimáticos, electromiográficos, histológicos, la realización de pruebas más específicas, como la prueba anticolinesterasa, de fatigabilidad muscular, serologías, determinaciones hormonales y estudios de imagen. El estudio correcto de la biopsia muscular es la prueba diagnóstica más específica para el diagnóstico de las miopatías y, en algunos casos, puede estar indicada la realización de una segunda biopsia para asegurar el diagnóstico. En el diagnóstico diferencial de las PM y DM se deben incluir otras formas de MII y otras miopatías. Las miopatías por cuerpos de inclusión son MII frecuentes y presentan características particulares. Afectan fundamentalmente a varones blancos por encima de 50 años. Los pacientes presentan debilidad y atrofia de años de evolución, más asimétrica y distal (el 50% tienen afectación distal en el momento del diagnóstico) que en las PM/ DM, y acompañada frecuentemente de disfagia (60% de los casos). La afectación extramuscular, las neoplasias y las manifestaciones autoinmunes son raras. Las cifras de CPK son normales (20%-30% de los casos) o están levemente elevadas y el electromiograma muestra datos de miopatía y neuropatía. Los datos histológicos característicos son las vacuolas «bordeadas» con gránulos basófilos en su interior y las inclusiones tubulofilamentosas, intranucleares e intracitoplasmáticas, en las miofibras, aunque el dato más específico es la demostración ultraestructural de filamentos de 15-21 mm de diámetro. Estos cuerpos de inclusión contienen proteínas e indicadores de estrés oxidativo de composición similar a la del material neurofibrilar encontrado en la enfermedad de Alzheimer, lo cual ha llevado a pensar que la miopatía por cuerpos de inclusión es una enfermedad degenerativa y que la inflamación es un fenómeno secundario al daño muscular. Además, en estos cuerpos se han encontrado proteínas de priones, razón por la que algunos autores han sugerido que los priones podrían ser importantes en la patogenia de esta enfermedad. Recientemente se han descrito formas hereditarias similares a las formas esporádicas. Los pacientes con miopatía por cuerpos de inclusión responden mal al tratamiento corticoideo e inmunosupresor, excepto los que presentan un infiltrado inflamatorio evidente en la biopsia muscular, cifras de CPK mayores a 1.000 U/ l o datos de autoinmunidad 1 4 ,1 5 . La MII que aparece asociada a neoplasias presenta también particularidades. La frecuencia de malignidad asociada a miositis parece estar alrededor de un 10%-15% de los casos y es más frecuente y, según algunos estudios, exclusiva, la aso- Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. GONZÁLEZ CRESPO MR. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS ciación con DM. La miositis suele preceder a la aparición de la neoplasia en el 50% de los casos y el tiempo medio entre ambos diagnósticos es de un año. Los tipos de neoplasia descritos en MII ocurren en la misma proporción que los de la población general, excepto el cáncer de ovario, que parece más frecuente. La MII asociada a neoplasia afecta fundamentalmente a pacientes mayores de 40 años de ambos sexos. Los pacientes con ulceraciones digitales, elevación discreta de la CPK, severa afectación esofágica y resistencia a terapia, tienen mayor riesgo de presentar una neoplasia asociada. En estos pacientes, en aquellos que presentan alteraciones clínicas o analíticas no explicadas por la miopatía y en los que tienen factores de riesgo clásicos para cáncer, se debe hacer una búsqueda de posible tumor asociado. En mujeres se debe excluir el carcinoma de ovario mediante examen pélvico, CA 125 y ecografía pélvica. El tratamiento de la neoplasia puede conducir a la regresión de la MII y la recurrencia de la miositis o de las lesiones dérmicas pueden predecir la recurrencia del cáncer 16 . Las dermatomiositis sin miositis o DM amiopáticas son las DM que no presentan manifestaciones musculares y que tienen cifras normales de enzimas musculares, aunque algunas tienen evidencia histológica de afectación muscular. Suponen alrededor de un 5 %-1 0 % de los casos de MII. Parecen asociarse a neoplasia más frecuentemente 17 . Los niños pueden presentar las mismas formas clínicas y serológicas que los adultos, aunque la forma más frecuente es una DM con vasculitis y calcificaciones. En las MII asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo aparecen datos de otras enfermedades del tejido conectivo y anticuerpos no específicos de miositis. Las otras MII son muy raras 1,18,19 . Las MII han de diferenciarse también de otras miopatías, cuyas principales características se incluyen en la tabla 7. En algunos casos la determinación enzimática o la detección del defecto genético diagnostica la enfermedad 20-24 . Actitude s te rapé uticas . Po s o lo gía. Crite rio s de re s pue s ta clínica Los principales fármacos empleados en el tratamiento de las MII son los corticoides y los inmunosupresores. Un algoritmo para su utilización puede ser el prop ue sto e n la figura 2 , p e ro n o e xiste n h a sta e l momento pautas de tratamiento definidas por las sociedades especializadas. Los corticoides suponen el tratamiento básico en todo paciente con MII. Se debe utilizar una dosis inicial de prednisona o equivante de 1-2 mg/ kg/ día hasta lograr una mejoría clínica sustancial y una reducción de las cifras de CPK hacia la normalidad. Inicialmente puede ser preciso dividir la dosis en varias tomas para conseguir el efecto deseado. Una pauta recomendada es mantener las dosis altas iniciales durante al menos un mes y hasta que la TABLA 7 Caracte rís ticas de o tras m io patías Miopatías: distrofias Se caracterizan por defectos genéticos en los genes que codifican proteínas estructurales. Suele haber historia familiar. Suelen comenzar en la infancia. Hipertrofia/ atrofia muscular, afectación distal o proximal, afectación facial. Puede haber miotonías. Cifras muy elevadas de CPK. Biopsia característica con fibras hipertróficas, divididas y de distinto tamaño Miopatías congénitas Se caracterizan por presentar lesiones anatomopatológicas específicas que definen los distintos tipos. Puede haber historia familiar. Comienzo en infancia. Progresión muy lenta Puede haber alteraciones esqueléticas, cardíacas, oculares. Cifras CPK no muy altas. Biopsia específica de cada tipo (nemalínica, del core central, centronuclear, con fibras desproporcionadas, cuerpos reductores, etc.) Miopatías mitocondriales Se caracterizan por presencia de defectos metabólicos en enzimas de la cadena respiratoria y la fosforilación (metabólicas) oxidativa. Puede haber historia familiar. Suele comenzar en infancia/ juventud. Oftalmoplegia, afectación otros sistemas. Intolerancia al ejercicio. Puede haber mioglobinuria. Biopsia característica con fibras rojo-rasgadas y acúmulos de material oxidativo Miopatías metabólicas: Se caracterizan por presentar defectos enzimáticos en la vía del glucógeno. Puede haber historia familiar. glucogenosis Suele comenzar en infancia/ juventud. Intolerancia ejercicio con debilidad y calambres tras ejercicio. Evolución lenta. Puede haber mioglobinuria. La prueba del ejercicio en isquemia es patológica. La biopsia muscular evidencia acúmulos de glucógeno PAS positivos Miopatías metabólicas: Se deben a defectos del metabolismo lipídico, como los defectos de carnitina, carnitinpalmitoil transferasa alteraciones del metabolismo y de la betaoxidación. Puede haber historia familiar. Suele comenzar en infancia y juventud. lipídico A veces episodios de dolor muscular con rabdomiólisis y mioglobinuria desencadenados por actividad física, infección, estrés. La biopsia muestra depósitos lipídicos sudán-rojo positivos Miopatías metabólicas: El defecto principal es el déficit de mioadenilato deaminasa. Puede haber historia familiar. Suele comenzar defecto de las purinas infancia/ juventud. Síntomas leves y calambres. CPK casi normal. La prueba del ejercicio en isquemia es patológica Miopatías endocrinas Aparecen en el hipertiroidismo, hipotiroidismo, Cushing, Addison, acromegalia. Hay datos clínicos analíticos y hormonales de la enfermedad endocrina Miopatías metabólicas Pueden presentar síntomas como dolor abdominal, diarrea, calambres y disminución del nivel de conciencia. secundarias/ electrolítica Detección analítica de la alteración electrolítica Miopatías por tóxicos y Sospecha de ingesta de tóxicos o fármacos fármacos Miopatías infecciosas Causadas por virus, bacterias piógenas y otros gérmenes como Trichinella spiralis o Borrelia burgdorferi. Pueden presentar fiebre o eosinofilia. Ingesta previa de alimentos sin control sanitario. Viajes tropicales. Síntomas de infección focal. Sarcoidosis Eritema nodoso, artritis, adenopatías. Biopsia con granulomas no caseificantes característicos CPK: creatinfosfocinasa; PAS: ácido periódico de Schiff. Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508 505 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. GONZÁLEZ CRESPO MR. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS Diagnóstico preciso de miopatía inflamatoria idiopática (biopsia) Corticoides vía oral Considerar bolos intravenosos de metilprednisolona si existe afectación severa muscular, pulmonar, cardíaca o disfagia importante ¿Añadir inmunosupresores (metotrexate o azatioprina) desde el principio en todos los casos? Añadir inmunosupresores desde el prinicipio si hay datos de mal pronóstico (enfermedad severa, retraso en el tratamiento, anticuerpos antipartícula de señal) En dermatomiositis, añadir antipalúdicos si hay afectación cutánea severa Respuesta* No respuesta 1 . Reconsiderar diagnóstico 2 . Añadir metotrexate o azatioprina si no se ha hecho antes No respuesta Disminuir corticoides Añadir azatioprina o metotrexate para combinar ambas No respuesta Cambiar o añadir ciclofosfamida intravenosa o ciclosporina No respuesta Control/ remisión Cambiar o añadir ciclofosfamida intravenosa o ciclosporina No respuesta Gammaglobulina intravenosa No respuesta Combinar varios tratamientos de los anteriores. Excepcionalmente clorambucil o plasmaféresis Fig. 2. A lgoritm o propuesto para el tratam iento de las m iopatías inflam atorias idiopáticas. * Criterios de respuesta: m ejoría clínica de la fuerza m uscular según escala m anual y funcional, y descenso de las cifras de CPK hacia la norm alidad junto con otros datos en algunos casos, com o m ejoría de la deglución, de las pruebas de función respiratoria y de la difusión, si están alterados. CPK baje a cifras normales. Después, reducir la dosis un 2 5 % al mes hasta una dosis diaria de mantenimiento de 5 -1 0 mg/ día. En los casos muy severos (gran disfagia, afectación miocárdica, alveolitis) se pueden administrar bolos intravenosos de 1 g de metilprednisolona durante tres días, seguidos de corticoides 506 por vía oral 25,27,28 . Los corticoides siguen siendo el tratamiento de elección inicial en las MII reservándose el empleo de inmunosupresores para los casos de enfermedad severa, resistente a corticoides o que presentan graves efectos adversos producidos por ellos. No obstante, los inmunosupresores cada vez se utilizan Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. GONZÁLEZ CRESPO MR. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS de forma más precoz, incluso desde el inicio del tratamiento, especialmente si hay afectación orgánica severa o retraso en el tratamiento. El metotrexate oral y la azatioprina son los principales inmunosupresores utilizados en el tratamiento de las MII. Se usan a dosis de 7,5-25 mg/ semana y 2-3 mg/ kg/ día, respectivamente hasta la remisión y se mantienen después a la mínima dosis eficaz. El metotrexate puede ser superior en varones y pacientes con síndrome anti-sintetasa. La combinación de ambos inmunosupresores puede ser útil en algunos enfermos. En MII resistentes a las anteriores terapias se han utilizado otros fármacos. La ciclofosfamida intravenosa, en pauta similar a la usada para nefropatía lúpica (0,5-1 g/ m 2 de superficie, administrados de forma intravenosa mensualmente durante 6 meses), puede ser especialmente útil en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial. La gammaglobulina intravenosa (0,4 g/ kg/ día durante 5 días o 1 g/ kg/ día durante dos días, administrados de forma intravenosa mensualmente) se ha usado sobre todo en pacientes con DM o muy afectados. La ciclosporina (dosis 2 -3 ,5 mg/ kg/ día, vía oral), el clorambucil (2-6 mg/ día, vía oral) y la plasmaféresis asociada a inmunosupresores o gammaglobulina pueden ser beneficiosos en algunos pacientes. Las lesiones cutáneas pueden mejorar con el uso de cloroquina (250-500 mg/ día, vía oral), hidroxicloroquina (2004 0 0 mg/ día, vía oral), corticoides tópicos y cremas protectoras solares 25,26-28 . Las medidas de rehabilitación son esenciales para los pacientes con MII. Durante la fase de actividad la realización progresiva de ejercicios pasivos e isométricos de forma gradual, según va mejorando el paciente, mantiene la movilidad y p reviene contracturas. Si existe dificultad para la deglución, es necesaria la colocación de una sonda nasogástrica para alimentación enteral, levantar el cabecero de la cama y evitar la ingestión de alimentos antes de acostarse. Durante las fases de remisión, la realización habitual de ejercicios isotónicos y contra resistencia mejora el tono y la fuerza muscular 29 . La respuesta al tratamiento y la evolución de la enfermedad deben evaluarse mediante la valoración seriada de la función muscular y las determinaciones enzimáticas. La fuerza muscular se puede evaluar de forma manual. En la escala de 5 grados, 5 supone fuerza normal, 4 supone movilidad contra resistencia, 3 movilidad contra gravedad, 2 movilidad pero no contra gravedad, 1 señal o indicio de contracción muscular y 0 no contracción. La valoración funcional de las actividades diarias es también una forma útil de evaluar la enfermedad. Una escala funcional puede incluir distintas actividades como levantarse, andar o subir escaleras, y valorar si el paciente las hace normalmente, sin dificultad, con dificultad, si necesita ayuda para esa actividad o si es incapaz de hacerlo 2 5 ,3 0 . Algunos pacientes con DM tienen una enfermedad de corta duración seguida de remisión total. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad presenta múltiples recurrencias y remisiones, o la actividad p ersiste continuamente, necesitando tratamiento mantenido. La evolución funcional es mejor en los pacientes con miopatías asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo y DM, y peor en las miopatías por cuerpos de inclusión y en las PM con anti-PRS. Respecto al pronóstico vital, actualmente la supervivencia a los 5 años del diagnóstico de MII (excluidos aquellos casos asociados a neoplasia) es del 90%. La supervivencia es peor en las DM (8 0 %) que en las miositis asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo (8 5 %) y en las MCI (9 5 %). En las miositis asociadas a neoplasia la supervivencia es del 5 5 % por la mortalidad debida al tumor. La supervivencia es menor en los pacientes mayores de 65 años. En cuanto a los grupos serológicos, la supervivencia es peor en los que presentan anti-PRS (25%-30%) que en el grupo con anticuerpos anti-sintetasa (65%), los pacientes con anti-PM/ Scl7 0 (9 5 %) y los pacientes con anti Mi2 (95%) 3 . BIBLIOGRAFÍA 1. Miller FW. Classification and prognosis of inflammatory muscle disease. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:811-26. 2. Love LA, Leff RL, Fraser DD, Targoff IN, Dalakas M, Plotz PH, et al. A new approach to the classification of idiopathic inflammatory myopathy: myositis-specific autoantibodies define useful homogeneous patient groups. Medicine (Baltimore) 1991;70:360-74. 3. Medsger TA, Oddis CV. Inflammatory muscle disease. Clinical features. En: Klippel JH, Dieppe PA, editores. Rheumatology. 2nd ed. Vol. 2. London: Mosby; 1998. p. 7-13.1-7.13-14. 4. Marie I, Hatron PY, Levesque H, Hachulla E, Hellot MF, Michon-Pasturel U, et al. Influence of age on characteristics of polymyositis and dermatomyositis in adults. Medicine 1999;78:139-47. 5. Plotz PH, Miller FW. Inflammatory muscle disease. Etiology and pathogenesis. En: Klippel JH, Dieppe PA, editores. Rheumatology. 2nd ed. Vol. 2. London: Mosby; 1998. p. 7-14.1-7.14-10. 6 . Plotz PH, Rider LG, Targoff IN, Raben N, O`Hanlon TP, Miller FW. Myositis: Immunologic contributions to understanding cause, pathogenesis and therapy (NIH conference). Ann Intern Med 1995;122:715-24. 7 . Miller FW. Genetics of autoimmune diseases. Exp Clin Immunogenet 1995;12:182-90. 8 . Ytterberg SR. The relationship of infectious agents to inflammatory myositis. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:995-1015. 9. Love LA, Miller FW. Noninfectious enviromental agents associated with myopathies. Curr Opin Rheumatol 1993;5:712-8. 10. Callen JP. Dermatomyositis (seminar). Lancet 2000;355:53-7. 11. Miller FW. Myositis-specific autoantibodies. Touchstones for understanding the inflammatory myop athies (Clinical conference). J AMA 1 9 9 3 ; 270:1846-9. 12. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (Part 1). N Engl J Med 1975;292:344-7. 13. Targoff IN, Miller FW, Medsger TA, Oddis CV. Clasification criteria for the idiopathic inflammatory myopathies. Curr Opin Rheumatol 1997;9:527-35. 14. Cherin P. Treatment of inclusion body myositis. Curr Opin Rheumatol 1999;11:456-61. 1 5 . Griggs RC, Askanas V, DiMauro S, Engel A, Karpati G, Mendell JR, et al. Inclusion body myositis and myopathies. Ann Neurol 1995;38:705-13. 16. Whitmore SE, Rosenshein NB, Provost TT. Ovarian cancer in patients with dermatomyositis. Medicine 1994;73:153-60. 1 7 . Sontheimer RD. Cutaneos features of classic dermatomyositis and amiopathic dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 1999;11:475-82. 18. Pickering MC, Walport MJ. Eosinophilic myopathic syndromes. Curr Opin Rheumatol 1998;10:504-10. 19. Scott IU, Siatkowski RM. Idiopathic orbital myositis. Curr Opin Rheumatol 1997;9:504-12. 2 0 . Anderson JR. Recent advances in muscular dystrophies and myopathies. J Clin Pathol 1995;48:597-601. 2 1 . Wortmann RL. Metabolic and mitochondrial myopathies. Curr Opin Rheumatolol 1999;11:462-7. Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508 507 Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 27/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. GONZÁLEZ CRESPO MR. MIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICAS 22. Arenas J, González-Crespo MR, Campos Y, Cabello A, García-Benayas C, Gómez-Reino JJ. Free carnitine and carnitine esters levels in muscle of patients with idiopathic inflammatory myositis. Arthritis Rheum 1996; 39:1869-74. 23. Pascuzzi RM. Drugs and toxins associated with myopathies. Curr Opin Rheumatol 1998;10:511-20. 24. Yttemberg S. Infectious agents associated with myopathies. Curr Opin Rheumatol 1996;8:507-13. 25. Catoggio LJ. Inflammation muscle disease. Management. En: Klippel JH, Dieppe PA, editores. Rheumatology. 2nd ed. Vol. 2. London: Mosby; 1998. p. 7.15.1-7.15.6. 508 26. Oddis CV. Therapy of inflammatory myopathy. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:899-917. 27. Adams EM, Plotz PH. The treatment of myositis. How to approach resistant disease. Rheum Dis Clin North Am 1995;21:179-202. 28. Villaba L, Adams EM. Update on therapy for refractory dermatomyositis and polymiositis. Curr Opin Rheumatol 1996;8:544-51. 2 9 . Hicks JE. Role of rehabilitation in the management of myopathies. Curr Opin Rheumatol 1998;10:548-55. 30. Rider LS. Assesment of disease activity and its sequelae in children and adults with myositis. Curr Opin Rheumatol 1996;8:495-506. Rev Clin Esp 2002;202(9):500-508
