Trastornos de las paratiroides

ACTUALIZACIÓN
Trastornos de las
paratiroides
J.A. Amado Señarís
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander.
Hiperparatiroidismo primario
Concepto
El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se caracteriza por
un exceso de secreción de hormona paratiroidea (PTH), superior a las necesidades homeostáticas de esta hormona para
mantener la calcemia y la remodelación normal del hueso, lo
que provoca hipercalcemia y trastornos óseos y renales en
grado variable1,2. Es una de las causas más frecuentes de hipercalcemia, con un espectro amplio de cifras de calcio, desde
una elevación muy ligera, asintomática, hasta una grave muy
sintomática. La incidencia de HPTP aumentó con la determinación sistemática de la calcemia, pero en la actualidad ha
disminuido, al menos en el área de la Clínica Mayo (40 casos/millón de habitantes/año)3. El HPTP es más frecuente a
partir de la quinta década de la vida y afecta dos-tres veces más
a las mujeres que a los hombres, de manera que en las mujeres de más de 65 años se ha encontrado una incidencia de hasta 2.000 casos/millón/año. Es raro en niños y adolescentes, en
cuyo caso debe sospecharse que sea de causa hereditaria.
Etiología y bases moleculares del
hiperparatiroidismo primario
El HPTP suele deberse a un adenoma benigno único (80%
de los casos). Éste ocasionalmente se origina en una glándula ectópica o en una quinta glándula (retroesofágica, intratímica, etc.). Menos de un 20% de los casos se deben a hiperplasia de las 4 glándulas (tablas 1 y 2). La hiperplasia puede
ser esporádica, aunque puede formar parte de un HPTP familiar aislado o de alguno de los síndromes de las neoplasias
endocrinas múltiples (NEM). Es la endocrinopatía más frecuente y de aparición más precoz en el síndrome de las NEM
tipo 1. En el síndrome de las NEM tipo 2A es el trastorno
endocrino menos común y se desarrolla más tardíamente.
Menos del 1% de los pacientes con HPTP presentan un carcinoma funcionante de las paratiroides. Se han descrito algunos tumores neuroendocrinos secretores de PTH auténtica.
PUNTOS CLAVE
Hiperparatiroidismo primario. Hipersecreción
autónoma de hormona paratiroidea (PTH) que
provoca hipercalcemia y trastornos en los
órganos diana • Entre sus causas se encuentran
el adenoma (80% de los casos), hiperplasia (15%
de los casos) y carcinoma (menos del 1% de los
casos). Muchos casos son asintomáticos y se
diagnostican por una hipercalcemia ligera sin otra
manifestación. Cuando hay síntomas dependen de
la hipercalcemia (polidipsia, poliuria, etc.), de la
afectación renal (litiasis, etc.) o de la afectación
ósea (osteoporosis, fracturas, etc.). El diagnóstico
es de hipercalcemia asociada a niveles
inapropiadamente elevados de PTH, habiéndose
descartado previamente el uso de tiazidas, litio e
hipercalcemia hipocalciúrica familiar.
El tratamiento consiste en la cirugía, que es
curativa; en los casos no susceptibles a cirugía
habrá que considerar el uso de bisfosfonatos,
raloxifeno o calciomiméticos.
Hiperparatiroidismo secundario. Hipersecreción
de PTH en respuesta a hipocalcemia crónica
(falta de vitamina D, uremia, etc.).
Hipoparatiroidismo. Hiposecreción primaria de
PTH que provoca hipocalcemia e hiperfosfatemia.
Las causas son el daño de las paratiroides
(cirugía, autoinmunidad, infiltración, etc.)
o trastornos congénitos de las paratiroides
(hipoplasia, anormal síntesis de PTH, etc.).
Se manifiesta clínicamente como tetania.
El diagnóstico se establece con hipocalcemia,
hiperfosfatemia y PTH descendida. Para
su tratamiento se emplean calcio
y calcitriol.
Pseudohipoparatiroidismo. Aunque la secreción
de PTH está aumentada en esta entidad, no
puede ejercer sus efectos debido a diversos
trastornos en la señalización de esta hormona.
Puede ser congénito o adquirido. Se manifiesta
clínicamente como tetania, fenotipo de Albright
(en el tipo Ia) o resistencia a otras hormonas
(tipos Ia, b y c). Se establece su diagnóstico con
hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH alta en
ausencia de insuficiencia renal crónica. Su
tratamiento consiste en la administración de
calcio y calcitriol.
Medicine. 2008;10(16):1057-62
1057
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
TABLA 1
Causas de hiperparatiroidismo primario
Adenoma único (80% de los casos)
Adenomas múltiples
Paratiromatosis
Adenomatosis paratiroidea familiar quística
Síndrome de HPTP-tumores quísticos de mandíbula-tumores renales
Hiperplasia paratiroidea (15-20% de los casos): esporádica, familiar aislada y familiar
asociada a los síndromes de NEM tipo 1 y 2A
Carcinoma paratiroideo secretor (menos del 1% de los casos)
Hiperparatiroidismo ectópico (tumores no paratiroideos secretores de PTH auténtica)
HPTP: hiperparatiroidismo primario; NEM: neoplasia endocrina múltiple; PTH: hormona
paratiroidea.
TABLA 2
Bases moleculares del hiperparatiroidismo
Adenomas
Reordenamiento del ADN del cromosoma 11, que produce activación de la ciclina D1
(PRAD1/ciclinaD1) (somática, sólo en las células tumorales)
Mutación somática inactivadora en el gen MEN1 (menina)
Mutación somática inactivadora en el gen RB (de retinoblastoma)
Mutación somática en el gen del receptor LRP5 que produce hiperactivación de la vía
de la ␤-catenina
Mutación somática estabilizadora en el gen CTNNB1 que codifica la ␤-catenina
(rara)
Síndrome de HPTP-tumores quísticos de mandíbula-tumores renales:
Mutación inactivadora germinal en el gen HRPT2 (parafibromina)
Hiperplasia:
Mutación inactivadora germinal en el gen MEN1, en el síndrome NEM tipo 1 y en
algunos casos de HPTP familiares
Mutación activadora germinal del gen RET, en el síndrome NEM tipo 2
Carcinoma paratiroideo:
Mutación inactivadora somática en el gen RB (de retinoblastoma)
Tumores no paratiroideos secretores de PTH auténtica (por ejemplo en el ovario):
Reordenamiento del ADN del cromosoma 11 que afecta a la región 5’ reguladora del
gen de la PTH
HPTP: hiperparatiroidismo primario; NEM: neoplasia endocrina múltiple; PTH: hormona
paratiroidea.
En un pequeño número de casos el HPTP se debe a irradiación previa del cuello (al menos 20 años antes). El uso
crónico de litio, por su parte, puede provocar hiperplasia paratiroidea y facilitar la aparición de los adenomas. Las tiazidas reducen la calciuria y suelen elevar levemente el calcio.
Este efecto se hace más evidente en los pacientes con HPTP.
La hipovitaminosis D crónica también puede favorecer la
aparición de HPTP.
está desencadenada por factores externos (deshidratación,
fármacos, inmovilización, etc.).
Las manifestaciones clínicas de la hipercalcemia en general se tratan en la Actualización Hipercalcemia de este mismo
número.
La afectación renal del HPTP es mucho menos frecuente en la actualidad (5-10% de los casos) de lo que era hace
años, cuando sólo se diagnosticaban los casos sintomáticos.
El HPTP puede ocasionar una litiasis renal cálcica recidivante (hipercalciuria, hipocitraturia).
La afectación ósea del HPTP es habitualmente asintomática y sólo se diagnostica en los estudios densitométricos
o radiológicos. Rara vez provoca dolor óseo, deformidades
esqueléticas o fracturas patológicas sobre áreas quísticas u
osteoporóticas. La densitometría es la técnica más sensible
para detectar afectación ósea, apreciándose frecuentemente
una disminución de la masa ósea, que típicamente es máxima
en el área distal del radio (hueso cortical), intermedia en la
cadera y mínima en las vértebras (hueso trabecular). La pérdida de hueso en los casos asintomáticos no parece acelerarse más allá de la habitual para su edad y sexo. El hallazgo radiológico más precoz y específico es la resorción subperióstica que se
localiza típicamente en el borde radial de la segunda y tercera falanges y en el extremo distal de las clavículas (se difuminan los
bordes normalmente nítidos de la cortical de estos huesos),
aunque hoy en día se ve cada vez menos. La afectación del
cráneo produce una imagen apolillada. En los raros casos de
HPTP con afectación ósea grave (osteítis fibrosa quística de
von Recklinghausen) se observan imágenes de destrucción
ósea localizada en la cortical de los huesos largos o en la
mandíbula, que pueden ser debidas a quistes óseos verdaderos o a tumores pardos. Los quistes están rellenos de líquido,
mientras que los tumores pardos (que en realidad no son tumores, sino una consecuencia del efecto del exceso de PTH)
pueden confundirse con tumores de células gigantes del hueso, debido a la cantidad de osteoclastos activados que albergan en su interior. Los tumores pardos se remineralizan y esclerosan tras la paratiroidectomía, a diferencia de los quistes,
que permanecen.
Diagnóstico
El diagnóstico definitivo se establece por la presencia de hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH intacta en
sangre. La hipercalcemia hipocalciúrica familiar debe diferenciarse del HPTP, en el que la calciuria es normal o alta.
Manifestaciones clínicas
Tratamiento
Se deben a la hipercalcemia y al efecto de la PTH sobre sus
principales órganos diana. La hipercalcemia en el HPTP
suele ser estable, de evolución crónica, y leve o moderada. La
hipercalcemia leve, muchas veces asintomática, representa
en la actualidad más del 60% de los enfermos. Rara vez aparece una hipercalcemia extrema de evolución aguda (tormenta o crisis paratiroidea), que suele deberse a tumores
muy secretores (adenomas grandes o carcinomas) y a veces
Tratamiento quirúrgico
La cirugía permite la curación definitiva en más del 90% de
los casos, con un riesgo mínimo para el enfermo1,2,4. En general todos los pacientes con esta enfermedad deben considerarse candidatos a la cirugía, aunque la decisión de operar a los pacientes asintomáticos de más de 50 años es discutible. Deben
operarse todos los pacientes con hipercalcemia sintomática,
con hipercalcemia superior en 1 mg/dl al límite superior de
1058
Medicine. 2008;10(16):1057-62
TRASTORNOS DE LAS PARATIROIDES
lo normal, aunque sea asintomática, o con hipercalcemia asociada a alteraciones orgánicas secundarias al HPTP (litiasis
renal o nefrocalcinosis, fracturas o datos radiográficos de osteítis fibrosa, trastornos neuromusculares clásicos). También
deben operarse todos los pacientes asintomáticos con una
calciuria superior a 400 mg/dl, un aclaramiento de creatinina inferior al 70% del que corresponde a su edad, sexo y etnia, una densitometría ósea con un índice T inferior a -2,5
en cualquier sitio, una edad inferior a 50 años o aquellos en
los que no se pueda garantizar un seguimiento adecuado5.
Tras la intervención, la masa ósea perdida sólo es parcialmente recuperable y el daño renal orgánico es persistente.
La hipertensión arterial no mejora.
La tormenta paratiroidea debe tratarse médicamente antes de la intervención para evitar complicaciones perioperatorias, básicamente neuromusculares y pulmonares (ver la
Actualización Hipercalcemia).
La gammagrafía de paratiroides preoperatoria con Tc-sestamibi facilita la intervención, al identificar previamente la localización del adenoma en la mayoría de los casos. El éxito
de la extirpación se confirma mediante la determinación intraoperatoria de PTH o la biopsia intraoperatoria. Algunos
autores utilizan cirugía radioguiada mediante Tc-sestamibi.
Si la causa del HPTP es una hiperplasia paratiroidea se extirpan tres glándulas y media, dejando la otra media paratiroides in situ, o se extirpan las cuatro paratiroides y se realiza un autotrasplante en fresco de parte de una glándula en los
músculos del antebrazo. En el carcinoma de paratiroides se
aconseja la extirpación del tumor más lobectomía tiroidea
ispsilateral y disección de las adenopatías del compartimiento central del cuello, teniendo cuidado de que no se afecte la
cápsula del tumor para evitar recidivas locales. La supervivencia a los 5 años es del 45-70%. La morbilidad y mortalidad suelen deberse a hipercalcemia grave asociada a recidiva
local o metástasis. Suelen ser necesarias nuevas operaciones
para extirpar los restos tumorales recidivantes.
Complicaciones posquirúrgicas. Tras la paratiroidectomía
puede aparecer hipocalcemia debida a síndrome del hueso
hambriento o a hipoparatiroidismo. El síndrome del hueso
hambriento se produce por atrapamiento del calcio sérico en
el hueso para mineralizar la matriz. Este fenómeno aparece
en los HPTP con afectación ósea severa, y se asocia a calciurias muy bajas. En esta situación las paratiroides normales
restantes responden con rapidez (1-2 días), elevándose la
PTH para frenar la hipocalcemia (se pueden alcanzar cifras
de PTH superiores a las normales). Se trata con calcio intravenoso, seguido de calcio oral (1,5 g/día) y calcitriol (0,5-3
␮g/día), tan pronto como el enfermo pueda ingerir por boca.
A lo largo de meses-años las lesiones óseas se van curando, y
la calcemia y la PTH se normalizan.
Los pacientes asintomáticos que no cumplen los criterios
para operarse suelen mantenerse estables indefinidamente5,6.
En cada revisión anual debe medirse la tensión arterial, la
calcemia y la creatinina sérica. Además es aconsejable realizar una densitometría ósea en la columna vertebral, cadera y
antebrazo cada uno o dos años. Se les debe aconsejar una ingestión generosa de líquidos para evitar la deshidratación y
la litiasis renal, y una actividad física normal, ya que la in-
movilización empeora la hipercalcemia. Debe evitarse el uso
de fármacos que desencadenen hipercalcemia. No es útil hacer modificaciones en el calcio de la dieta.
Tratamiento médico
Existen ciertos pacientes con HPTP sintomático (los que
rehusan la intervención, los que tienen un riesgo quirúrgico
alto por padecer otras enfermedades o aquellos que han sido
intervenidos infructuosamente) que pueden beneficiarse de un
tratamiento médico7. Los bisfosfonatos y el raloxifeno bajan la
calcemia, mejoran discretamente los parámetros de resorción
ósea y aumentan la densitometría ósea, pero no tanto como la
cirugía. Los calcimiméticos (fármacos que actúan sobre el sensor del calcio y promueven una menor secreción de PTH) disminuyen la secreción de PTH, pero su uso se ha limitado a los
carcinomas paratiroideos o por cortos periodos de tiempo8.
Hiperparatiroidismo secundario
y terciario
Cualquier situación que tienda a provocar un descenso mantenido de la calcemia desencadena una hiperfunción paratiroidea que intenta compensar la hipocalcemia (hiperparatiroidismo secundario). Las causas más frecuentes son la insuficiencia renal crónica y la hipovitaminosis D. En algunos casos se
producen cambios en las paratiroides, de manera que éstas
cada vez producen más exceso de PTH, lo que acaba originando hipercalcemia. Esta situación se denomina “hiperparatiroidismo terciario”.
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
La hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) o hipercalcemia familiar benigna se caracteriza por hipercalcemia, hipocalciuria relativa (la calciuria es baja para la hipercalcemia
simultánea) y cifras de PTH inapropiadamente normales o
ligeramente elevadas9. Es de herencia autosómica dominante con muy alta penetrancia y puede ser responsable del 2%
de los casos de las hipercalcemias asintomáticas.
En el 90% de los casos se debe a diversas mutaciones en
el gen del sensor del calcio, que disminuyen la capacidad de
las células paratiroideas para detectar la concentración extracelular de calcio, de manera que se mantienen unas cifras de
calcio superiores a las normales. Además de la anomalía de las
paratiroides existe un aumento en la reabsorción tubular renal de calcio y magnesio. Este trastorno se localiza en el asa
de Henle, y se debe a la disfunción del sensor del calcio en estas células, no al efecto de la PTH. La HHF se presenta
como una hipercalcemia asintomática desde la infancia. No
aparecen las manifestaciones típicas del HPTP, aunque en
alguna familia se ha observado pancreatitis recidivante. La
calcemia generalmente es inferior a 12 mg/dl y puede disminuir con la edad. El fósforo sérico está descendido. El magnesio sérico se encuentra en cifras altas de la normalidad o
claramente superiores a las normales, a diferencia del HPTP.
La hipocalciuria es un dato característico de este proceso,
aunque pueden encontrarse cifras similares de calciuria en alMedicine. 2008;10(16):1057-62
1059
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
gunos pacientes con un HPTP típico. El índice aclaramiento de calcio/aclaramiento de creatinina generalmente discrimina la mayoría de los pacientes con esta enfermedad (está
reducido a cifras inferiores a 0,01 a diferencia de lo que ocurre en el HPTP). La concentración sérica de PTH es inapropiadamente elevada para la hipercalcemia. La radiología y
la densitometría ósea son prácticamente normales. No existe
tratamiento médico. La paratiroidectomía subtotal provoca
tan sólo un descenso transitorio de calcio, ya que el tejido paratiroideo restante se hiperplasia y vuelve a mantener la calcemia en cifras altas. La paratiroidectomía total provoca un
hipoparatiroidismo definitivo. Los rarísimos homocigotos
con ambos genes anormales desarrollan un hiperparatiroidismo neonatal grave, debido a la incapacidad absoluta de sus
paratiroides para detectar las cifras de calcio extracelular.
TABLA 3
Clasificación de los hipoparatiroidismos
Agenesia o disgenesia paratiroidea:
Aislada (herencia ligada a la X: cromosoma Xq26-27, herencia autosómica recesiva:
gen GCMB –glial cells missing B–, cromosoma 6p23-24)
Síndrome de DiGeorge (cromosoma 22q11, cromosoma 10p13-14)
Síndrome de Barakat (gen GATA3 –GATA binding protein 3-, cromosoma 10p15)
Síndrome de Sanjad-Sakati y Kenny-Caffey tipo 1 (gen TBCE [tubulin specific
chaperone E], cromosoma 1q43-44)
Trastornos en el ADN mitocondrial (síndrome de Kearns-Sayre, MELAS, deficiencia
de proteína mitocondrial trifuncional)
Destrucción de las paratiroides:
Cirugía, irradiación (yodo radiactivo), invasión neoplásica o granulomatosa,
infiltración (hemocromatosis, hemosiderosis, enfermedad de Wilson), autoinmunitaria
(aislada o poliglandular –mutación en el gen AIRE [autoinmune regulator]–,
cromosoma 21q22.3)
Trastornos de la secreción de PTH:
Definitiva
Hipoparatiroidismo
Es un síndrome poco frecuente, debido a una disminución en
la secreción de PTH, que lleva a hipocalcemia y disminución
de la remodelación ósea. Abarca un amplio espectro desde la
deficiencia ligera de PTH –que permite mantener normocalcemia, excepto en las situaciones de estrés metabólico (por
ejemplo diarrea, ingesta pobre de calcio, etc.)– hasta su deficiencia absoluta, con hipocalcemia mantenida muy intensa10.
Etiología
La causa más frecuente de hipoparatiroidismo (hPT) es la lesión de las paratiroides como consecuencia de la cirugía (tabla 3). Las intervenciones quirúrgicas en el área cervical (tiroidectomía, extirpación de tumores laríngeos, etc.) pueden
provocar una extirpación inadvertida o una necrosis isquémica de las paratiroides. El proceso puede ser transitorio si persisten células paratiroideas con capacidad de hiperplasiarse.
Las paratiroides pueden dañarse rara vez como consecuencia
del tratamiento con yodo radiactivo, por invasión neoplásica,
por infiltración (amiloidosis, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, etc.). También pueden destruirse como consecuencia de un ataque autoinmunitario. El hPT autoinmunitario puede formar parte del síndrome de deficiencia poliglandular autoinmune tipo I, en el que aparecen candidiasis
mucocutánea recurrente y autoinmunidad contra distintos
órganos (hTP, insuficiencia suprarrenal primaria, hipogonadismo primario, etc.). Se hereda con carácter autosómico recesivo y sus manifestaciones suelen empezar en la infancia o
en la juventud. Se debe a la mutación en el gen AIRE (autoinmune regulator), que codifica un factor de transcripción
que se expresa en las células linfoides. También hay formas
autoinmunitarias de aparición esporádica, con afectación exclusiva de las paratiroides (hTP idiopático). En los niños se
ha descrito hPT debido a agenesia aislada de las paratiroides,
con diversos tipos de herencia. El síndrome de DiGeorge se
debe a un fallo en el desarrollo del tercer y cuarto arcos faríngeos, que produce ausencia de las paratiroides (hPT) y del
timo, así como malformaciones en la cara, arco aórtico y corazón. Este síndrome se debe generalmente a reordenamien1060
Medicine. 2008;10(16):1057-62
Mutaciones en el gen de la PTH: formas autosómica dominante y autosómica
recesiva, cromosoma 11p15
Mutación activadora en el gen del sensor extracelular del calcio, cromosoma 3q1321 (hipocalcemia hipercalciúrica familiar)
Transitoria:
Hiper o hipomagnesemia
Hipocalcemia neonatal
Intoxicación alcohólica
PTH: hormona paratiroidea.
tos y delecciones en el cromosoma 22 q11, que afectan a varios genes. También aparece hPT asociado a diversas enfermedades neuromusculares debidas a anomalías del ADN mitocondrial (Kearns-Sayre, MELAS, etc.). Por otro lado el
hPT puede asociarse a otros síndromes complejos, como el
de Sanjad-Sakati, el de Kenny-Caffey o el de Barakat. Finalmente se han descrito hPT familiares debidos a mutaciones
en el gen de la PTH.
La hipocalcemia hipercalciúrica familiar se debe a la mutación activadora del gen del sensor del calcio y se hereda
con carácter autosómico dominante.
Aparte de los hPT definitivos puede encontrarse un hPT
neonatal transitorio en prematuros, o en hijos de madres diabéticas o con hipercalcemia. La hipomagnesemia (<1 mg/dl)
provoca un hPT transitorio, ya que inhibe la secreción de
PTH e impide los efectos de la PTH sobre sus órganos diana. La hipermagnesemia secundaria a infusiones intravenosas de magnesio, así como la intoxicación alcohólica, también
pueden provocar un hPT funcional.
Manifestaciones clínicas
La hipocalcemia produce irritabilidad neuromuscular, que
puede oscilar desde una tetania franca hasta una tetania latente que sólo se evidencia con las maniobras de Chvostek o
Trousseau. El signo de Chvostek consiste en la aparición de
una contractura de los músculos perilabiales al percutir con
un martillo de reflejos el nervio facial por delante del pabellón auricular. El signo de Trousseau consiste en la aparición
de la típica “mano en comadrón” (flexión de las articulaciones de la muñeca y metacarpofalángicas, extensión de las articulaciones interfalángicas y adducción de los dedos) cuan-
TRASTORNOS DE LAS PARATIROIDES
do se coloca en el brazo un manguito de esfigmomanómetro
30 mmHg por encima de la presión sistólica durante 3 minutos. Estos fenómenos se deben a la irritación que produce
la presión en los nervios correspondientes (facial y cubital).
El signo de Trousseau es mucho más específico que el de
Chvostek. En los pacientes con hipocalcemia más grave aparecen de forma espontánea parestesias en la lengua, región
perioral y puntas de los dedos, y calambres, que pueden evolucionar hacia el espasmo carpopedal doloroso. Rara vez se
aprecia laringo o broncoespasmo. Estos cuadros pueden ser
precipitados por una alcalosis respiratoria (hiperventilación
por ansiedad) o metabólica (vómitos), ya que las cifras de calcio ionizado todavía descienden más en estas circunstancias.
La tetania rara vez es mortal, pero alarma mucho al enfermo.
La hipocalcemia produce convulsiones, irritabilidad,
trastornos de la memoria, rendimiento escolar bajo, comportamientos neuróticos e incluso psicóticos en niños y jóvenes. También puede aparecer edema de papila asociado a
signos que pueden simular un tumor cerebral (pseudotumor
cerebri). En algunos pacientes con hPT de larga duración
aparecen calcificaciones de los ganglios basales o en el núcleo
dentado del cerebelo, que pueden asociarse a un síndrome
extrapiramidal. Las sales de calcio se depositan dentro y alrededor de los vasos sanguíneos que irrigan estos núcleos. La
normalización de la calcemia tiene efectos variables sobre el
cuadro neurológico, pero las calcificaciones no desaparecen.
La hipocalcemia puede provocar insuficiencia cardiaca
congestiva que responde bien al tratamiento con calcio. En el
electrocardiograma (ECG) se aprecia una prolongación del
intervalo QT por alargamiento del segmento ST. La hipocalcemia prolongada produce cataratas lenticulares irreversibles.
La piel suele ser seca y descamativa, el pelo escaso, áspero y
quebradizo y las uñas frágiles y deformes. No suele haber anomalías esqueléticas, excepto osificación de los ligamentos paravertebrales, osteoesclerosis o hipoplasia del esmalte dentario
en niños. Los dientes ya formados no se ven afectados.
Diagnóstico
La asociación de hipocalcemia, hiperfosfatemia y concentraciones inapropiadamente bajas de PTH en ausencia de insuficiencia renal o hipomagnesemia establece el diagnóstico de
hPT. El hPT debe considerarse dentro del diagnóstico diferencial de las hipocalcemias (ver la Actualización Hipocalcemia).
Tratamiento
El hPT debido a hipomagnesemia se trata administrando
magnesio. Si el hPT se presenta como una hipocalcemia
aguda grave (por ejemplo en el posoperatorio de una intervención cervical) el tratamiento consiste en una perfusión intravenosa inicial de 10 mg de calcio elemento/kg de peso en
6-8 horas, variando la velocidad de perfusión de acuerdo con
la respuesta clínica y de la calcemia. Las soluciones concentradas de calcio son irritantes para las venas y si se extravasan
producen inflamación de tejidos blandos, de modo que es
preferible administrarlas diluidas en suero glucosado. Cuan-
do el enfermo pueda ingerir por boca se administrará calcio
oral y derivados de la vitamina D, pero conviene mantenerlo ligeramente hipocalcémico para que se estimule el tejido
paratiroideo que pueda haber quedado en el cuello. Si la hipocalcemia no tiende a corregirse espontáneamente en unos
meses se considerará que el hPT es definitivo.
El objetivo es mantener las cifras de calcio sérico en el
rango bajo de la normalidad (entre 8,5 y 9 mg/dl), ya que calcemias más altas en ausencia de PTH pueden provocar hipercalciuria debido a la baja reabsorción tubular de calcio. Para
ello se administra calcio elemento oral 1-2 g/día y vitamina D
o sus derivados en la dosis más baja posible, ya que el margen
terapéutico de estos compuestos es pequeño y siempre se corre el riesgo de provocar una intoxicación. Conviene evitar la
leche y el queso por su alto contenido en fosfato. La hiperfosfatemia facilita la aparición de calcificaciones ectópicas. De
todas maneras, a medida que se normalizan las cifras de calcio, el túbulo renal es capaz de excretar más fosfato. En adultos se administra 0,5-3 ␮g/día de 1,25 dihidroxicolecalciferol
o calcitriol, que es el metabolito más hidrosoluble, de acción
más rápida (3-5 días) y de vida media más corta de la vitamina D. Si hay hipercalciuria con calcemias bajas es útil asociar
una tiazida (para aumentar la reabsorción tubular de calcio).
Síndromes de resistencia a la hormona
paratiroidea o
pseudohipoparatiroidismo
El pseudohipoparatiroidismo (ShPT) incluye varios procesos que tienen en común una resistencia a la acción de la
PTH, lo que provoca un cuadro bioquímico indistinguible
del hipoparatiroidismo auténtico (hipocalcemia e hiperfosfatemia), pero con aumento de la concentración sérica de PTH
e hiperplasia de las paratiroides (tabla 4).
La PTH ejerce su efecto uniéndose a un receptor de la
membrana celular, que está acoplado a una proteína G. Al
formarse el complejo receptor-PTH, la proteína G fija guanosina trifosfato (GTP), lo que le confiere capacidad para estimular la unidad catalítica de la adenilato ciclasa. Así se produce el AMPc, el típico, aunque no único, segundo mensajero
de la PTH. El AMPc derivado de la acción de la PTH, activa toda una serie de enzimas que son las responsables de los
efectos celulares de la PTH (por ejemplo, aumentar la fosfaturia). La proteína Gs (del inglés stimulating G protein) acoplada al receptor de la PTH está constituida por tres subunidades. La subunidad ␣ al fijar GTP se disocia de las otras
subunidades y activa la adenilatociclasa.
Clasificación de los pseudohipoparatiroidismos
Pseudohipoparatiroidismo tipo I
En este tipo de ShPT al infundir PTH no aumenta la excreción urinaria de AMPc ni la fosfaturia, lo que indica que existe un fallo en la transducción de la señal desde el receptor a
la adenilatociclasa11. En los sujetos normales o con hPT verMedicine. 2008;10(16):1057-62
1061
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
TABLA 4
Síndromes de resistencia
a la PTH o
pseudohipoparatiroidismo
Tipo I (sin elevación del AMPc
ni del fosfato urinario tras
inyectar PTH)
dadero la infusión de PTH aumenta marcadamente la excreción
urinaria de AMPc. Hay tres subtipos:
Pseudohipoparatiroidismo tipo
Ia. Se hereda con carácter autosómico dominante. Se debe a diversas mutaciones inactivadoras del
Tipo Ib. Anomalía probable en el
gen GNAS1 (cromosoma 20), que
promotor del gen GNAS1 o en
sus proximidades
codifica la subunidad ␣ de la proTipo Ic. Anomalía en la unidad
teína Gs. Debido a ello la activicatalítica de la adenilato
ciclasa
dad de la proteína Gs se reduce,
Tipo II (se eleva el AMPc
por lo que la PTH no es capaz
urinario, pero no el fosfato tras
inyectar PTH)
de generar cantidades adecuadas de
Anomalía en la respuesta
AMPc y no hay una respuesta cocelular al AMPc
rrecta a esta hormona. La hipocal(probablemente en la
proteincinasa A dependiente
cemia se debe en su mayor parte a
del AMPc) o al calcio
una insuficiente salida de calcio
Condrodisplasia letal de
Blomstrand (mutación
del hueso, pero también a una ininactivadora del receptor tipo 1
de la PTH, cromosoma 3p21.1suficiente entrada de calcio desde
p22)
el intestino (por las bajas concenPTH: hormona paratiroidea.
traciones de calcitriol). La estimulación de la remodelación ósea por
la PTH está menos alterada que su capacidad para movilizar
calcio, de modo que la masa ósea disminuye, contrariamente
a lo que ocurre en el hPT verdadero. Hay hipocalciuria debido al poco calcio filtrado a consecuencia de la hipocalcemia.
Sin embargo, la reabsorción de calcio es mayor en el ShPT
que en el hPT, porque el túbulo distal responde algo a la
PTH. La hipocalcemia generalmente no está presente al nacimiento y se hace progresivamente evidente a lo largo de la
infancia, con lo que aparecen los síntomas. El ShPT tipo Ia
se asocia a un fenotipo característico denominado “osteodistrofia de Albright” (estatura baja, cuello corto, facies redondeada, obesidad, retraso mental, hipoplasia dental, osificación subcutánea y anomalías esqueléticas entre las que
destaca el acortamiento del IV o V metacarpiano o metatarsiano. No sólo existe resistencia a la PTH sino también a
otras hormonas que utilizan el sistema proteína G-AMPc,
siendo la resistencia a la TSH la más frecuente. En las familias que padecen esta enfermedad hay miembros en los que
no se demuestra resistencia a la PTH, que, sin embargo, presentan la osteodistrofia de Albright. Para ellos se ha acuñado
el término de pseudoseudohipoparatiroidismo (SShPT). En
estos individuos existen las mismas anomalías en el gen de la
subunidad ␣ de la proteína Gs. La diferencia estriba en que
los pacientes con ShPT completo reciben el gen mutado de
la madre, mientras que los pacientes con SShPT lo reciben
del padre, lo que indica que el cuadro se expresa de una u
otra manera debido a un fenómeno de impronta materna del
gen.
Tipo Ia. Anomalía en el gen
GNAS1 (subunidad ␣ de la
proteína Gs, cromosoma 20
q13.2-13.3)
Pseudohipoparatiroidismo tipo Ib. El locus responsable
de este trastorno se encuentra en la misma región que el
GNAS, pero no en la región codificante de Gs ␣. La herencia también es autosómica dominante con impronta materna. No se acompaña fenotipo de Albright. En estos enfermos
la resistencia a la PTH se expresa preferentemente en el ri1062
Medicine. 2008;10(16):1057-62
ñón, por lo que los niveles altos de PTH producen en el hueso una osteítis fibrosa quística similar a la del HPTP.
Pseudohipoparatiroidismo tipo Ic. Es muy infrecuente.
Presentan resistencia a múltiples hormonas, pero sin anomalías en las proteínas G. Puede deberse a un trastorno en la
unidad catalítica de la adenilatociclasa.
Pseudohipoparatiroidismo tipo II
Al infundir la PTH aumenta la excreción urinaria de AMPc,
pero no la fosfaturia. Es muy infrecuente. Se debe a resistencia a los efectos de la PTH en un eslabón posterior al
AMPc. Suele ser un proceso adquirido. Se ha observado en
pacientes con hipovitaminosis D o con distrofia miotónica y
en algunos neonatos inmaduros.
Tratamiento del pseudohipoparatiroidismo
Igual a lo señalado en el hPT. En el ShPT tipo Ia se debe
tratar el hipotiroidismo asociado, si existe.
Bibliografía
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
1. • Silverberg SJ, Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. En:
✔
De Groot LJ, Jameson JH, editors. Endocrinology. 5th ed. Philadelphia PA: Elsevier Saunders; 2006. p. 1533-54.
2. Sitges-Serra A, Bergenfelz A. Clinical update: sporadic primary hyperpa✔
rathyroidism. Lancet. 2007;370:468-70.
3. Wermers RA, Khosla S, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Oberg AL, Grant
✔
CS, et al. Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester MN
1993-2001: an update of the changing epidemiology of the disease.
J Bone Min Res. 2006;21:171-7.
4.
Sitges-Serra A, Rosa P, Valero M, Membrilla E, Sancho JJ. Surgery for sporadic primary hyperparathyroidism: controversies and
evidence-based approach. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(3):
239-44.
5.
Bilezikian JP, Potts JT, El-Hajj Fuleihan G, Kleerekoper M,
Neer R, Peacock M, et al. Summary statement from a workshop on
asymptomatic primary hyperparathyroidism: a perspective for the
21th century. J Clin Endocr Metab. 2002;87:5353-61.
6.
Siverberg SJ, Bilezikian JP. The diagnosis and management of
asymptomatic primary hyperparathyroidism. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2:494-503.
7. Farford B, Presutti RS, Noragahn TJ. Nonsurgical management of primary hyperparathyroidism. Mayo Clin Proc. 2007;82:351-5.
8. Sajid-Crockett S, Singer FR, Hershman JM. Cinacalcet for the treatment
of primary hyperparathyroidism. Metabolism. 2008;57:517-21.
9. Díaz R, Brown EM. Familial hypocalciuric hypercalcemia and other disorders due to calcium-sensing receptor mutations. En: De Groot LJ, Jameson JH, editors. Endocrinology. 5th ed. Philadelphia PA: Elsevier
Saunders; 2006. p. 1595-609.
10. Levine MA. Hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism. En: De Groot LJ, Jameson JH, editors. Endocrinology. 5th ed.
Philadelphia PA: Elsevier Saunders; 2006. p. 1611-36.
11.Mantovani G, Spada A. Mutations in the Gs alpha gene causing hormone resistance. Best Pract Res Clin Endocr Metab. 2006;20:501-13.
✔•
✔ ••
✔ ••
✔
✔
✔
✔•
✔
Páginas web
www.endotext.com/parathyroid
www.hypoparathyroidism.org
www.ncbi.gov/omim/hyperparathyroidism
www.ncbi.gov/omim/hypoparathyroidism