antirretrovirales despues de la primera decada

EDITORIAL TECNICA
Farm Hosp 1996; 20 (4): 258-262
ANTIRRETROVIRALES DESPUES
DE LA PRIMERA DECADA
El entusiasmo de los años 1987-1990, al demostrarse la eficacia antirretroviral de la zidovu dina (ZDV) en disminuir la mortalidad de los enfermos de SIDA (1) y en retrasar la progresión de
los pacientes con infección no avanzada (2, 3), se transformó bruscamente al final de la primera
década, en escepticismo e indecisión (4). La «regla de los 500», que implicaba tratar a todo infec tado por el VIH con menos de 500 linfocitos CD4+ por mm3, se tambaleó. El estudio Concorde (5),
más que cualquier otro, confirmó que la eficacia es temporal, que el tratamiento prolongado no evita
la progresión a SIDA ni reduce la mortalidad, objetivos básicos a exigir a un tratamiento antirre troviral. Se inició así el período post-Concorde, bautizándose sus efectos, sobre los profesionales y
pacientes, como «Concorditis». La tendencia a iniciar el tratamiento antirretroviral en fases preco ces (6) dejó paso a la evidencia anterior, reservándose para estadios más avanzados. Las claves del
fracaso se relacionaron con la rápida y escalonada aparición de mutaciones virales a nivel de diver sos codones del gen de la retrotranscriptasa (RI), que lo hacen resistente a la ZDV (7).
El desarrollo de nuevos análogos nucleósidos, como zalzitabina (ddC) y didanosina (ddI) pare cía ofrecer el remedio para aquellos pacientes en los que la ZDV había fracasado o incluso para
evitar las resistencias. La estrategia terapéutica antirretroviral pasó a recomendar el cambio a otra
monoterapia alternativa (ddI) tras intolerancia (8), fracaso (9) o simplemente después de un tiempo
con ZDV (10). Esta medida se mostró más eficaz que prolongar la ZDV, pero la aparición de resis tencias también ocurría, aunque más lentamente, con estos fármacos (11). El siguiente escalón fue
averiguar si la terapia aditiva «convergente» (dos análogos de nucleósidos que actúan sobre la misma
diana viral, la RI) tras la ZDV, conseguía mejores resultados. El ensayo ACTG 155 (12) fue el pri mero en analizar la eficacia y tolerancia de añadir ddC frente a mantener ZDV en sujetos previa mente tratados. Las esperanzas de la terapia «aditiva» volvieron a frustrarse, al demostrar sólo una
escasa mejoría en los pacientes con infección VIH no muy avanzada (CD4+ > 150/mm3). En este
punto las recomendaciones de los expertos para el manejo clínico de los antirretrovirales continua ron siendo conservadoras (13).
En 1994 aparecen síntomas del final de la «recesión» del Concorde. Se presentan los resulta dos de la prevención de la transmisión vertical del VIH con la ZDV (14). La reducción de la trans misión del VIH a recién nacidos de madres infectadas por el VIH que habían usado ZDV, demos traba claramente la eficacia de esta medida terapéutica-preventiva. Desde entonces los cambios en
el campo del tratamiento antirretroviral han sido importantes y rápidos. Tres hechos fundamentales
lo han posibilitado: descubrimientos sobre la patogenia e historia natural de la infección por el VIH,
el desarrollo de las técnicas moleculares para cuantificar la viremia, permitiendo una evaluación
directa del efecto terapéutico, y la eclosión de nuevos fármacos antirretrovirales acompañados de
múltiples ensayos clínicos de combinación entre ellos.
Con los trabajos de Pantaleo (15), Ho (16) y otros (17) se ha desterrado el concepto de que
la infección tenía una fase virológica latente. Estos autores comprobaron que era posible identifi car una intensa replicación viral en todos los estadios de la infección por el VIH. El número de
virones producidos en un día alcanza cifras de 10 (8, 9), con una vida media plasmática de seis
horas (18). El ciclo vital de un virus desde que infecta a una célula hasta que ésta produce nuevos
virones es de 2,6 días. La producción de linfocitos CD4 está desmesuradamente aumentada, en equi librio con su elevada destrucción, llegando a ser de 109 células por día. La vida media del linfoci to CD4+ infectado y activado es de sólo 1,6 días, frente a los cincuenta-cien días de los no acti vados o las veintidós semanas a 3,5 años de los no infectados. Esta intensa replicación de la pobla 1
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ción viral, con el consiguiente equilibrio de la producción y destrucción de los linfocitos CD4+,
aconsejan en teoría la necesidad de iniciar tratamiento antirretroviral temprano (19), incluso desde
la primoinfección (20).
La aparición de técnicas de biología molecular (PCR-RT, bDNA, NASBA) nos ha permitido
medir eficazmente la carga viral (CV) circulante en los individuos infectados por el VIH y compro bar la falta de sensibilidad del método hasta entonces utilizado (cuantificación de la proteína de la
capside viral p24). Estos métodos consiguen identificar valores mínimos entre 200-500 partículas
virales por mililitro de plasma. El primer avance ha sido aclarar el significado pronóstico de la CV.
Niveles plasmáticos superiores a 100.000 copias RNA/ml se asocian a 10 veces mayor riesgo de pro gresar a SIDA en los próximos cuatro años y es un factor predictor independiente del número de lin focitos CD4+ (21). Igualmente ha permitido aclarar que una de las principales características de
los «progresores lentos» (infección por el VIH durante más de ocho años, sin progresión clínica y
con más de 500 CD4+) es precisamente tener CV muy bajas (22). El valor como predictor de pro gresión se mantiene también durante el tratamiento (23). De alguna forma sería un nuevo reloj, junto
e independiente de los CD4+, para medir la historia natural de la infección por el VIH.
Otra consecuencia ha sido el poder medir la potencia «in vivo» de los diferentes antirretrovi rales, o de sus asociaciones, en reducir la viremia circulante. La CV se puede expresar en número
de copias/ml, o en el logaritmo10 de éste, mientras que la reducción de la CV se suele exponer en
logaritmos (log). En sujetos infectados por el VIH y sin tratamiento antirretroviral previo, la reduc ción de la CV que alcanza la monoterapia con análogos nucleósidos (ZDV, ddC, ddI, lamivudina o
3TC, stavudina o d4T) es de 0,5-0,6 log. Combinaciones de dos análogos, como ZDV + 3TC (24),
ddI + d4T (25) consiguen reducciones de 1 log (90% de la CV plasmática). Los fármacos con mayor
potencia en reducir la CV han sido los inhibidores de la RI no nucleósidos (nevirapina, delavirdina, etc.) y sobre todo el grupo de los inhibidores de las proteinasas (indinavir, ritonavir, saquinavir,
nelfinavir) que consiguen reducciones de dos log (99%). Si se combinan con análogos nucleósidos
llegan a alcanzar reducciones de tres log (99,9%) o incluso la supresión completa de la replicación
viral a nivel plasmático (26). Invariablemente el tratamiento combinado convergente (dos análogos)
o el tratamiento combinado divergente (27) (proteasas y anti-RI) ha sido más efectivo que la mono terapia en aumentar el número de CD4+ y en reducir la CV.
El efecto de los antirretrovirales, o de sus combinaciones, sobre la carga vital no es duradero.
La intensidad de los ciclos de replicación viral y los errores innatos de la RI contribuyen a una rápi da aparición de virus resistente a los fármacos, volviendo la CV a alcanzar valores previos al tra tamiento. Estas resistencias se han detectado incluso antes del inicio del tratamiento, actuando éste
como seleccionador de mutaciones. Al analizar retrospectivamente muestras congeladas de ensayos
clínicos previos, se ha evidenciado la relación entre aparición de resistencia al tratamiento y pro gresión a SIDA o muerte (28). Conocemos que las cepas resistentes se detectan antes en el virus libre
que en el integrado en las células mononucleares y que el aumento de la CV tras el inicio de trata miento está compuesto mayoritariamente por virus mutantes resistentes al fármaco empleado. De
este modo la comprobación de un nuevo aumento de la CV plasmática, hasta alcanzar valores pre vios al tratamiento, implica aparición de resistencias e ineficacia.
Toda esa información ha motivado una reunión de expertos para consensuar las recomenda ciones básicas para el empleo de la CV en la asistencia clínica (29). Actualmente seguimos usando
el valor de CD4+ para iniciar el tratamiento antirretroviral o para modificarlo. La novedad de mayor
impacto de este comité ha sido la de aconsejar iniciar tratamiento si la CV es mayor de 30.00050.000 copias RNA/ml, independientemente del número de CD4 o del estado clínico. Igualmente con cre-tan en 0,5 log como la reducción mínima para considerar que el tratamiento tiene actividad anti rre-troviral y recomiendan cambiarlo cuando la CV alcance valores pretratamiento o entre el 0,30,5 log de ese valor. Ya se han iniciado estudios para evaluar el impacto de la utilización de la CV
en las decisiones de inicio o cambio del tratamiento antirretroviral sobre la disminución de la pro gresión clínica o sobre la mortalidad. Es de esperar que así sea, más cuando la FDA ha utilizado,
en estos meses, la demostración de importantes reducciones de la CV para la aprobación provisio nal de diferentes antirretrovirales.
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Dos estudios aún no publicados han marcado el año 1995 como el inicio de otra época del tra tamiento antirretroviral. Tanto el estudio americano ACTG 175 como el Delta europeo han demos trado por primera vez que el tratamiento combinado (ZDV + ddC o ZDV + ddI) reduce el riesgo de
muerte o de progresión a SIDA en sujetos asintomáticos con infección por el VIH en fase interme dia. Las conclusiones del ACTG 175 (30) han tenido mayor repercusión que las del Delta, ya que el
primero incluyó a sujetos con infección más precoz (CD4+ entre 500 y 200) que en el segundo (CD4+
entre 350 y 200). Las dificultades surgen al comprobarse que ese mayor beneficio ocurre funda mentalmente en los pacientes que no habían recibido tratamiento previo. Para los participantes del
ACTG 175 que usaban ZDV, el cambio o adición de ddI fue significativamente más beneficioso, en
términos clínicos, que el continuar con ZDV. La combinación ZDV + ddC no fue mejor que conti nuar un ZDV. En los pacientes pretratados incluidos en el Delta (infección más avanzada) el añadir
ddI o ddC no disminuyó el riesgo de progresión ni la mortalidad. Las consecuencias de estos ensa yos no se han hecho esperar. El Plan Nacional del SIDA, basándose en la evidencia clínica, ha admi tido el tratamiento combinado como de elección inicial en todo paciente con esos valores de CD4.
La comprobación de que la estrategia basada en el «cambia o añade» ha dejado paso al «trata lo
más precoz y con lo más potente» (19).
La aplicación de la carga viral como «variable de medida final» está permitiendo que la dura ción de los ensayos clínicos se acorte y que se evalúen rápidamente diferentes combinaciones en
diferentes situaciones clínicas. La industria farmacéutica ha llegado a un compromiso intercompa ñías para explorar todo tipo de combinaciones. No está lejos la demostración de que esta estrategia
es la válida para la búsqueda de la combinación con mayor y más duradero efecto sobre la carga
viral. Pero no hay que olvidar que aunque los marcadores virológicos o inmunológicos sirvan para
aprobaciones provisionales o para que se beneficien pacientes gravemente enfermos, la Agencia
Europea de Evaluación del Medicamento (EMEA) exige para la aprobación definitiva de estos fár macos alcanzar un significado clínico (eficacia y seguridad) basado en estudios en fase III. En apro bación más o menos avanzada se encuentran los análogos de los nucleósidos inhibidores de la RT,
como el 3TC (lamivudina), d4T (stavudina) y los inhibidores de las proteinasas (indinavir, ritonavir,
saquinavir). Sin fecha de presentación, pero en ensayos clínicos en fase II-III, se encuentran los aná logos no nucleósidos (nevirapina, delavirdina) y las proteinasas viracet y VX-478.
¿Qué nos espera este año? El año 1996 es el año de los inhibidores de las proteinasas
(IP) (31). A pesar de los buenos resultados virológicos de las combinaciones de dos análogos nucleósidos, como ZDV + 3TC (32), ddI + d4T, ddI + 3TC, y otras muchas en evaluación, con posible mayor
beneficio que ZDV + ddI/ddC, los resultados de la utilización de IP parecen haber eclipsado el avance
anterior. Es cierto que en pacientes con infección avanzada, combinaciones de triple terapia divergente [indinavir + ZDV + 3TC (26), indinavir + ZDV + ddI (33), ritonavir + ZDV + ddC (27), saqui navir + ZDV + ddC (34)] o incluso doble terapia [ritonavir + ddI (35), nelfinavir + d4T, saquinavir
+ ddC, indinavir + 3TC] han conseguido mejorías de los marcadores de progresión inalcanzables
previamente. A pesar de que sólo la asociación con saquinavir y ritonavir han demostrado por ahora
beneficio clínico, la utilización de los IP en programas de uso comparativo se ha extendido rápida mente, incluyendo a pacientes con menos de 100 CD4+ o con fracaso a tratamiento previo. Ya están
en marcha ensayos con terapia convergente-divergente (dos análogos nucleósidos más dos IP), con
dosis reducidas de ambos. Se intenta evitar el «cambia o añade» anterior, ya que se ha demostrado
resistencias cruzadas entre los diversos IP, que podrían impedir su utilización secuencial.
Persiste la búsqueda, siguiendo el camino del tratamiento de la tuberculosis, de la combina ción más eficaz, mejor tolerada, menos tóxica y también más barata. Este, a la vista de la gran varia bilidad de la relación virus-sujeto, va a tener que ser posiblemente más individualizado.
DR. POMPEYO VICIANA
Unidad de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
email:pompeyo cica.es
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