¿Son la insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica

Controversias en
Medicina Cardiovascular
¿Son la insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica
fenotipos solapados o diferenciados dentro del espectro
de la insuficiencia cardiaca?
La insuficiencia cardiaca diastólica y sistólica son fenotipos solapados
dentro del espectro de la insuficiencia cardiaca
Gilles W. De Keulenaer, MD, PhD; Dirk L. Brutsaert, MD, PhD
¿
Debe subdividirse la insuficiencia cardiaca (IC) crónica en 2
fenotipos diferenciados? Los conocimientos actuales respaldan el concepto de que la complejidad de la IC no puede abarcarse respondiendo a esa pregunta con un sí o un no. Los recientes
avances en el campo de las biociencias, en especial los enfoques
de la biología de sistemas y los estudios de redes fenotípicas de
enfermedad, han indicado que estas preguntas están quedando
obsoletas y tal vez sean incluso irrelevantes.
con el paso del tiempo2,3. Los estudios realizados han mostrado también que el pronóstico de la ICFEp es peor de lo que
inicialmente se había pensado3. Los resultados de los ensayos
clínicos realizados en la ICFEp con la inhibición del sistema
renina-angiotensina, que es la piedra angular del tratamiento
de la IC con FEVI (reducida ICFEr), han sido desalentadores4.
Aunque estamos aún a la espera de los resultados de los ensayos
que se están llevando a cabo actualmente, no disponemos de infomación médica basada en la evidencia en cuanto a la ICFEp.
Cabe preguntarse por las razones de estos fracasos y por
la falta de avances conceptuales. Hay quien cree que se debe
continuar estableciendo una dicotomía entre la ICFEp y la
ICFEr y que esta última debe abordarse como una enfermedad
distinta (la opinión binaria respecto a la IC)5,6. Esta opinión
se basa en la premisa de que la ICFEp y la ICFEr tienen una
fisiopatología diferente, así como en resultados clínicamente
relevantes y en el perfeccionamiento de las guías sobre la IC
basadas en un concepto binario.
En esta revisión, nosotros defendemos el punto de vista
contrario, y argumentamos que la ICFEp y la ICFEr son simplemente los extremos de un espectro continuo de fenotipos
de IC solapados, por lo que no se trata de entidades patológicas distintas. Como enunciado de una teoría mas provocadora,
argumentaremos que la teoría que considera la IC como un
espectro no es más que un paso intermedio hacia los nuevos
enfoques de biología de sistemas para abordar la complejidad
Respuesta de Borlaug y Redfield en pág. 110
La IC crónica es un síndrome multifactorial complejo formado por muchos fenotipos solapados. El planteamiento de
una hipótesis unificada para explicar el desarrollo y el carácter progresivo de la IC no ha resistido la prueba del tiempo
(Figura 1). A pesar de las mejoras que se han producido en el
manejo clínico, la incidencia y la mortalidad de la IC crónica continúan siendo altas. Los intentos de mejorar en mayor
medida su pronóstico no han dado resultado, y los avances
conceptuales al respecto parecer haberse estancado.
Los estudios de la IC crónica en la comunidad han mostrado que la distribución de la fracción de eyección ventricular
izquierda (FEVI) tiene una forma de campana1, y que ≈40% a
50% de los pacientes presentan una FEVI ≥ 50%2. Este porcentaje de pacientes con IC y una FEVI preservada (ICFEp) fue
muy superior al que se preveía y se ha demostrado que aumenta
Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de los editores o las de la American Heart Association.
Center for Heart Failure and Cardiac Rehabilitation, AZ Middelheim, University of Antwerp, Antwerp, Bélgica
Este artículo es la Parte I de un artículo con 2 partes. La Parte II se publica en la página 2006.
Remitir la correspondencia a Gilles W. De Keulenaer, MD, PhD, Center for Heart Failure and Cardiac Rehabilitation, AZ Middelheim, Lindendreef 1,
2020 Antwerp, Bélgica. Correo electrónico [email protected]
(Traducido del inglés: Are Systolic and Diastolic Heart Failure Overlapping or Distinct Phenotypes Within the Heart Failure Spectrum?
Systolic and Diastolic Heart Failure Are Overlapping Phenotypes Within the Heart Failure Spectrum. Circulation. 2011; 123:1996-2005.)
© 2011 American Heart Association, Inc.
Circulation se encuentra disponible en http://circ.ahajournals.org DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.981431
101
102 Circulation Julio, 2011
Figura 1. Evolución de los paradigmas de la progresión de la insuficiencia cardiaca. Cada uno de los paradigmas resalta un aspecto
diferente del síndrome. En el paradigma del círculo vicioso para la insuficiencia cardiaca (izquierda), se resalta el carácter pernicioso,
progresivo e irreversible como elemento impulsor de la disfunción endotelial y la activación (des)adaptada de las neurohormonas y las
citoquinas. En el paradigma de progresión temporal (centro), se resalta igualmente el carácter progresivo de la insuficiencia cardiaca, pero
centrándose en las fases sucesivas de fallo de la función cardiaca: fallo del corazón en primer lugar como bomba de succión muscular,
luego como bomba de compresión hemodinámica y finalmente de todo el sistema cardiovascular, con caída del volumen de eyección (VE),
el índice cardiaco (IC) y finalmente la presión arterial (Part). El paradigma de espectro para la insuficiencia cardiaca (derecha) visualiza la
manera en la que cada paciente sigue una trayectoria específica de la enfermedad durante la progresión de la insuficiencia cardiaca. Las
trayectorias dependen de la contribución relativa de los rasgos y las comorbilidades del paciente (a los que se denomina modificadores de
la enfermedad), son pues específicas del paciente y crean por tanto un espectro de fenotipos en el conjunto de la población de pacientes
con insuficiencia cardiaca. CV indica cardiovascular; FE, fracción de eyección; SWI, índice de trabajo sistólico; PCP, presión capilar
pulmonar; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; y NYHA, New York Heart Association.
cardiovascular. Las ciencias integradoras han introducido el
concepto de redes fenotípicas de enfermedad en donde la definición de las entidades como enfermedades pasa a ser obsoleta, e incluso irrelevante.
La ventaja de una taxonomía de la insuficiencia
cardiaca basada en la fracción de eyección
ventricular izquierda conduce a confusión
La falsa percepción de que la IC está formada por 2 fenotipos
diferenciados tiene su origen en la introducción a comienzos de
los años ochenta del principio novedoso de la medicina basada
en la evidencia, la puesta en marcha de ensayos clínicos impulsados por la industria y el énfasis en la estadística. Los ensayos
clínicos introdujeron un sesgo en el campo de la IC al excluir de
manera sistemática a los pacientes con una FEVI > 40% a 45%.
Este sesgo no se basaba en un razonamiento conceptual ni en una
hipótesis, sino que se introdujo simplemente para incluir a pacientes con un supuesto mal pronóstico, con objeto de aumentar
la potencia estadística del ensayo con un número razonable de
pacientes. Cuando examinamos retrospectivamente este sesgo,
30 años después, resulta sorprendente observar con qué facilidad
los científicos adoptaron este cambio carente de base conceptual,
al estudiar la IC. En ese momento, al excluir a aproximadamente
la mitad de los pacientes, lo más probable es que fueran demasiado pocos los científicos que se dieran cuenta de las repercusiones de este sesgo, y no previeron tampoco sus consecuencias
conceptuales de largo alcance que continúan reflejándose en el
razonamiento actual sobre la IC. Lamentablemente, cuando, muchos años después, se repitieron algunos de los ensayos clínicos,
seleccionando ahora a pacientes con IC que habían sido excluidos en los estudios iniciales (FEVI ≥ 40% a 50%), se observó
que dichos pacientes presentaban una menor respuesta a los productos farmacéuticos. Esta información puede ser clínicamente
relevante, pero al mismo tiempo conduce a confusión. Ha llevado
a la percepción errónea de que la IC está formada por 2 fenotipos
distintos, con una fisiopatología diferente y no relacionada.
Sin embargo, es preciso apreciar que una enfermedad multifactorial y compleja como la IC aparece a lo largo de una distribución lineal, con fenotipos divergentes a ambos extremos
de un espectro en forma de campana (que corresponde a la distribución en forma de campana de la FEVI en la población con
IC)1,7. Cuando se compara a los pacientes de los 2 extremos del
espectro, no es de extrañar que algunas de las características
de la enfermedad y de la respuesta clínica al tratamiento sean
divergentes. Los investigadores, al no percibir la totalidad del
espectro de la enfermedad, y perseverar tenazmente, por tanto,
en el sesgo, comparando solamente los extremos del espectro,
estarán programados para dicotomizar la enfermedad, y todavía
en mayor medida si, como se ha indicado antes, el sesgo ha
aportado una información clínicamente relevante. La imposición de un valor de corte arbitrario para cualquiera de las muchas variables pronósticas continuas de la IC, sea la FEVI o
cualquiera de los demás biomarcadores actualmente existentes,
no implica necesariamente que se genere un nuevo paradigma
o que deba introducirse una taxonomía de la enfermedad, ni siquiera si con ello se obtiene una información clínicamente útil.
En consecuencia, a pesar de tener ciertas ventajas clínicas
prácticas, un punto de vista binario acerca de la IC carece de
De Keulenaer y Brutsaert Espectro de la insuficiencia cardíaca 103
base conceptual. Resumimos a continuación de qué forma las
observaciones post-hoc contradicen el paradigma de que la IC
puede dicotomizarse. Bien al contrario, estas observaciones
ponen de relieve que la IC constituye un espectro continuo de
fenotipos solapados.
La insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica
son fenotipos solapados en el espectro
de la insuficiencia cardiaca
Algunos investigadores clínicos que se decantan por un punto
de vista binario respecto a la IC continúan mostrándose favorables al uso de los términos de IC sistólica y diastólica5,6. Con el
empleo de estos términos, se resalta 1 de las anomalías fisiopatológicas que predominan en 1 de los 2 fenotipos. Nadie puede
negar que en los dos extremos del espectro de la enfermedad
predominan alteraciones diferentes. Sin embargo, nosotros no
creemos que la disfunción diastólica sea algo específico de la
ICFEp, ya que se produce también en la ICFEr8–10. Tampoco
es específica la disfunción sistólica para la ICFEr, puesto que
se da también en la ICFEp11–14. En vez de ello, nosotros defendemos que todas las formas de IC son híbridas, con anomalías
sistólica y diastólica en proporcion variable. Tan y cols.15 han
mostrado recientemente que los pacientes con ICFEp presentan
una reducción de la tensión sistólica radial y longitudinal, tanto
en reposo como durante el ejercicio, una reducción de la reserva funcional sistólica y diastólica, una rotación sistólica ventricular reducida en reposo y que no aumenta con el ejercicio, un
retraso en el desenrrollamiento ventricular que se agrava con
el ejercicio y que se asocia a una menor succión del VI, y un
menor aumento del volumen de eyección con el ejercicio. Tal
como cabe deducir de la Figura 2, las demás determinaciones
derivadas de la función de bomba de compresión hemodinámi-
Figura 2. Enfoques conceptuales del buen funcionamiento cardiaco. El ventrículo puede considerarse una parte de un sistema de entrada-salida
hidráulico en el que el ventrículo es una caja negra (panel de organismo), una bomba de compresión hemodinámica con los miocardiocitos
como caja negra (panel de órgano), una bomba de aspiración/succión muscular con los no miocardiocitos como caja negra (panel de tejido),
como una bomba de tejido pluricelular con los genes y las proteínas como caja negra (panel de célula) o como el producto del genoma,
epigenoma y proteoma del individuo (panel de gen). Dentro del enfoque específico de cada panel para la función cardiaca, pueden proponerse
diferentes fenotipos de insuficiencia cardiaca (insuficiencia anterógrada y retrógrada, insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica, insuficiencia
de contractilidad y de aspiración, insuficiencia específica para un conjunto de biomarcadores y, tal vez, en el futuro, fenotipos con fallo de
redes modulares [subcelulares] específicas). Al registrar variables de valoración de la función cardiaca, estos parámetros deben situarse en
su marco conceptual correcto. Por ejemplo, al determinar la fracción de eyección ventricular izquierda (VI) en un paciente con insuficiencia
cardiaca, el clínico debe apreciar que este parámetro es un simple sensor de la bomba de compresión hemodinámica y que no es sensible a
las características del ventrículo como bomba de aspiración muscular. De forma similar a lo que ocurre con la fracción de eyección VI, otros
parámetros de la bomba de compresión hemodinámica no permiten estimar la integridad de la función del ventrículo a niveles jerárquicos de
complejidad inferiores. PCPE, presión capilar pulmonar enclavada; VTD, volumen telediastólico; AI, aurícula izquierda; 2D, bidimensional; V,
volumen; P, presión; F, flujo; RM, resonancia magnética; BNP, péptido natriurético cerebral; PCR, proteína C reactiva; Tn-I, troponina-I; TGF,
factor de crecimiento tisular; MMP, metaloproteinasa de matriz; SNP, polimorfismo de nucleótido único; GWAS, estudio de asociación de
genoma completo; ICFEp, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada; e ICFEr, insuficiencia cardiaca con
fracción de eyección ventricular izquierda reducida.
104 Circulation Julio, 2011
ca (es decir, elastancia telesistólica, índice de trabajo de eyección e índice de potencia máxima) no presentaron diferencias
respecto a las del grupo control. Estos datos indican que las
anomalías de la contracción y relajación de la función sistólica
en la ICFEp, aun cuando no afecten a los índices de la función
de bombeo de compresión hemodinámica global, pueden tener
profundos efectos sobre la función ventricular, en especial en
cuanto a la succión durante la fase inicial de llenado VI. Los
investigadores que han afirmado que en la ICFEp la función
sistólica es normal, por lo general, han considerado simplemente la función ventricular en reposo, o han analizado la función
ventricular a niveles superiores de complejidad del VI (es decir, el ventrículo como bomba de compresión hemodinámica o
como sistema de entrada-salida hidráulico), pero no han tenido
en cuenta el ventrículo como bomba de tejido muscular o pluricelular16,17 (Figura 2).
Las connotaciones de la IC sistólica y diastólica tienen
el inconveniente de resaltar en exceso la importancia de las
anomalías ventriculares sistólica o diastólica de la función de
bombeo de compresión hemodinámica. La complejidad de la
IC supera claramente estas alteraciones aisladas de la bomba
de compresión hemodinámica ventricular18. Por el contrario,
se han demostrado numerosas anomalías intra y extracardiacas (por ejemplo, anomalías neurohormonales19, disfunción
renal20, regulación positiva de factores de crecimiento21, sobrecarga de volumen22, renovación de colágeno ventricular23,
cambio de isoforma de titina y déficits de fosforilación24, disfunción endotelial25, disfunción auricular26 y rigidez arterial27)
en la ICFEp, que son comunes en la mayoría, si no todos, los
fenotipos de la IC; a pesar de que predominen anomalías sistólicas o diastólicas de la bomba de compresión hemodinámica.
Actualmente no hay ninguna característica patognomónica
a ningún nivel de complejidad biológica (gen, proteína, célula,
órgano o sistema orgánico) que permita diferenciar la ICFEp
de la ICFEr. Por el contrario, las diferencias entre estos fenotipos han sido meramente cuantitativas, lo cual refleja solamente un grado medio de alteración diferente. Las series de datos
individuales revelan que la ICFEp y la ICFEr muestran un
notable solapamiento y, cuando se representan gráficamente
en toda la amplitud del espectro de la IC, siguen un perfil que
varía de forma gradual y homogénea. Como ejemplos cabe
mencionar la función contráctil ventricular longitudinal12, el
péptido natriurético cerebral en suero28, el volumen telediastólico VI29 y los diámetros de los miocardiocitos30. Es importante señalar que estos últimos datos sobre el volumen de la
cavidad y los diámetros de los miocardiocitos subrayan que el
remodelado concéntrico y excéntrico asociado a la ICFEp y la
ICFEr, respectivamente, no pueden considerarse fenómenos
de tipo todo o nada, sino que son solamente los extremos de
un espectro continuo de fenotipos de remodelado. Así pues,
ni la FEVI ni las dimensiones de la cavidad logran capturar la
amplia variedad de alteraciones morfológicas que puede sufrir el ventrículo durante la progresión de la IC. La ICFEp y
la ICFEr comparten, en diversos grados, unas características
patológicas de remodelado concéntrico y excéntrico31.
Por consiguiente, el reconocimiento de que la ICFEp y la
ICFEr están más relacionadas de lo que anteriormente se había
previsto y forman parte de un espectro de fenotipos solapados
constituye un importante logro conceptual en la IC. Lógicamente, para evitar una mayor confusión, sería apropiado abandonar por completo los términos de IC sistólica y diastólica.
Las denominaciones alternativas de ICFEp y ICFEr pueden
ser algo más aceptables, pero solamente cuando se emplean en
un sentido descriptivo (es decir, como guía respecto al estadio
de la enfermedad y para facilitar la elección del tratamiento
orientada al paciente). No obstante, se recomienda utilizarlas
con precaución, para evitar dar un nuevo respaldo a la visión
binaria de la IC. Comentaremos a continuación por qué la IC
no aparece con un fenotipo uniforme, sino en forma de un
espectro de fenotipos solapados.
Origen del espectro de la insuficiencia
cardiaca
En estudios recientes se ha puesto de manifiesto que los rasgos biológicos (por ejemplo, edad y sexo) y las comorbilidades (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad
coronaria) de los pacientes con IC siguen un patrón con una
variación gradual en todo el espectro de la IC32. Así pues, no
hay ningún rasgo biológico ni comorbilidad que sean específicos de un determinado fenotipo de IC.
Dado que los rasgos biológicos y las comorbilidades y su distribución desigual en la población de pacientes con IC tienen probablemente una relación causal con la heterogeneidad de la IC,
nosotros hemos introducido anteriormente el concepto de modificadores de la enfermedad en la IC33,34. Sin embargo, sorprendentemente, la perspectiva existente respecto a los mecanismos
a través de los cuales estos modificadores dirigen la trayectoria
individual del paciente es incompleta. ¿Actúan estos modificadores solos o únicamente en combinación con el envejecimiento?
¿Hay un número o una combinación críticos de modificadores
que decanten la balanza? ¿Hay una base genética que influya en
la susceptibilidad del corazón a sufrir alteraciones de su arquitectura y función por el efecto de esos modificadores?
Tan solo recientemente se han identificado los efectos a largo plazo de estos modificadores sobre la estructura y la función
del VI. Cheng y cols.35 analizaron 4 registros ecocardiográficos
seriados obtenidos a lo largo de un periodo de 16 años en 4.062
participantes que no sufrieron infartos de miocardio durante el
seguimiento. Con el avance de la edad, las dimensiones del VI
se redujeron, hubo un aumento del grosor de la pared del VI.
En consonancia con lo indicado por otras observaciones previas36,37, el sexo femenino acentuaba los cambios asociados a
la edad, sobre todo los del grosor de la pared. Sin embargo,
sorprendentemente, la presencia de obesidad, diabetes mellitus
o hipertensión inducía, de manera independiente, la aparición
de cambios que eran de un sentido diferente al del efecto del
envejecimiento en sí. Esta tendencia era especialmente evidente en lo relativo a las dimensiones de la cavidad del VI. Dada
la asociación existente entre ICFEp, hipertensión, obesidad y
diabetes mellitus, estas observaciones explican por qué las di-
De Keulenaer y Brutsaert Espectro de la insuficiencia cardíaca 105
Figura 3. El espectro de la insuficiencia cardiaca. La heterogeneidad de la insuficiencia cardiaca se manifiesta en los diversos perfiles de
remodelado ventricular en los pacientes con este trastorno. Aunque algunos pacientes desarrollan un remodelado predominantemente
concéntrico o predominantemente excéntrico, la mayoría presentan una combinación de ambos. El remodelado ventricular es el producto
de múltiples procesos de señalización complejos, cuya contribución está relacionada con los rasgos biológicos y las comorbilidades
del paciente. Algunos de estos procesos de señalización están ligados a la insuficiencia coronaria, la inflamación del miocardio o la
diabetes mellitus tipo 1; estos factores fomentan un remodelado predominantemente excéntrico. Otros, como la diabetes mellitus tipo 2,
la obesidad, la hipertensión y el sexo femenino, tienden a fomentar, por el contrario, el remodelado concéntrico. Se están investigando
intensamente los procesos de señalización complejos que son desencadenados por cada uno de los modificadores de la enfermedad por
separado (o por cada uno de sus mediadores, como la leptina, la isquemia, la hiperinsulinemia y los estrógenos). In vivo, estos procesos
de señalización complejos se combinan de manera cualitativa y cuantitativa, de un modo específico para cada paciente, y ello da lugar
a la heterogeneidad de la insuficiencia cardiaca y a un espectro de fenotipos solapados. De forma análoga a las redes de enfermedad
fenotípica de enfermedades estrechamente relacionadas, que han surgido recientemente en bases de datos fenotípicas, la dicotomización
del espectro no está justificada. Son necesarios mejores modelos predictivos de la insuficiencia cardiaca, que integren los datos clínicos
con la multitud de procesos de señalización molecular, de una forma específica para el paciente. Así pues, los futuros ensayos clínicos
realizados en la insuficiencia cardiaca deberán ser guiados por el fenotipo de los pacientes pero no por la fracción de eyección ventricular
izquierda (VI) ni por biomarcadores. NYHA indica New York Heart Association.
mensiones de la cavidad del VI tienden a aumentar en la ICFEp,
de manera similar a lo que ocurre en la ICFEr22. Estas observaciones contradicen también el punto de vista de que los factores
relacionados con la ICFEp fomentarían simplemente un proceso dependiente de la edad, acelerando por tanto una evolución
congénita hacia la ICFEp, de modo que tan solo la ICFEr comportaría una desviación respecto a esa evolución38.
En consecuencia, los rasgos biológicos y las comorbilidades
actúan como modificadores del remodelado del VI y la progresión de la IC. Esto crea unas trayectorias de la enfermedad que
son únicas para cada paciente. Consideradas conjuntamente,
estas trayectorias de la enfermedad forman un espectro de fenotipos solapados. Abordaremos a continuación la complejidad
subcelular y molecular subyacente en este fenómeno.
La complejidad molecular del espectro
de la insuficiencia cardiaca
Se están investigando intensamente los mecanismos moleculares que subyacen en la manera en la que los modificadores
de la enfermedad en la IC (como sexo, hipertensión, obesidad,
diabetes mellitus, enfermedad coronaria e infarto de miocardio)
inducen y dirigen el remodelado de la arquitectura y la función
ventriculares. Queda fuera del alcance de este artículo la descripción detallada de estos mecanismos; remitimos al lector a
varias revisiones de actualización excelentes36,39–43. Bastará resaltar aquí el mensaje que se deriva de esas revisiones; cada uno
de estos modificadores recluta por separado numerosas cascadas de señalización intracelular compleja, con lo que afecta a
entidades como las proteínas contráctiles, el acoplamiento de
excitación-contracción, la hipertrofia, las vías de supervivencia celular, el recambio de matriz extracelular y el metabolismo celular (Figura 3). Contrariamente a lo que ocurre in vivo,
por razones prácticas los efectos de esos modificadores se han
estudiado por separado en experimentos bien controlados, con
lo que se evitan las complejas interacciones existentes in vivo
con otros modificadores. Así pues, las investigaciones se han
centrado tan solo en uno o unos pocos mediadores intermedios,
pensados para que sean más o menos específicos de cada modi-
106 Circulation Julio, 2011
Figura 4. El ventrículo es una estructura disipativa con propiedades emergentes. De forma
análoga a una estructura disipativa, el corazón
crece formando una bomba o supersistema ordenado, autoorganizado y optimizador, a través
de fluctuaciones, interacciones y coherencia
de subsistemas adyacentes en cada escala jerárquica superior, desde las redes modulares
subcelulares (disponibles a través de la investigación de biología de sistemas) hasta las redes modulares a nivel de órgano y superiores.
En cada escala se añaden nuevas propiedades
emergentes.
ficador, como (1) los estrógenos para el sexo44, (2) la leptina y
la adiponectina para la obesidad45, (3) la hiperlipemia, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia para la diabetes mellitus42, y el
(4) estrés oxidativo para la isquemia46.
En consecuencia, el remodelado ventricular viene dado por
la acción de modificadores de la enfermedad interrelacionados,
que son consecuencia de numerosos procesos de señalización
complejos en interacción, que varían en proporción y base genética en cada paciente. No es de extrañar, pues, que el espectro
de la IC esté formado por múltiples fenotipos solapados y re-
lacionados. Comentaremos a continuación de qué manera debe
abordarse el conocimiento molecular en rápida expansión sobre
el remodelado ventricular, y los múltiples intentos realizados
para trasladar esta información a la medicina clínica.
Necesidad de un enfoque de biología
de sistemas para abordar el espectro
de la insuficiencia cardiaca
Las perspectivas respecto a las cascadas de señalización complejas que subyacen en el remodelado ventricular en todo el
Figura 5. El enfoque de biología de sistemas
para la medicina crea la medicina de red. Se
muestra un esquema hipotético de medicina de
red centrado en el sistema cardiovascular y la
insuficiencia cardiaca crónica. Las biociencias
están en una fase de transición de las ciencias
reduccionistas a las ciencias integradoras (es
decir, un enfoque de sistemas para la biología).
En este nuevo enfoque conceptual, el comportamiento biológico no es resultado de procesos
lineales tradicionales de unos componentes estructurales y funcionales (identificados mediante
las ciencias genómica, proteómica y metabolómica), sino que surge de la interacción de redes
biológicas modulares no direccionales formadas
por esos componentes. Las redes modulares
surgen a múltiples niveles, como genes, transcriptos, proteínas, metabolitos, orgánulos, células, órganos y sistemas de órganos.
De Keulenaer y Brutsaert Espectro de la insuficiencia cardíaca 107
Tabla. ¿Son la IC sistólica y la IC diastólica fenotipos solapados o diferenciados dentro del espectro de la IC?
Fenotipos diferenciados
Fenotipos solapados
La IC sistólica y la diastólica son entidades patológicas diferenciadas. Para evitar
el estancamiento en la IC, estas entidades deberán abordarse por separado en
futuros ensayos clínicos y estudios experimentales.
La IC crónica no puede dividirse en entidades patológicas diferentes porque
consiste en un espectro de fenotipos solapados. Este concepto es un paso intermedio hacia las redes de enfermedad, en las que la definición de entidades
patológicas pasa a ser obsoleta o incluso irrelevante.
1. En la IC diastólica, la función sistólica del VI es normal.
1. La función sistólica del VI en la ICFEp es anormal y está relacionada causalmente con la disfunción diastólica del VI. Las conclusiones sobre la función
sistólica del VI deben basarse en análisis de la función del VI a todos los
niveles de complejidad del VI (Figura 2).
2. Hay mecanismos distintos y específicos de la enfermedad que diferencian
la fisiopatología de la IC diastólica y sistólica (por ejemplo, a nivel del proceso de remodelado miocárdico, la ultraestructura miocárdica, los cambios
de la titina, la tensión en reposo de los miocardiocitos, el renovación
(turnover) del colágeno).
2. No hay mecanismos diferenciados que permitan actualmente una taxonomía de la IC. Las diferencias entre los fenotipos son puramente cuantitativas
y describen un perfil de cambio gradual y homogéneo a lo largo de todo el
espectro de la enfermedad.
3. La IC diastólica es el resultado de un proceso congénito dependiente de
la edad, acelerado. La IC sistólica es una consecuencia de este proceso.
3. La ICFEp es algo más que la aceleración de un proceso dependiente de la
edad. El efecto de los factores de riesgo (obesidad, diabetes mellitus, hipertensión) sobre la arquitectura y la función del VI permite una direccionalidad
contraria a la del envejecimiento35.
4. La fisiopatología de la IC diastólica está dominada por la disfunción diastólica del VI. El abordaje terapéutico de las anomalías diastólicas resolverá
el problema.
4. La fisiopatología de la ICFEp es más compleja que las anomalías diastólicas
del VI.
Muchas de las alteraciones de la ICFEp sobrepasan a las alteraciones de la
bomba de compresión hemodinámica y son compartidas por los fenotipos
solapados del síndrome. El abordaje terapéutico de las anomalías diastólicas no bastará para reducir la carga de la enfermedad.
5. Existen 2 tipos de remodelado que justifican un concepto binario de la IC.
5. El remodelado ventricular es el resultado final de la interrelación entre procesos de señalización complejos, cuya distribución no es homogénea en la
población de pacientes con IC. El resultado es un espectro de fenotipos de
los ventrículos remodelados, cuya subdivisión es artificial (Figura 3).
IC indica insuficiencia cardiaca; VI, ventricular izquierdo; e ICFEp, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada.
espectro de la IC se están ampliando rápidamente. Los análisis
cuantitativos a gran escala de la expresión génica, incluidos los
microchips de cDNA y los análisis proteómicos, han contribuido a producir estos avances. Es interesante señalar que, con
cada nueva cascada de señalización descrita, aparecen nuevos
biomarcadores y dianas moleculares para el tratamiento43,47,48.
En la actualidad hay una tendencia a caracterizar y tratar
a los pacientes con IC con la determinación de 1 o múltiples
biomarcadores49–51. En los ensayos clínicos, esta estrategia de
multimarcadores a ciegas, que a menudo se afirma que constituye un abordaje de la IC orientado al fenotipo, puede proporcionar una información clínicamente útil y renovadora. Esto
supera a la selección de los pacientes basada únicamente en la
FEVI. Además, puede personalizar el manejo de la IC y facilitar la optimización de las guías actuales para esta enfermedad.
Por otro lado, cabe cuestionar seriamente a dónde conduce
finalmente este enfoque lineal. Puede existir el temor a que la
adición de aún más biomarcadores y otros parámetros de la
enfermedad en la IC no tenga nunca fin, que aumente aún más
la complejidad y que comporta una búsqueda reduccionista
de la perfección y no reactive la reflexión conceptual sobre la
IC. Tal vez haya llegado el momento de pensar en enfoques
integradores no lineales ya introducidos en otros campos de
las ciencias de la vida en los que existen limitaciones similares
de reduccionismo y búsqueda del conocimiento a partir de un
gran número de elementos de información validados52.
Así, las ciencias de la vida, incluido el estudio de la IC,
se enfrentan con los límites inherentes a los enfoques del reduccionismo lineal. La transición a ciencias integradoras resulta difícil pero es inevitable, puesto que es la única forma
de procesar la complejidad que ha surgido del reduccionismo.
Describimos a continuación la manera en la que los enfoques
de biología de sistemas están introduciendo nuevos conceptos
en medicina y cómo pueden aplicarse estos conceptos a la IC.
Los enfoques de sistemas han desvelado ciertamente conexiones inesperadas entre procesos fisiopatológicos y enfermedades aparentemente divergentes, y han puesto en duda por tanto
la propia definición del término de entidad patológica.
La insuficiencia cardiaca es consecuencia
de un fallo de la complejidad y no del fallo
de un sistema o del fallo de un órgano,
miocardiocito, molécula específica o gen
El corazón es un sistema complejo, con unas propiedades que
siguen reglas de complejidad caracterizadas por un carácter
no lineal y por la autoorganización. Según las ideas de Pri-
108 Circulation Julio, 2011
gogine y Strengers53, la estructura y la función cardiacas deben interpretarse como una estructura disipativa54 (Figura 4).
Esto significa que el corazón se comporta como una estructura dinámica y autoorganizada, con unas propiedades emergentes en cada nivel jerárquico superior de actividad a través
de fluctuaciones, interacciones (no lineales) y coherencia de
subsistemas adyacentes. Algunas propiedades emergentes
bien reconocidas del ventrículo a diferentes escalas jerárquicas de funcionamiento son la dinámica de puentes cruzados
(cross-bridge dynamics) y la cooperación de puentes cruzados
(cooperatiom cross-bridge), la dependencia de la relajación
respecto a la carga y la contractilidad, y la uniformidad frente
a falta de uniformidad ventricular. Desde esta perspectiva, la
disfunción ventricular y la IC son problemas de fallo de la
complejidad y no de fallo de uno de los componentes. Sin embargo, el origen del fallo de la complejidad en el ventrículo y
en la fisiología cardiovascular en general ha sido poco explorado, y no se ha producido aún la traslación de estos principios
a las ciencias clínicas.
Las propuestas de sistemas para abordar la complejidad
del sistema cardiovascular están empezando a llenar este vacío55. La biología de sistemas intenta proporcionar un marco
de referencia para la manera en la que los componentes estructurales y funcionales (identificados por ejemplo, mediante
microchips de cDNA o análisis proteómicos) interaccionan en
redes biológicas modulares autoorganizadas. Las redes, y no
los componentes que las forman, son las que crean la conducta fisiológica y la enfermedad (Figura 5). Cada nodo de
una red representa un componente (por ejemplo, un gen, un
transcripto), y los nodos interconectados describen una arquitectura típica que es impuesta por la evolución biológica y la
selección. Tal como defienden Barabási y cols. 56,57, una red
biológica tiene una firma matemática de una ley de potencia
con la propiedad subyacente de no ser direccional (Figura 5,
recuadro). No direccional significa que la mayor parte de los
nodos están conectados con otros pocos nodos, mientras que
sólo algunos nodos tienen conexiones con muchos nodos (y
se denominan hubs o concentradores). Se ha demostrado que
las redes biológicas modulares y las agrupaciones de redes
interactivas se dan a diversos niveles, como los de los genes,
los transcriptos y las proteínas, pero probablemente surgen
también a niveles jerárquicos superiores, como los de los metabolitos, orgánulos, células, órganos y sistemas de órganos
(Figura 5). A cada nivel, una red obtiene nuevas propiedades
que no son predichas por las propiedades de la red del nivel
inferior, lo cual corresponde al concepto antes mencionado de
propiedades emergentes en una estructura disipativa, según lo
planteado por Prigogine y Strengers53. Así pues, una perspectiva de red para la biología define una enfermedad como el fallo
de redes biológicas o la falta de obtención de una propiedad
emergente en el siguiente nivel.
En consecuencia, la biología de sistemas no sustituye a las
ciencias reduccionistas sino que las complementa. Proporciona un marco de referencia para analizar la manera en la que
las estructuras de las redes biológicas están relacionadas con
la función. Este proceso es un requisito previo para comprender enfermedades complejas o un síndrome de tipo IC. Evidentemente, este proceso debe ir más allá de las asociaciones
identificadas a ciegas, como se hace en los estudios actuales
de asociación de genoma completo, entre redes modulares
genómicas y redes de enfermedad humana. En vez de ello,
el vacío existente entre el gen y la enfermedad debe llenarse
considerando todas las redes fisiológicas intermedias a nivel
de célula, órgano y sistema orgánico.
A la vista del actual estancamiento clínico y conceptual
existente en la IC, parece oportuna la integración de la biología de sistemas en el estudio de la complejidad de la IC.
Sin embargo, hay muchas cuestiones pendientes de abordar.
¿Cuáles son las redes biológicas cruciales (en la red de redes)
de la función cardiaca y la IC, y en dónde están los hubs vulnerables que pueden desestabilizar las redes? ¿Puede aportar
una perspectiva de red sobre la IC una nueva huella biológica
(con especificidad de órgano) para la insuficiencia que permita predecir el riesgo del paciente, el desarrollo temprano
de la enfermedad o el estadio de ésta? ¿Qué relación tienen
estas huellas con la lista actual cada vez más amplia de biomarcadores de la IC? ¿Puede ser útil la biología de sistemas
para definir nuevos parámetros de valoración sustitutivos para
los ensayos clínicos? ¿De qué forma puede abordarse farmacológicamente una red, si se asocia a una enfermedad? ¿Qué
relación tiene esto con la lista creciente de dianas que están
surgiendo de las ciencias reduccionistas?
Es esencial que la biología de sistemas en la IC se desarrolle sin restricciones ni sesgos, y con análisis globales de
los datos en todo el espectro de la IC. Debe evitarse el uso
de subgrupos de pacientes, como los definidos por valores
de corte arbitrarios de la FEVI. Aunque no es imposible que
los abordajes de red puedan cristalizar de alguna manera en
una taxonomía y una clasificación de la enfermedad en la IC,
ello parece improbable. Los análisis de red recientes de enfermedades han mostrado conexiones imprevistas entre enfermedades y redes de enfermedades56–58. Las conexiones entre
redes de enfermedades pueden explicar efectos secundarios
inesperados de los fármacos, y pueden incluso obligarnos a
redefinir pronto el término de entidad patológica. Así pues, es
improbable que la biología de sistemas y la medicina de red
aporten evidencias que indiquen que la ICFEp y la ICFEr son
entidades diferentes.
Conclusiones
En este artículo, hemos defendido un concepto de la IC como
un espectro continuo (Tabla). Los investigadores que perciben
simplemente los extremos de este espectro, influidos por el
diseño de los ensayos clínicos y por las diferencias clínicas
relevantes basadas en la evidencia, pueden no estar familiarizados con este concepto de espectro, y pueden decantarse
en su lugar por un concepto binario. Sin embargo, este último
punto de vista carece de un fundamento conceptual. Además,
lo contradicen los análisis reduccionistas recientes, siempre
que los datos se analicen sin sesgos de selección. Es impor-
De Keulenaer y
tante señalar que el debate acerca de la adopción de un punto
de vista binario o de espectro para la IC está empezando a ser
obsoleto. Las ciencias integradoras, que complementan a las
ciencias reduccionistas, han desvelado la existencia de redes
de enfermedad, en las que resulta difícil, y tal vez incluso irrelevante, definir entidades patológicas.
Fuentes de financiación
El Dr. Gilles W. De Keulenaer ha contado con el apoyo de una subvención de investigación de la Comisión Europea (FP7-HEALTHF2–2010-261409).
Declaraciones de conflictos de intereses
Ninguna.
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Braunwald
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Biomarkers cuántica,
in heart failure.
N Engllos
J Med.
2008;358:naturales que son realmente binarios. Por consiguiente, la concep2148 –2159. de la insuficiencia cardiaca (IC) en términos binarios conducirá invariablemente a una cierta sobresimplificación
tualización
50.Reconocemos
Lee DS, Vasan que
RS. la
Novel
markers
for heart
failure diagnosis
and y la IC con fracción de eyección reducida o baja tienen algunas
IC con
fracción
de eyección
preservada
prognosis. Curr Opin Cardiol. 2005;20:201–210.
comunes,
lo O,
cual
no es AS,
de extrañar
teniendo en cuenta que hay un número finito de formas en las que el orga51.características
Blankenberg S, Zeller
T, Saarela
Havulinna
Kee F, Tunstall-Pedoe
nismo
o el sistema
cardiovascular
a la agresión
patológica. Lo que es relevante es si el término descriptivo aplicado
H, Kuulasmaa
K, Yarnell
J, Schnabel RB,responden
Wild PS, Münzel
TF, Lackner
Tiret L, Evans
A, Salomaa es
V; MORGAM
Contribution
30 al tratamiento y al resultado.
seKJ,comprende
realmente,
aplicable Project.
a los pacientes
y of
afecta
biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population
Es de the
destacar
que Risk,
nuestros
colegas
se basan
en la distribución unimodal de la fracción de eyección observada en el
cohorts:
MONICA,
Genetics,
Archiving,
andmucho
Monograph
ensayo
Candesartan
Heart
Failure:2010;121:2388
Assessment –2397.
of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) para respaldar sus argu(MORGAM)
biomarker in
project.
Circulation.
52.mentos.
Lander AD.
edges of en
understanding.
BMC
Biol. 2010;8:40
– 42.de manera selectiva a los participantes para obtener la distribución que
SinThe
embargo,
ese ensayo
clínico
se incluyó
53. Prigogine I, Strengers I. La nouvelle alliance. Paris: Éditions Gallimard;
observaron.
Otros numerosos estudios que han examinado a pacientes con IC consecutivos han observado una distribución bimo1979.
entreDL,
ellos
propios
datosis(Figura
1 en than
el artículo
54.dal,
Brutsaert
Sysnuestros
SU. Ventricular
function:
the total more
the sum de Borlaug y Redfield), el estudio de Gaasch y cols. (referencia 7 en
the parts?deCirculation.
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elofartículo
De Keulenaer
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en
un
estudio
vigilancia
la ICB,deVidal
baseM,comunitaria
el que se incluyó a todos los pacientes de la comunidad con IC clínica,
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CusickdeME,
Valle D,de
Childs
Barabási AL.enThe
disease network.
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una sorprendente
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57. Lee
DS,vez
Park
J, KayelKA,
ZN, Barabási
Thealuden en sus elegantes especulaciones nuestros colegas encuentren
Tal
llegue
díaChristakis
en el queNA,
lasOltvai
perspectivas
a lasAL.
que
implications of human metabolic network topology for disease comorun
único
mediador
todos los
tipos de IC. Este conocimiento escapa a los investigadores y clínicos de nuestro
bidity.
Proc
Natl Acad tratable
Sci U S A.para
2008;105:9880
–9885.
58.tiempo
BarabásiyAL.
Network medicine:
from obesity tosiendo
the “diseasome.”
sospechamos
que continuará
así en lasN Engl
próximas décadas. Mientras tanto, debemos diagnosticar y tratar estos
J Med. 2007;357:404
síndromes
distintos– 407.
con enfoques específicos y basados en la evidencia, dirigidos a su fisiopatología, que es claramente espe-
Respuesta a De Keulenaer y Brutsaert
cífica con los paradigmas científicos actualmente relevantes.