TER farmacos antiarritmi 47.qxd

TERAPÉUTICA
Fármacos antiarrítmicos
N. Alvarengaa, R.M. Ferreirab, L. Monta
a
Unitat d’Arítmies. Institut de Malalties Cardiovasculars. Barcelona. España. bBecaria del CNPq. Brasil.
Clase IA
Disminuyen la velocidad de ascenso del potencial de acción, lo
que se traduce en una disminución de la velocidad de conducción
del impulso eléctrico. Se incluyen en esta clase la quinidina, la procainamida y la disopiramida.
A
pesar del desarrollo de las técnicas terapéuticas no farmacológicas, el tratamiento con antiarrítmicos sigue ocupando un papel importante en el tratamiento de las arritmias cardíacas. Así, el
conocimiento de la farmacología y de los mecanismos de acción de
estos medicamentos es de fundamental importancia, dadas la complejidad y diversidad de las arritmias a tratar,así como la gravedad
de los posibles efectos secundarios.
Quinidina. Es el prototipo de los agentes de la clase I, tiene un
amplio espectro de actividad en las taquiarritmias auriculares y en
las ventriculares. Sin embargo, la alta incidencia de efectos secundarios cardíacos (torsade de pointes) y extracardíacos (diarrea) han
hecho que esté prácticamente en desuso.
CLASIFICACIÓN
Los agentes antiarrítmicos se clasifican en 4 categorías, según la
clasificación propuesta por Vaughan Williams1 en función de sus
efectos electrofisiológicos (tabla I).
Procainamida. Puede producir alargamiento del complejo QRS y
tiene efecto inotrópico negativo. Puede causar efectos adversos extracardíacos, como un síndrome “tipo lupus”, erupciones cutáneas,
mialgias, vasculitis y fenómeno de Raynaud. Además su vida media
es muy corta. Por ello, actualmente se utiliza preferentemente por
vía intravenosa. Es el fármaco indicado en las taquicardias ventriculares monomórficas sostenidas y arritmias ventriculares fuera del
contexto de la isquemia aguda. Además es de utilidad en el tratamiento de la fibrilación auricular aislada o en el contexto de un síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), así como en cualquier
taquicardia mediada por una vía accesoria.
Antiarrítmicos de la clase I
Son fármacos que actúan predominantemente bloqueando el canal de sodio que permite la entrada rápida de iones de sodio en el
interior celular, que da lugar a la despolarización celular. Sin embargo, presentan efectos sobre otros canales, lo que hace que sus
efectos sean distintos. Los fármacos de la clase A se subdividen en
3 grupos: clase IA (reducen la velocidad de conducción y alargan la
repolarización), clase IB (no tienen efecto en la conducción y acortan la repolarización) y clase IC (disminuyen la velocidad de conducción pero tienen un efecto muy limitado en la repolarización)2.
A continuación discutiremos los fármacos más característicos dentro de cada grupo.
Disopiramida. Es un fármaco tipo IA. Produce depresión de la
Vmáx, disminuyendo la velocidad de conducción de las fibras normales. Del mismo modo que la quinidina, prolonga los intervalos
TABLA I Dosis de los fármacos antiarrítmicos
Fármaco
Clase
Dosis i.v. bolo de mantenimiento
Quinidina
IA
Procainamida
IA
Disopiramida
IA
Lidocaína
IB
Mexiletina
Fenitoína
IB
IB
Flecainida
Propafenona
Propranolol
IC
IC
II
6-10 mg/kg
–
(0,3-0,5 mg/kg/min)
6-13 mg/kg
2-6 mg/min
(0,2-0,5 mg/kg/min)
1-2 mg/kg/
1 mg/kg/h
15-45 min
1-3 mg/kg
1-4 mg/min
(20-50 mg/min)
500 mg
0,5-1,0 g/24 h
100 mg/5 min
–
(< 1 g)
2 mg/kg
100-200 mg/12 h
1-2 mg/kg
–
0,25
0,26
Amiodarona
III
Sotalol
Ibutilide
Dofetilide
Verapamilo
III
III
III
IV
Adenosina
15 mg/kg/10 min;
1 mg/min
1 mg/kg/3 h,
después
0,5 mg/kg
10 mg/1-2 min
–
1 mg/10 min
–
2-5 µg/kg
–
5-10 mg/
0,005 mg/kg/min
1-2 min
6-18 mg/kg/min
–
Dosis v.o. bolo de mantenimiento
Pico plasmático (horas) Vida media (horas)
800-1.000 mg
300-600 mg/6 h
1,5-3
5-9
500-1.000 mg
250-1.000 mg/4-6 h
1
3-5
–
100-300 mg/6-8 h
1-2
8-9
–
–
–
1-2
400-600 mg
1.000 mg
150-300 mg/8-12 h
100-400 mg/12-24 h
2-4
8-12
10-17
18-36
–
50-200 mg/12 h
600-900 mg
150-300 mg/8-12 h
0,27-0,5 mg/
10-200 mg/6-8 h
5 min (< 0,20 mg/kg)
800-1.600 mg/
200-600 mg
7-14 días
3-4
1-3
4
20
5-8
3-6
56 días
–
–
–
–
80-320 mg/12 h
–
0,1-0,5 mg/12 h
80-120 mg/6-8 h
2,5-4
–
–
1-2
12
6
7-13
3-8
–
–
–
–
TERAPÉUTICA
Fármacos antiarrítmicos
N. Alvarenga, R.M. Ferreira y L. Mont
QRS y QT, en este último caso entraña el peligro de torsade de
pointes. Las diferencias cruciales entre ambos fármacos se encuentran en los efectos colaterales. La disopiramida produce menos
problemas gastrointestinales, sin embargo los efectos anticolinérgicos son mucho más potentes (retención urinaria, visión borrosa,
estreñimiento), y disminuye la contractilidad cardíaca. En la actualidad no se halla disponible en España.
Clase IB
No disminuyen la Vmáx y acortan la duración del potencial de acción. En esta clase encontramos la mexiletina, la fenilhidantoína y
la lidocaína. Los agentes de la clase IB actúan de manera más intensa sobre el tejido isquémico. No tienen efecto significativo sobre las arritmias auriculares.
Lidocaína. Es el fármaco mas representativo de este grupo, disponible solamente para administración intravenosa. Se utiliza para
el tratamiento de las arritmias que acompañan el infarto agudo de miocardio (IAM) y las que ocurren en cirugía cardíaca. Actúa de manera preferente sobre el miocardio isquémico, y es más
eficaz en presencia de hiperpotasemia. Convierte áreas del bloqueo unidireccional en bloqueo bidireccional durante la isquemia, e impide el desarrollo de fibrilación ventricular. Entre los
efectos adversos destaca su toxicidad en el sistema nervioso central (convulsiones, coma, depresión respiratoria, estado confusional).
Mexiletina. Se emplea fundamentalmente para tratar las arritmias
ventriculares; a diferencia de la lidocaína puede administrarse por
vía oral. Puede originar bradicardias graves y anomalías del tiempo
de recuperación del nodo sinusal, y disminuir la velocidad de conducción del sistema His-Purkinje. Produce poca depresión hemodinámica, no origina prolongación del intervalo QT y carece de
efectos vagolíticos. Sin embargo, la intolerancia gástrica y el temblor limitan su utilización. Tiene poca eficacia en arritmias supraventriculares.
Fenitoína. Tiene un uso muy limitado como antiarrítmico. Se utiliza en las arritmias por toxicidad digitálica, en las arritmias ventriculares que ocurren después de una corrección quirúrgica de las cardiopatías congénitas y también puede utilizarse en pacientes con
QT largo congénito.
Clase IC
Son fármacos que reducen la Vmáx; disminuyen fundamentalmente
la velocidad de conducción y pueden prolongar en parte el período
refractario. Sus representantes más conocidos y utilizados son la
flecainida y la propafenona.
Flecainida. Fue sintetizada en 1972 y actúa bloqueando de manera
potente el canal de sodio, disminuyendo la velocidad de conducción. Tiene un efecto dependiente del uso. Es decir, su efecto se
potencia a frecuencia cardíaca alta. Además tiene un efecto depresor de la función ventricular. Inicialmente se empleó tanto en el
tratamiento de arritmias ventriculares como supraventriculares.
Posteriormente, tras la publicación de los datos del estudio CAST,
se consideró proarrítmica en pacientes con cardiopatía estructural,
especialmente postinfarto. Por ello, actualmente se restringe su
uso a pacientes sin cardiopatía. Su principal indicación es el tratamiento de la fibrilación auricular en pacientes con corazón sano.
Además es muy eficaz para yugular las crisis de fibrilación auricular en su forma de administración endovenosa. Es útil en pacientes
con taquicardia mediada por vías accesorias, sin embargo, actual-
mente dichos pacientes son tratados mediante ablación con radiofrecuencia.
Propafenona. Bloquea la corriente rápida de sodio de manera dependiente de la dosis; en reposo, las fibras de Purkinje, y en menor
grado, el músculo ventricular. Se considera un fármaco bastante
seguro para suprimir las arritmias supraventriculares, entre ellas
las del síndrome WPW y la fibrilación auricular recurrente. Tiene
una actividad potente de estabilización, puede incrementar el PR y
el QRS y no tiene efectos sobre el intervalo QT. Como en el caso
de la flecainida, sus efectos proarrítmicos en pacientes con cardiopatía estructural, hacen desaconsejable su administración en enfermedad cardíaca. Está especialmente indicado en la fibrilación auricular paroxística o tras cardioversión para el mantenimiento del
ritmo sinusal en pacientes con corazón sano.
Antiarrítmicos de la clase II
Son los fármacos bloqueadores beta, cuyo exponente clásico es el
propranolol. Otros fármacos frecuentemente empleados son atenolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, etc. Están indicados en las
arritmias en que se considere un componente adrenérgico. Se emplean generalmente en pacientes supervivientes de infarto de miocardio y en pacientes con insuficiencia cardíaca para disminuir el
riesgo de muerte súbita. También se utilizan en la taquicardia sinusal inapropiada, en taquicardias auriculares y en pacientes con
QT largo congénito. Pueden ser útiles en pacientes con extrasistolia ventricular frecuente con corazón normal, es decir en la extrasistolia del tracto de salida del ventrículo derecho, ya sea en pacientes con extrasístoles aislados como en aquellos con salvas de
taquicardia. Además se utilizan en la fibrilación auricular permanente para controlar la frecuencia ventricular, limitando el número
de latidos que pasan a través del nodo AV.
Antiarrítmicos de la clase III
Los fármacos de la clase III prolongan el potencial de acción a través de la inhibición de las corrientes de potasio. De esta manera,
prolongan la duración del potencial de acción y aumentan el período refractario. Están indicados en el tratamiento de arritmias por
reentrada. Los fármacos de esta clase son amiodarona, sotalol, ibutilide, dofetilide, bretilio y azimilide3,4.
Amiodarona
Además de sus efectos de tipo clase III, la amiodarona posee efectos antiarrítmicos de las otras clases. Los efectos electrofisiológicos
causados por la amiodarona incluyen el aumento de la duración
del potencial de acción por prolongamiento de las fases 2 y 3; produce disminución del automatismo celular por reducción de la fase 4; provoca un bloqueo dependiente de la frecuencia de los canales rápidos de sodio; tiene efecto bloqueador beta discreto y es
antagonista del calcio.
Tras la administración oral, la biodisponibilidad varía del 35 al
75%, alcanzando el pico plasmático en 3 a 7 h. El inicio de acción
ocurre frecuentemente tras 1 a 2 h de la administración intravenosa y tras 1 a 3 semanas de la administración oral. La eliminación es
bifásica, con una reducción del 50% en 3 a 10 días y después en 40
a 55 días. Está indicada para el tratamiento de arritmias supraventriculares y ventriculares, presentando una tasa de efectividad entre el 60-80% y el 40-60%, respectivamente. Dado que sus efectos
proarrítmicos son bajos, se considera segura incluso en pacientes
que padecen cardiopatía estructural. Además tiene una gran eficacia. En un estudio canadiense reciente, se demuestra que la amiodarona fue el fármaco más eficaz para prevenir las recaídas en la
fibrilación auricular recidivante. Su principal limitación es la exis-
TERAPÉUTICA
Fármacos antiarrítmicos
N. Alvarenga, R.M. Ferreira y L. Mont
tencia de efectos adversos extracardíacos graves. Los depósitos
corneales están siempre presentes y no son causa para suspender
el tratamiento. Además se puede presentar hipersensibilidad cutánea. También provoca hiper o hipotiroidismo. En los casos de toxicidad tiroidea clínica debe suspenderse el fármaco. Ocasionalmente se producen hipertiroidismos graves. Puede provocar también
hepatitis aguda o crónica, neuropatía periférica y, el más grave de
los efectos adversos no cardíacos, fibrosis pulmonar. Los efectos
adversos cardíacos son bradicardia (2%) y proarritmia (1-2%).
Sotalol
Es un antagonista betaadrenérgico no selectivo que prolonga el
potencial de acción, al ser una mezcla racémica. Es totalmente absorbido, sin relación con las proteínas plasmáticas, presentando
una vida media de entre 10 y 15 h. El efecto adverso más importante es la proarritmia, con una tasa de 2,5% de torsade de pointes
relacionada a la dosis y a la hipopotasemia. La torsade de pointes
ocurre más frecuentemente en mujeres, en pacientes con cardiopatía estructural y en pacientes con bradicardia. Por ello se aconseja iniciar el tratamiento con el paciente ingresado, si presenta alguno de estos factores, o bien realizar un seguimiento muy estricto
tras iniciar la medicación. Es efectivo como la amiodarona para el
tratamiento de arritmias ventriculares incluso en pacientes con
cardiopatía estructural.
Otros fármacos de la clase III son el ibutilide, indicado para la
reversión aguda de la fibrilación auricular y el flúter auricular, y el
dofetilide, efectivo en el mantenimiento del ritmo sinusal en los
pacientes con episodios de fibrilación auricular, incluso aquellos
con insuficiencia cardíaca. Estos medicamentos no están disponibles en España.
Un fármaco más reciente, azimilide, está indicado para el tratamiento de la fibrilación auricular, el flúter auricular y está en estudio para el tratamiento de las arritmias ventriculares; presenta menor incidencia de torsade de pointes.
Antiarrítmicos de la clase IV
Estos medicamentos son bloqueadores de los canales de calcio,
con efectos más pronunciados sobre las células con automatismo, o
sea, el nodo sinusal y el nodo auriculoventricular5. En este último
causa disminución de la velocidad de ascensión del potencial de
acción y de la velocidad de conducción, resultado en prolongamiento de los intervalos PR y AH.
Son representados por verapamilo y diltiazem. Estos fármacos
son de uso habitual en pacientes hipertensos o con cardiopatía isquémica. Su utilidad como antiarrítmicos no es la prevención de
las crisis de arritmia, sino, en general, el control de la frecuencia de
la fibrilación auricular. Los efectos adversos principales de verapamilo y diltiazem son la hipotensión y la bradicardia.
Clásicamente se utilizaban en la reversión aguda de taquicardias
supraventriculares, aunque actualmente la primera opción sea la
adenosina por su efectividad y corta vida media.
Adenosina
No se incluye en la clasificación de Vaughan Williams. Es un nucleósido endógeno que bloquea los canales de calcio y que posee
una vida media muy corta, entre 0,5 y 5 s. Está indicada para el
tratamiento agudo de la taquicardias supraventriculares, ejerciendo bloqueo anterógrado con reversión de la taquicardia tras 15 a
35 s de la infusión, con mayor efectividad en comparación con el
verapamilo, también es eficaz en los pacientes pediátricos, sin provocar el colapso hemodinámico descrito con el verapamilo. Los
efectos adversos son efímeros, como disnea, dolor torácico y flushing facial. No debe ser utilizada en pacientes con broncospasmo.
TERAPÉUTICA
Fármacos antiarrítmicos
N. Alvarenga, R.M. Ferreira y L. Mont
Otras indicaciones son el tratamiento de la taquicardia ventricular
sensible a la adenosina (sin cardiopatía estructural) y el diagnóstico
de taquicardia en la cual la actividad auricular es difícil de ser identificada en el electrocardiograma. El uso en taquicardias con complejos QRS anchos es limitado, ya que puede provocar aceleración
de la frecuencia ventricular e inducción de fibrilación auricular.
de ello, muchos pacientes precisan de las llamadas terapias híbridas: es decir la combinación de fármacos con otras técnicas para
controlar sus arritmias. CONCLUSIONES
Bibliografía
Los medicamentos antiarrítmicos son un grupo muy heterogéneo
de fármacos con efectos secundarios potencialmente mortales y
que deben ser manejados con sumo cuidado. Su administración,
tanto intravenosa como por vía oral, debe ser realizada por médicos con un conocimiento detallado del fármaco utilizado, dosis y
efectos secundarios. Además es obligado un seguimiento del paciente para detectar posibles efectos proarrítmicos. La introducción de técnicas de ablación curativas o de desfibriladores implantables ha supuesto una alternativa eficaz en muchos pacientes que
anteriormente dependían totalmente de los antiarrítmicos. A pesar
1. Vaughan Williams EM. Classification of antiarrhythmic drugs. In: Sandoe E,
Flensteed-Jensen E, Olsen KH, editors. Cardiac Arrhythmias. Sweden: Sodertalje, Astra, 1970; p. 449-72.
2. Roden DM. Antiarrhytmic drugs. In: Hardman J, Limbird AL, Goodman Gilman A, editors. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. Mc Graw-Hill Co., 2001; p. 933-70.
3. Stanley, Singh NB. Evolution, mechanisms, and classification of antiarrhythmic
drugs: focus on class III actions. Am J Cardiol 1999;84:11R-9R.
4. Natel Stanley. Class III drugs: amiodarone, bretylium, ibutilide and sotalol. In:
Zipes, Jalife, editors. Cardiac electrophysiology: from cell to bedside. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000; p. 921-32.
5. Singh BN. Controlling cardiac arrhythmias with calcium channel blockers. In:
Podrid PJ, Kowey PR. Cardiac arrhythmia: mechanisms, diagnosis, and management. Williams & Wilkins, 1995; p. 466-78.