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Guías GEINO 2011
SECRETARÍA TÉCNICA GEINO
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RESUMEN
El tratamiento óptimo de los gliomas de bajo grado (GBG) es controvertido. La controversia
emerge por la carencia de estudios bien diseñados con adecuado seguimiento. Hay muchas
evidencias a favor del tratamiento activo incluyendo en consideración la cirugía, radioterapia y la
quimioterapia.. Hay evidencia que la excisión máxima del tumor favorece una mejor evolución .
La radioterapia ha demostrado un beneficio en casos seleccionados. La quimioterapia tiene un
papel establecido en segunda línea y en el futuro se definirá su papel en primera línea. El papel
de las técnicas de imagen y la correcta tipificación histopatológica son fundamentales en el
tratamiento
efectivo
de
estos
tumores.
INTRODUCCIÓN
A pesar de su naturaleza indolente los gliomas de bajo grado (GBG) pueden causar alta
morbilidad y un alto índice de mortalidad. El tratamiento conservador se ha aceptado en muchos
casos pero recientemente se aboga por un tratamiento más activo incluyendo en consideración la
cirugía, radioterapia, quimioterapia, análisis molecular ,correcta evaluación radiológica y
caracterización histopatológica. Algunos cambios recientes se han convertido en práctica
asistencial y otros hallazgos son actualmente investigacionales y controvertidos. En la siguiente
revisión se analizan los avances más recientes en este grupo de enfermos.
DEFINICIÓN Y EPEDIMIOLOGÍA
El término gliomas de bajo grado (GBG) incluye todos los gliomas de grado I y II. Este término
engloba un grupo hetereogéneo de enfermedades definidas en la clasificación de la WHO
( World Health Organization). El tratamiento de los gliomas de bajo grado grado I es claramente
quirúrgico con altos índices de curación. Los GBG grado I son tumores no infiltrativos . En los
de grado II el papel de la cirugía es básico pero todavía hay controversia. La controversia se
mantiene actualmente por la falta de estudios bien diseñados con adecuado seguimiento dado el
alto ILP (36-95 m) y largas supervivencias (mayor de 7 años de promedio).Los GBG grado II
son infiltrativos y con alta probabilidad a evolucionar a tumores de alto grado. En la presente
revisión nos centraremos en los gliomas de bajo grado II (astrocitomas, oligodendrogliomas y
oligoastrocitomas). Los GBG no diseminan fuera del SNC (1).
La incidencia en España de tumores primarios del SNC es de 8,73 para hombres y 5,41 para
mujeres ajustada a 100000 habitantes.La incidencia de los gliomas de bajo grado representa el
15% de los tumores cerebrales .En USA se diagnostican al año entre 2000 y 3000 casos. Los
GBG son más frecuentes en hombres (65% vs 35%). La incidencia es máxima entre los 35 y 44
años (1,2).
Los síndromes neurológicos hereditarios con mayor asociación a GBG son la neurofibromatosis
1 y 2 (en general los GBG asociados tienen peor pronóstico), el síndrome de Li-Fraumeni y el
síndrome de Turkot (3,4)
Existe un incremento en la incidencia de oligodendrogliomas y de oligoastrocitomas. Los
astrocitomas de bajo grado tienen una mayor predilección por áreas como la zona motora
suplementaria y la ínsula, mientras los oligodendrogliomas se ubican más frecuentemente en
áreas subcorticales especialmente en zona frontal y temporal.
La presentación clínica más habitual en los GBG (en más del 80% de casos) son las crisis
comiciales. Otros síntomas reportados son cefaleas (30%), cambios de personalidad (10-30%),
déficits neurológicos (30%). Cuando los pacientes presentan síntomas relativos al efecto masa e
hipertensión endocraneal la indicación quirúrgica es indiscutible( 1-5).
FACTORES PRONÓSTICOS
Los factores pronósticos más negativos reportados en la literatura son edad, histología de
astrocitoma,, tamaño mayor de 4-6 cm, tumor que atraviesa la línea media, presencia de déficits
neurológicos y mal estado general. En contraposición la presencia de crisis comiciales
frecuentemente se clasifica como un factor pronóstico favorable. En el 2002 Pignatti et al
reportaron un sistema simple para clasificación pronóstica de estos pacientes y la posible
estratificación en los ensayos. Basados en al análisis multivariante de los datos de un ensayo de
la EORTC (validado con otro ensayo) se asignó un punto a los siguientes factores: edad> 40
años, histología astrocitoma, diámetro máximo de 6cm, tumor cruzando la línea media y
presencia de déficit neurológico. Los pacientes de bajo grado ( puntuación 0-2) tuvieron una
supervivencia media de 7.7 años frente a los 3.2 años de los pacientes de alto riesgo (puntuación
de 3-5).(5)
La Universidad de California en San Francisco (UCSF) ha reportado otra clasificación pronóstica
más recientemente que asigna un punto a los siguientes factores: edad superior a 50 años,
IKarnofsky <80, diámetro máximo de 4 cm y afectación de área elocuente. Cuando se estratifica
en bajo riesgo (puntuación de 0-1), riesgo medio (puntuación de 2) y alto riesgo (puntuación de 3
ó 4) la supervivencia a 5 años fue de 97%, 81% y 56% respectivamente (la supervivencia media
libre de progresión a 5 años fue del 76%, 49% y 18% ). Este último sistema es el único que
considera la afectación de un área elocuente como un factor de mal pronóstico independiente.
Respecto a la edad los pacientes los pacientes mayores tienen un peor pronóstico con
supervivencias del 30 al 40% a 5 años. En la fig 1 se detallan ambas clasificaciones.(6)
Figura 1 GLIOMAS DE BAJO GRADO (GBG) :
CLASIFICACIONES PRONÓSTICAS
KPS Karnofsky performance score, LGG low-grade glioma, UCSF
University of California, San Francisco
aRisk stratification: low = 0–1 points, medium = 2 points, high = 3–4
points
bRisk stratification: low = 0–2 points, high = 3–5 points
TECNICAS DE IMAGEN
Existe un interés creciente sobre el papel de la radiología en el manejo de los GBG.
El aspecto por TC de los GBG puede hacerlos pasar desapercibidos por verse como lesiones mal
definidas, de baja densidad con bordes infiltrativos e irregulares. La prueba estándar es la RNM.
A pesar de ser la prueba de imagen estándar el 45% de pacientes con imágenes típicas de GBG
tienen gliomas de alto grado y determinados GBG pueden captar en la RNM (lo que les confiere
peor pronóstico). En cuanto a la RNM la aparición de áreas de captación de contraste es un signo
más predictivo de transformación a alto grado que la definición de bordes , el efecto masa o la
presencia de necrosis o hemorragia.
Varias publicaciones han reportado la significación pronóstica de varios hallazgos incluyendo
captación de contraste, ratios de crecimiento, picos de colina y creatinina, espectroscopia ,
volumen relativo de sangre
cerebral (rCBV) y coeficiente absolutos de difusión
(ADCs).Desafortunadamente estudios comparando estas modaliadades de RNM son limitados.
En un estudio comparativo la espectroscopia mostró ser superior a la ratio de crecimiento y a
rCBV para predecir la evolución a la transformación en alto grado. En otro estudio la ratio de
crecimiento fue superior como factor predicativo a rCVB y ADC para predecir supervivencia
global y libre de progresión. (7,8,9)
. Un reciente estudio de Caseiras et al analiza la utilidad del rCBV en 69 pacientes y detecta que
los pacientes con peor evolución (progresión rápida y muerte) poseían un significativamente alto
valor de rCBV (p=0.03) Ods ratio 1.87 (1.14-3.08).La media de tiempo a la progresión en los
enfermos con rCVP >1.75 fue de 365 días vs de 889 días en los pacientes con un rCVP<1.75
(10)
La importancia real de los hallazgos radiológicos es difícil de mesurar por la ausencia de estudios
con correlato con factores pronósticos, excepto en el estudio de Chaichana et al que reporta la
importancia de la captación de contraste como factor predictor de mal pronóstico y alta
probablilidad de evolución a alto grado. (11)
PATOGENESIS MOLECULAR
Los avances en todos los tumores (y los GBG no son una excepción) se están fundamentando en
un mejor conocimiento básico de la enfermedad. En los GBG se conoce la presencia de cambios
genético mutuamente excluyentes:Mutación de p53 la mayoría de los astrocitomas de bajo grado
y la delección de los cromosomas 1p y 19q en la mayoría de los oligodendrogliomas de bajo
grado. Recientes hallazgos sugieren que las mutaciones de IDH (isocitrato dehydrogenasa) son
un evento precoz en estos tumores y en su patogénesis. La IDH1 se encuentra en el citoplasma y
el peroxisoma y cataliza la decarboxililación oxidativa de isocitrato a alfa-ketoglutarato,
reduciendo NADP+ a NADPH. Los estudios recientes muestran la presencia mutaciones en IDH
1 en el 59 al 90% de los astrocitomas de grado II, 68 al 85% en oligodendrogliomas grado II y 50
al 83% de oligoastrocitomas grado II.
Las mutaciones en IDH1 se presentan tanto en GBG con mutaciones en p53 como en pacientes
con GBG y pérdida de hetereocigosidad en 1p/19q.Ello sugiere que las mutaciones en IDH
preceden las siguientes alteraciones genéticas. Secuenciación genética de 105 glioblastomas ha
puesto de manifiesto que mutaciones en UDH1 se ven en casi todos los glioblastomas
secundarios pero sólo en 7% de los glioblastomas primarios. La mutación en el gen IDH1 suele
ser en el codón 132 que normalmente codifica una arginina y produce la sustitución en el 90% de
los casos por histidina resultando una disminución de la actividad catalítica. Raras muatciones en
IDH2 han sido reportadas especialmente en oligodendrogliomas.Las mutaciones en IDH2 son
mutaciones puntuales en el codón 172.Las mutaciones de IDH son excepcionalmente raras en
los gliomas pediátricos y en otros tumores no cerebrales.El mecanismo por el cual las mutaciones
de IDH predisponen a la gliomagénesis es desconocido. Tanto las mutaciones de IDH1 y 2
funcionan como genes supresores.(12,13)
Recientes estudios remarcan la importancia de la vía MAPK en los astrocitomas pilocíticos.Otra
vía importante es PI3K-Akt-mTor en la cúal PTEN normalmente sirve de freno.Aunque PTEN
mutaciones suelen verse en los glioblastomas , las mutaciones de PTEN no ocurren en GBG.
Aunque la mayoría de GBG silencian PTEN vía hipermetilación. Evidencia de sobreactivación
de la víaPI3K-Akt-mTOR( que se refleja en fosforilización de las proteínas implicadas en dicha
vía) se correlaciona inversamente con la supervivencia (a pesar de ser estudios con pocos
enfermos). Otros estudios apuntan que los pacientes con metilación de MGMT puede predecir
aumento de supervivencia global.
Pequeños estudios en análisis univariante reflejan que las mutaciones en IDH1 confiere aumento
de supervivencia en GBG y en gliomas de alto grado pero cuando se incorporan otras variables
en análisis multivariante los datos ya no son claros (14,15).
La frecuencia de las alteraciones mencionadas se reflejan en la fig.2.
Figura 2 Hallazgos moleculares en gliomas de bajo grado
RESECCIÓN QUIRÚRGICA
La carencia de una imagen patognomónica de GBG y la necesidad de un análisis histopatológico
completo hace que la intervención quirúrgica o la biopsia tenga un papel principal en el manejo
de GBG. La biopsia con aguja puede tener un 50% de falsos diagnósticos. La resección
quirúrgica frente a la biopsia ofrece una mayor precisión para la correcta caracterización del
grado del tumor, estudios moleculares del tumor y precisar el tratamiento a seguir y el
pronóstico. A pesar de la no existencia de ensayos randomizados los beneficios de la resección
están ampliamente reportados. Una reciente revisión concluye que la resección máxima es
apropiada en GBG.Varias series corroboran este punto.En una serie de 216 pacientes resecados
se realizó análisis multivariante y se constató que el grado de resección se correlacionó con la
supervivencia . La supervivencia a 5 años en los pacientes con resección de más del 90%fue del
97% mientras que fue del 76% si fue menor del 90% la resección (16).En otra serie de McGirt
obtuvieron simnilares resultados en supervivencia y un tiempo medio a la progresión de 7 años
en los pacientes con resección de más del 90% y de 3.5 años en los que sólo hicieron resección
subtotal (17)l. Los pacientes que no pueden resecarse son aquellos con afectación del tracto
corticoespinal o de un gran volumen.La evidencia de l beneficio de la cirugía se fundamenta en
series retrospectivas pero la evidencia parece sólida.En dos grandes estudios prospectivos para
delimitar el papel de la RT (EORT 22844 y 22845) fueron analizados de forma retrospectiva los
datos de la cirugía y en el análisis univariante fueron significativos para la supervivencia pero no
en el multivariante (5).
El deterioro cognitivo es importante en estos pacientes.La mayoría de pacientes mejoran este
deterioro a los tres meses después de la intervención.Con las actuales técnicas quirúrgicas el
riesgo de secuelas permanetes es menor del 2%. El mapping intraoperatorio facilita y permite
resecciones más amplias y con menos secuelas.Probablemente en el futuro no se diseñen ensayos
para delimitar el papel de la cirugía y se considere por la evidencia actual la máxima resección
sin secuelas como el tratamiento estándar inical en GBG.(18)
RADIOTERAPIA
La radioterpia es la única modalidad de tratamiento de GBG que se ha estudiado en ensayos
randomizados fase III demostrando un beneficio. A pesar de estos estudios todavía no se conoce
cúal es la secuencia óptima .
El estudio de Shaw E et al del NCCTGO comparó 64.8 Gy vs 50.4 GY en gliomas de bajo grado
supratentoriales (astrocitoma o oligoastrocitoma el 32% y oligodendroglioma o mixto el
68%).Un 41% de los pacientes tenía un cierto grado de captación de contraste.La resección total
sólo se reportó en el 14%,subtotal en el 35% y biopsia en el 51%.Reclutaron 203 pacientes .El
95% de los casos eran grado II.La supervivencia no fue significativamente diferente en las dos
ramas (con un seguimiento de 6 años):
A dos años 94% vs 85% y a 5 años del 72% vs 64% (alta dosis vs baja). En el análisis
multivariante las variables principales fueron el subtipo histológico,tamaño del tumor y la edad
(la supervivencia fue mejor en los jóvenes y en los oligodendrogliomas).La radionecrosis ocurrió
en el 5% vs 2.5% (dosis alta vs baja dosis).(19)
El estudio de la EORTC 22845 demostró un incremento del intervalol libre de progresión (ILP:
5.3 vs 3.4 años) y mejor control de las crisis comiciales (75%vs 59%) en los pacientes que
recibieron 54GY comparado con los pacientes que fueron tratados con RT al tiempo de la
progresión. La supervivencia fue similar en ambas ramas 7.4 vs 7.2 años. Los autores
concluyeron que aunque aumentaba el ILP la RT se debía considerar de posponer en los
pacientes con pocos factores pronóstico negativos debido al poco conocimiento sobre la calidad
de vida y secuelas neurocognitivas(leucoencefalopatia) (20). Un estudio de Douw et al donde
refleja que el doble de los pacientes que recibieron RT (el 53%) presentan déficits
neurocognitivos vs los que no (27% los presentaban) (21).Quedan muchas incógnitas por
dilucidar así como la secuencia óptima con menos secuelas en este tipo de enfermos.Los ensayos
prospectivos incluyendo medición de calidad de vida y tests neurocognitivos validados y
reproducibles son la mejor manera de progresar en este campo.
QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia en el tratamiento de GBG tiene un papel definido tras progresión a la
radioterapia. Hay muy pocos estudios que evalúen el papel de la QT en el tratamiento de 1ª línea
de GBG. Un estudio del SWOG randomizó 60 pacientes a TR con o sin CCNU.No mostró
diferencias dada la pequeña muesta.(22)
La metodología y el número de enfermos es insuficiente para tener conclusiones claras. Los
enfermos incluidos en los ensayos( casi todos fase 2) son en la mayoría de estudios de diferentes
histologías ello hace confusas las conclusiones. A su vez varía mucho el realce de captación de
contraste según los estudios (lo que ocurre pocas veces en los verdaderos GBG) lo que resta
validez a conocer si todos los enfermos tratados eran realmente GBG.
El fármaco más estudiado en GBG ha sido la temozolamida(TMZ) y el esquema PCV.Los
ensayos fase II indican que la temozolamidasea en el esquema clásico de 5 días o esquemas
metronómicos es efectivo en tratamiento de GBG tanto en pacientes irradiados como no. (23,24)
En cuanto al tratamiento en pacientes no irradiados (282 pacientes reportados en diferentes
estudios) las respuestas está sobre el 50% ..Las respuestas en los pacientes irradiados disminuye
al 22-61% de un total de 209 pacientes analizados. (25,26,27)
Respecto a PCV en pacientes no irradiados hay 2 estudios siendo las respuesta menores respecto
a TMZ.Paradójicamente en pacientes irradiados PCV consigue un alto índice de respuestas del
60% en 2 estudios (28).Otros fármacos testados en GBG en pequeños estudios son
carboplatino,topotecan,vincristina y mostaza nitrogenada.
No existen estudios que comparen directamente TMZ vs PCV. En la tabla 3 se reflejan los
estudios de GBG tratados con TMZ y PVC.(29)
Existen un estudio en pacientes afectos únicamente de oligodendrogliomas.La RTOG
(9802)analizó la combinación de RT y PCV. El protocolol de RTOG 9402había demostrado
incremento del ILP pero no de supervivencia en adultos con oligodendroglioma anaplásico(O)
y oligo-astrocytoma (A) que recibieron PCV+RT versus (vs) RT sola (Cairncross, JCO 24:2707,
2006). En 1998, un estudio similar en adultos con GBG se inició por RTOG, NCCTG, SWOG,
and ECOG. Se incluyeron pacientes de edad <40 años con resección subtotal, resection/biopsy,
edad >40 con cualquier resección supratentorial, WHO grado II A, O, o OA. Los pacientes
fueron estratificados por edad, histologia, KPS, y presencia/ausencia de captación de contraste
preoperatoria y se randomizaron a RT sola (54Gy/30 fracciones) o RT seguida por 6 ciclos de
PCV. 251 pacientes fueron reclutados entre 1998-2002. El periodo medio de seguimiento fue de
5.9 years. La supervivencia a 5 años fue del 72% para RT+PCV vs 63% para RT, HR 0.72
(p=0.33, log-rank p=0.13).El ILP a 5años fue del 63% para RT+PCV vs 46% con RT, HR 0.6
(p=0.06, log-rank p=0.005).La conclusión reportada en forma de abstrat es que la QT incrementa
el ILP pero no la supervivencia en adultos con GBG grado II.A los dos años los datos apuntan
incremento de ILP y supervivencia significativos (30).
El papel de la quimioterapia neoayuvante está por delimitar.
Estudios con TMZ en gliomas de bajo grado (29)
Estudios con PCV en gliomas de bajo grado (29)
En los próximos años los ensayos en marcha (ver tabla 4 ) delimitarán el papel de la
quimioterapia como tratamiento de primera línea en GBG.Nuevos ensayos bien diseñados con
clara delimitación de la población incluida son la única forma de progresar en el tratamiento de
una enfermedad relativamente poco prevalente.
CONCLUSIONES
El tratamiento de los GBG está evolucionando. Nuevas estrategias de tratamiento se están
ensayando. Considerando las evidencias actuales la máxima resección se ha de contemplar de
inicio con las mínimas secuelas posibles. La RT se tiende a posponer en los pacientes de buen
pronóstico.Respecto al papel de la quimioterapia en primera línea en GBG los ensayos en marcha
dilucidarán su efectividad. Los ensayos, la investigación básica y de técnicas de imagen son
fundamentales para que un futuro próximo las enfermos afectos de GBG puedan mejorar su
pronóstico actual.
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