eficacia y toxicidad del tratamiento combinado

ORIGINALES
Farm Hosp 1996; 20 (1): 37-40
EFICACIA Y TOXICIDAD DEL TRATAMIENTO
COMBINADO DIDEOXICITIDINA + ZIDOVUDINA
EN PACIENTES HEMOFILICOS CON INFECCION
AVANZADA POR VIH
Martorell Murtra, M., Licenciado en Farmacia, Residente III; Altisent Roca, C.*, Licenciada en Medicina,
Adjunta; Montoro Ronsano, J. B., Doctor en Farmacia, Adjunto; Oliveras Martín, J., Especialista
en Farmacia Hospitalaria; Ruiz Camps, I.*, Licenciada en Medicina, Adjunta; Tusell Puigvert, J. M.*,
Licenciado en Medicina, Coordinador.
Servicio de Farmacia. *.Unidad de Hemofilia. Hospital General. Vall d’Hebrón Hospitals. Barcelona.
Palabras clave:
Dideoxicitidina. Zidovudina. Infección VIH.
Resumen:
En este trabajo se analiza prospectivamente la
evolución de 15 pacientes afectos de coagulopatía congénita e infección avanzada por VIH, tratados con dideoxicitidina + zidovudina (0,750 y
200 mg cada ocho horas, respectivamente) durante el período de un año y que habían recibido
previa monoterapia de larga duración con antirretrovirales.
Los parámetros analíticos controlados han sido:
linfocitos CD4, linfocitos CD8, %CD4, CD4/CD8,
beta-2-microglobulina, antígeno P24, leucocitos,
linfocitos, granulocitos, amilasa y lipasa. También se han evaluado las complicaciones infecciosas y los efectos adversos asociados al tratamiento.
Se observa un descenso significativo en la cifra
absoluta de linfocitos CD4 (p = 0,021) y de linfocitos totales (p < 0,001), así como un aumento en
el antígeno P24. Desde el punto de vista clínico
más del 50 por 100 de los pacientes evaluados
presentaron complicaciones infecciosas o progresión de la enfermedad, aunque no se produjo
ninguna progresión clínica a SIDA entre los pacientes de estadios II y III. El efecto adverso más
frecuente ha sido la aparición de aftas orales rela-
Correspondencia: M. Martorell Murtra. Servicio de Farmacia. Hospital General. Vall d’Hebrón Hospitals. Ps.
Vall d’Hebró, 119-129. 08035 Barcelona.
Fecha de recepción: 20-9-1995.
Este trabajo fue presentado de forma resumida en el
XXXIX Congreso de la SEFH. Palma de Mallorca. Octubre de 1994.
cionadas con el ddC. Estos resultados coinciden
con estudios realizados en pacientes clínica y/o
inmunológicamente deteriorados que habían recibido monoterapia previa con zidovudina.
Key words:
Dideoxycytidine. Zidovudine. HIV infection.
Summary:
We have analyzed prospectively the clinical outcome of 15 patients with congenital coagulopathy
and advanced HIV infection who had previously
been treated with long-term antiretroviral monotherapy before receiving dideoxycytidine plus zidovudine (0.750 and 200 mg, respectively, three
times a day) for 1 year.
The following laboratory data were studied: CD4+ T
lymphocyte count; CD8+ T lymphocyte count; percentage of CD4 + T lymphocytes, CD4+ T lymphocytes/CD8+ T lymphocyte ratio; β2-microglobulin;
p24 antigen; leukocyte count; lymphocyte count;
granulocyte count; serum amylase; and serum lipase. Infectious complications and adverse effects
associated with treatment were also assessed.
A significant decrease in absolute count of CD4+
T lymphocytes (p = 0.021) and lymphocyte count
(p < 0.001) and an increase in p24 antigenemia
was observed. From the clinical standpoint, over
50% of patients had infectious complications or
showed disease progression; however, no clinical progression to AIDS was observed among
stage II and III patients. The most frequently reported adverse effect was the development of
oral aphthae related to dideoxycytidine administration. These results are in agreement with previous studies on patients with clinical and/or immunological impairment who had received previously zidovudine monotherapy.
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Farm Hosp 1996; 20 (1)
INTRODUCCION
La terapia combinada dideoxicitidina + zidovudina
(ddC+ZDV) se ha introducido en clínica a partir de
resultados obtenidos «in vitro» que demostraban que
cepas del VIH resistentes a ZDV podían ser sensibles a
la combinación de ddC+ZDV (1). Así se han realizado
ensayos clínicos utilizando ZDV y ddC de forma alternante (2-4) o en combinación concomitante (5, 6). La
FDA ha aprobado el uso combinado de ddC+ZDV como
terapia de la infección por el VIH en pacientes con un
contaje de linfocitos CD4 menor o igual a 300 células/mm3 que hayan experimentado deterioro clínico o
inmunológico significativo (7). La posología recomendada es de 0,750 mg/8 horas para el ddC y de 200 mg/8 horas
para la ZDV.
Entre las ventajas que presenta el uso concomitante
de ddC+ZDV se incluye la posible superposición de la
actividad antirretroviral, la prevención o retraso en la
aparición de cepas resistentes a ZDV y la disminución
del riesgo de toxicidad debido a los diferentes perfiles
toxicológicos y a la menor dosificación de los fármacos. Se ha de destacar que el ddC parece estar asociado
a una menor toxicidad hematológica respecto a la zidovudina y a una menor incidencia de pancreatitis respecto
a la didanosina (ddI), presentando como principal efecto adverso la neuropatía periférica, que puede limitar la
dosis y duración del tratamiento. Otros efectos adversos
relacionados con el ddC son aftas orales, rash cutáneo,
mialgias, náuseas y aumento de las concentraciones séricas de amilasa e hiperglicemia.
En este estudio se realiza el seguimiento del tratamiento combinado ddC+ZDV en pacientes con coagulopatía congénita e infección avanzada por VIH durante el período de un año, con el fin de valorar la eficacia
clínica y toxicidad de este tratamiento combinado.
METODO
Se ha estudiado prospectivamente 15 pacientes con
coagulopatía congénita e infección avanzada por VIH,
14 varones hemofílicos y una mujer con enfermedad
von Willebrand, de edades comprendidas entre dieciocho y cincuenta y tres años (media de veintiocho) y
estadios clínicos entre los grupos II-IV de la CDC (siete pacientes en estadio II, dos en estadio III y seis en
estadio IV). Trece pacientes presentaban en el momento de la inclusión en el estudio un recuento de linfocitos
CD4 inferior a 200 células/mm 3 y dos pacientes presentaban entre 200-350. El contaje medio de linfocitos
CD4 al inicio del estudio fue de 124,73 células/mm3.
Seis pacientes tenían antigenemia P24 positiva (media:
0,301 ng/ml) y nueve pacientes eran negativos. Todos
los pacientes habían sido tratados previamente con antirretrovirales (ZDV en 12 pacientes y ZDV seguido de
ddI en tres). El motivo del inicio de la terapia combinada fue monoterapia de larga duración con ZDV en 12 pacientes y toxicidad al ddI en tres.
El tratamiento ha sido 0,750 mg ddC/8 horas y 200 mg
Tabla 1. Parámetros analíticos relacionados
con la eficacia. Media (DE)
Parámetro
Linfocitos (cél × 109/l).
....................................
CD4 (cél/mm3) ..........
....................................
%CD4 ........................
....................................
CD8 (cél/mm3) ..........
....................................
CD4/CD8 ..................
....................................
Beta-2-MG (mg/l) .....
....................................
Ag P24* (ng/ml) ........
....................................
Valor
inicial
Valor
final
Diferencia
1,27
0,87
–0,40
(0,49)
(0,42)
124,73
98,47
–26,26
(87,59) (88,66)
9,25
9,23
–0,02
(5,53)
(6,44)
774,40 558,06 –216,34
(387,01) (292,80)
0,168
0,159
–0,009
(0,11)
(0,11)
3,40
3,26
–0,14
(0,98)
(0,73)
0,301
0,669
0,368
(0,029) (0,079)
Significación
estadística
p < 0,001
p = 0,021
NS
p = 0,015
NS
NS
NS
*.Media entre los pacientes antígeno positivos.
ZDV/8 horas. Todos los pacientes se han seguido durante un período de un año desde el inicio del tratamiento.
La eficacia se ha valorado mediante la determinación
de la cifra absoluta de linfocitos CD4 y CD8, porcentaje de CD4, cociente CD4/CD8, antígeno p24 y beta-2microglobulina. Como criterios de eficacia clínica se
han incluido las complicaciones infecciosas y la suspensión de tratamiento por progresión de la enfermedad. La toxicidad asociada al tratamiento se ha valorado mediante la determinación de cifras de leucocitos,
linfocitos, granulocitos, amilasa y lipasa. También se ha
realizado un seguimiento de la tolerancia clínica mediante la detección de efectos adversos relacionados
con el tratamiento.
Los parámetros analíticos se han determinado a intervalos de tres meses. Para la valoración estadística se
han comparado los datos antes y después del año de seguimiento, realizando un test «t» de Student para datos
apareados. Para las complicaciones infecciosas y efectos adversos asociados al tratamiento se ha realizado un
análisis descriptivo.
RESULTADOS
De los 15 pacientes evaluados, 11 continuaron el tratamiento al cabo de un año de seguimiento. Un total de
cuatro pacientes suspendieron el tratamiento, dos por
toxicidad al ddC (aftas orales) y dos por progresión de
la enfermedad (polineuropatía periférica por VIH y
continuado descenso de las cifras de CD4, respectivamente).
En la Tabla 1 se resumen los resultados de los parámetros analíticos relacionados con la eficacia. La cifra
absoluta de linfocitos CD4 desciende significativamen-
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Tabla 3. Parámetros analíticos relacionados
con la toxicidad. Media (DE)
Tabla 2. Complicaciones infecciosas
Infección
Herpes Zoster ................
.......................................
.......................................
Síndrome febril etiología
desconocida ...............
.......................................
Leucoplaquia peluda oral
asociada a candidiasis
oral ............................
Neumonía neumocócica .
Esofagitis CMV ............
Candidiasis oral ............
Paciente
Tiempo de
tratamiento
(meses)
III
XII
XIV
19
7
6
2
III
IV
12
11
1
1
1
1
IV
VII
XV
XV
3
2
1
7
N.° de
casos
3
39
te después de un año de tratamiento, pasando de una
media de 124,73 a 98,46 células/mm 3. También desciende significativamente la cifra absoluta de linfocitos.
El porcentaje de CD4 y el cociente CD4/CD8 se mantienen estables. De los nueve restantes que tenían el antígeno P24 negativo en el inicio del estudio, únicamente
uno se positivizó, manteniéndose ocho como negativos.
Todos los pacientes con concentraciones detectables de
antígeno al inicio del estudio las mantuvieron al final
del seguimiento. El valor medio del antígeno entre los
pacientes positivos aumenta, aunque de forma no significativa (Tabla 1).
En cuanto a la eficacia clínica, dos pacientes requirieron suspensión del tratamiento por progresión de la
enfermedad. Seis pacientes desarrollaron un total de
nueve episodios infecciosos durante el año de seguimiento, siendo SIDA cuatro de estos seis pacientes. En
la Tabla 2 se detalla la naturaleza de las infecciones, el
número de pacientes afectados y el tiempo transcurrido
desde el inicio del tratamiento hasta la aparición de la
infección. Por otro lado, no hubo ninguna progresión
clínica a SIDA en los nueve pacientes con estadios II
y III. De los seis pacientes en estadio IV, cuatro presentaron complicaciones infecciosas.
El efecto adverso más frecuente desarrollado fue
las aftas orales relacionadas con el ddC, presentándose en 4/15 pacientes, en dos de los cuales se requirió
la suspensión definitiva del tratamiento. Tres pacientes presentaron neutropenias que revirtieron con la
suspensión temporal del tratamiento o la reducción de
dosis de ZDV y en ningún caso fue necesario suspender definitivamente el tratamiento (Tabla 4). La cifra
media de granulocitos disminuyó ligeramente después del año de seguimiento, aunque este descenso
no fue significativo (Tabla 3). No se produjo ningún
caso de polineuropatía periférica secundaria al ddC.
Un paciente desarrolló polineuropatía como consecuencia de la propia infección por el VIH. El tratamiento tampoco se relacionó con toxicidad pancreática, sin detectarse aumentos importantes en los niveles
de amilasa o lipasa en ningún paciente y manteniéndose estable el valor medio de estas enzimas (Ta bla 3).
Valor
inicial
Valor
final
Diferencia
Significación
estadística
Leucocitos (cél × 109/l). 3,70
...................................... (1,77)
Linfocitos (cél × 109/l). 1,27
...................................... (0,49)
%linfocitos .................. 35,87
...................................... (8,90)
Granulocitos (cél ×
109/l) ....................... 2,13
...................................... (1,17)
Amilasa (U/l) .............. 74,57
...................................... (39,20)
Lipasa (U/l) ................. 109,14
...................................... (84,82)
3,21
(1,33)
0,87
(0,42)
28,10
(10,25)
–0,49
p = 0,027
–0,40
p < 0,001
–7,77
p = 0,014
1,81
(0,95)
75,14
(40,08)
120,64
(71,40)
–0,32
NS
0,57
NS
Parámetro
11,5
NS
DISCUSION
La terapia combinada ddC+ZDV constituye una alternativa terapéutica para el tratamiento de pacientes con infección avanzada por VIH que presentan deterioro clínico
o inmunológico tras recibir tratamiento con ZDV y para
pacientes que han recibido monoterapia de larga duración
con ZDV. También es una alternativa para aquellos pacientes que presentan toxicidad a ZDV. Por otro lado, y
aunque no ha sido demostrada su eficacia en estudios clínicos, la terapia combinada parece indicada como tratamiento inicial en aquellos pacientes con cifras de linfocitos CD4 < 200 células/mm3, ya que con la monoterapia se ha descrito una rápida aparición de resistencias.
Tabla 4. Efectos adversos relacionados con el tratamiento
Efecto
adverso
Neutropenia
grave ..........
........................
........................
........................
........................
........................
Neutropenia
moderada ...
........................
........................
Aftas orales ...
........................
........................
........................
........................
........................
........................
........................
........................
Tiempo de
N.° de
Paciente tratamiento Observaciones
casos
(meses)
2
II
2
III
2
1
VI
1
4
II
9
IV
12
X
6
XI
8
Suspensión
temporal tratamiento.
Suspensión
temporal tratamiento.
Reducción temporal dosis
ZDV.
Suspensión
tratamiento.
Suspensión
temporal tratamiento.
Suspensión
tratamiento.
Reducción dosis ddC.
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Farm Hosp 1996; 20 (1)
Al analizar los resultados presentados en este estudio
se aprecia que el descenso acusado en la cifra absoluta
de CD4 y de linfocitos, así como el incremento cuantitativo del antígeno P24 es secundario a un aumento de
la replicación vírica, por lo que se considera una falta
de eficacia de la terapia combinada. La falta de respuesta clínica (desarrollo de complicaciones infecciosas o suspensión de tratamiento por progresión de la
enfermedad) en más del 50 por 100 de pacientes evaluados también confirma que este tratamiento no mejora la evolución clínica de los pacientes. Se ha de destacar que la progresión de la enfermedad se produce en
los pacientes con estadio inmunológico más deteriorado (CD4 < 100 células/mm3 al inicio del tratamiento).
También es importante destacar que todos los pacientes
estudiados, además de presentar estadio clínico e inmunológico avanzado, habían recibido monoterapia con
ZDV durante más de dos años.
Chen et al. (5) describen que en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que no habían recibido monoterapia previa con zidovudina, el tratamiento concomitante de ddC+ZDV produce mayores y más persistentes respuestas sobre los CD4 comparado con los
resultados de ensayos anteriores realizados con ZDV
sola. Fischl et al. (6), en un estudio realizado con pacientes que sí habían recibido monoterapia previa con
ZDV, observan que la terapia combinada ddC+ZDV no
presenta ventajas frente a la monoterapia con cada uno
de los fármacos en cuanto a la progresión clínica, aunque sí retrasa el descenso de la cifra de linfocitos CD4.
Los autores describen que, analizando los resultados
por subgrupos, para pacientes con contaje de CD4 inicial > 150 células/mm3 la terapia combinada resulta
más eficaz que la continuación con ZDV, en términos de
progresión de la enfermedad y muerte, mientras que no
se encuentran diferencias entre los tratamientos en pacientes con contajes iniciales entre 50-150 o < 50 células/mm3. Por otro lado, un estudio reciente demuestra
que ni la administración alterna ni concomitante de
ddC+ZDV previene la emergencia de resistencias «in
vitro» a la ZDV (8).
En relación a la toxicidad, en este estudio el tratamiento combinado ddC+ZDV no incrementa la toxicidad hematológica de la ZDV. El efecto adverso más
frecuente ha sido la aparición de aftas orales relacionadas con el ddC; sin embargo, no se ha observado ningún caso de neuropatía.
Actualmente la estrategia de tratamiento para pacientes clínica y/o inmunológicamente muy deteriorados incluye la teapia combinada y el empleo de fármacos en
fase de investigación. En pacientes que han recibido
uno o varios tipos de tratamiento y cuya cifra de linfocitos CD4 es inferior a 50 células/mm 3 es particularmente importante evitar la toxicidad y yatrogenia, ya
que el beneficio clínico del tratamiento antirretroviral
en esta fase es dudoso. En esta situación el manejo terapéutico del paciente se hace difícil y debe individualizarse, siendo muy importante el mantenimiento de la
profilaxis primaria y secundaria de las infecciones
oportunistas más frecuentes (9).
BIBLIOGRAFIA
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