Ponencia de Nieves Cabrera

NUEVAS HERRAMIENTAS Y
PERSPECTIVAS INNOVADORAS EN
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
(Biomarcadores, Banco de cerebros,
tecnología y señales, genética, nuevas
dianas terapéuticas, neuroimagen…)
María Nieves Cabrera Martín
Servicio de Medicina Nuclear
Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Introducción



Paulatina inclusión de biomarcadores de neuroimagen en los
criterios
de
diagnóstico
clínico
de
enfermedades
neurodegenerativas.
Notable progreso y avance de las modalidades de imagen en la
última década.
Técnicas funcionales de Medicina Nuclear como la Tomografía por
Emisión de Positrones (PET) o la Tomografía por Emisión de Fotón
Único (SPECT)
Contribución al
conocimiento de
la fisiopatología
Diagnóstico en
fases incipientes
Preceden a los
cambios
estructurales
Tomografía por Emisión de Positrones
Con una larga historia científica desde sus
inicios en los años setenta, proporciona
información
a
nivel
metabólicobioquímico-molecular
sobre
el
funcionamiento del cerebro humano in vivo,
de forma no invasiva y constituye una
excelente herramienta tanto para la
investigación como para la valoración clínica
de los pacientes.
La gran diversidad de trazadores PET existentes permite el estudio de numerosas funciones en cerebro
normal y patológico.

Valoran diferencias de flujo sanguíneo regional, metabolismo o densidad de receptores y pueden
guiar el desarrollo de nuevos tratamientos.


El más empleado es la 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa (18F-FDG)
Sokoloff et al. J. Neurrochem. 1977
Reivich et al. Cir Res. 1979
¿Qué refleja la FDG?

La glucosa es la fuente de energía casi exclusiva del cerebro

Su metabolismo mantiene los gradientes iónicos y el turnover
del glutamato y está relacionado con la función neuronal en
reposo y en la activación

La FDG en el cerebro refleja actividad sináptica

Fuerte correlación en la autopsia con los niveles de sinaptofisina
(Rocher et al, 2003)

Biomarcador indirecto válido del metabolismo cerebral global

Las anomalías en la captación de FDG, son el resultado de una
combinación de procesos implicados en la patogénesis de la
enfermedad:
Expresión de genes específicos
Disfunción mitocondrial
Estrés oxidativo
Alteración de la plasticidad
Activación glial
Inflamación
Pérdida sináptica
Muerte celular
Aplicaciones
clínicas de la
FDG
Enfermedad de Alzheimer (EA)
Hallazgos característicos:
Pérdida neuronal
Placas β–amiloides (P) extracelulares
Ovillos neurofibrilares (N) intraneuronales
Evolución del Alzheimer
Los autorretratos del Alzheimer
William Utermohlen (1933 – 2007)
Patrón de EA con FDG



Las anomalías metabólicas con PET 18F-FDG, revelan hipometabolismo en corteza
temporal y parietal.
PET usando métodos de análisis de la imagen basados en SPM (Statistical
Parametric Mapping), han replicado hallazgos de hipometabolismo temporoparietal e
incluso descensos aislados en el metabolismo en región temporal medial (donde se
inicia el proceso neuropatológico), y en cíngulo posterior y corteza parietal (Matsuda,
2001).
Este patrón de hipometabolismo se ha detectado incluso en fases iniciales y en
pacientes con riesgo genético de demencia (Duran et al, 2007).
Mujer de 82 años con cuadro
progresivo de pérdida de memoria,
olvidos frecuentes y en los últimos
meses fallos en la planificación de
compras, uso del dinero,
simplificación de la cocina,….etc.
Estudio cognitivo con déficit de
consolidación y aprendizaje en
memoria verbal y visual y anomia
fonológica.
Diagnóstico: EA típica.
Otras
demencias
Varón de 61 años
Desde hace 4 años, alteraciones de conducta (desinhibición, descuido del aseo, conductas antisociales, falta de
empatía, falta de control de impulsos, comida a atracones, estereotipias verbales).
Exploración: Déficit ejecutivo (atención dividida, secuenciación, programación motora, resistencia a la
interferencia, planificación, síndrome de evocación deficitaria) con preservación de la memoria y visuoespacial.
Diagnóstico: DFT variante conductual
Afasia progresiva primaria (APP)

Síndrome clínico neurodegenerativo caracterizado por el deterioro progresivo
del lenguaje, en ausencia de otras alteraciones cognitivas o neurológicas
durante las fases iniciales (Mesulam, 2013)
TRES VARIANTES:

Agramatical
Atrofia o
hipometabolismo
frontal izquierdo

Semántica
Afectación
temporal anterior
izquierda

Logopénica
Afectación
temporo-parietal
izquierda
Matías-Guiú JA & García-Ramos. Neurología. 2013
PET-amiloide

En 1988, en un estudio pionero, se analizó por primera vez la presencia y la
distribución de placas β-amiloides, mediante el uso de anticuerpos contra βamiloide1.

Tres décadas después se han desarrollado radiofármacos PET para visualizar in vivo
la carga cerebral de β-amiloide y su distribución regional en pacientes con deterioro
cognitivo leve y DTA.

La hipótesis principal sobre la causa de la EA, es que se produce por un exceso de
β-amiloide en el cerebro, que se concentran para formar placas extracelulares y
depósitos en las paredes vasculares2.


Tiempo y tasa de depósito de β-amiloide
Relación con la atrofia cortical y deterioro cognitivo
1. Davies, et al. Neurology. 1988
2. Vallabhajosula, et al. Semin Nucl Med. 2011
PET-amiloide

Se cree que el depósito de β-amiloide comienza en personas mayores asintomáticas, que desarrollan
síntomas de deterioro cognitivo leve y finalmente EA.

El principal valor de las imágenes con PET-amiloide es que ha permitido trasladar el contenido de
amiloide a la clínica.

LIMITACIÓN: el estudio con PET-amiloide hay un plateau, y no se relaciona con la severidad de la
enfermedad; sin embargo, la captación de FDG desciende con la evolución de la enfermedad (Engler
et al, 2006; Jack et al, 2009).

El sustrato de fijación de los trazadores amiloides es la β-amiloide fibrilar con conformación betalaminar (Ikonomovic et al. 2008).

Mathis et al (2007), sugieren que el PET-amiloide puede ayudar a determinar el momento apropiado
de uso de terapias anti-β-amiloide (en desarrollo y en ensayos clínicos).
Vallabhajosula et al. Semin Nucl Med. 2011
Diferente información
PET-amiloide

El
2-(1-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}-ethylidene)malononitrile
([18F]FDDNP) fue el primer trazador empleado para visualizar los ovillos
neurofibrilares (corteza temporal medial) así como los placas amiloides

Primer trazador específico de placas β-amiloides fue desarrollado en la Universidad de
Pittsburgh (Mathis & Klunk) mediante modificación de la Tioflavina T. Es el N-Metil[11C]2-(4 ’ -metilaminofenil)-6-hidroxibenzotiazol ([11C]PIB), denominado compuesto
Pittsburgh B (11C-PIB).

Patrón inverso a la captación de 18F-FDG y correlación con descenso de Aβ42 en LCR
1. Klunk WE. Ann Neurol. 2004.
2. Rinne JO. Lancet Neurol. 2010.
Mathis et al. Semin Nucl Med. 2012
PET-amiloide con
18F
Recientemente,
tres radiofármacos han sido aprobados por
la US Food and Drug Administration (FDA):
1) 4-{(E)-2-[6-(2-{2-[2-(18F)fluoro-etoxi]etoxi}ethoxi)-3piridinil]vinil}-N-metilanilina ([18F]florbetapir, AV-45, Amyvid) FDA
Approval 2012
2) 2-{3-[18F]fluoro-4-(metilamino)fenil}-1,3-benzotiazol-6-ol
([18F]flutemetamol) FDA Approval 2013
2) trans-4-(N-metil-amino)-4’-{2-[2-(2- [18F]fluoroetoxi)-etoxi]-ethoxi}estilbeno ([18F]florbetaben, BAY94-9172) FDA Approval 2014
Interpretación de las imágenes con PET-amiloide
Estudio positivo
PET-amiloide negativo
★Dos o más áreas
cerebrales no presentan
contraste entre la
sustancia gris y la blanca,
o este contraste se ha
reducido
PET-amiloide positivo
★En una o más áreas
cerebrales, la actividad de
la sustancia gris excede a
la observada en la
sustancia blanca
PET-Tau
•
18F-FDDNP
•
18F-FSB
•
18F-FP-curcumin
•
BF-158
•
18F-THK532
•
18F-THK-523
•
18F-THK-5105
•
18F-THK-5117
•
123I-TH2
•
123I-PDB
•
18F-T-807/T-808
•
11C-PBB3
No específicos para tau,
también se unen a β-amiloide
Mayor afinidad por ovillos
neurofibrilares
Estudios preclínicos
PET-microglia y astrocitos
✪Activación de microglia, implicada en la respuesta inmune del cerebro a la
neurodegeneración (el depósito de amiloide moviliza y activa la microglia)
11C-PK11195, 11C-DAA11062
✪Astrocitos
11C-deuterium-L-deprenil (11C-DED): se une a MAO-B, marcador de

astrocitosis, en deterioro cognitivo leve
Cagnin et al. Lancet. 2001
Yasuno et al. Biological Psychiatry. 2008
Carter et al. J Nucl Med. 2012
PET y SPECT EN TRASTORNOS
DEL MOVIMIENTO
Radiofármacos dopaminérgicos

La imagen con radiotrazadores del sistema dopaminérgico nigroestriado, es un
biomarcador ampliamente utilizado en los parkinsonismos degenerativos.

Diagnóstico, pronóstico y desarrollo de nuevas terapias.

Los biomarcadores empleados para evaluar la enfermedad y facilitar el desarrollo de
tratamientos se basa en la evidencia de que miden procesos biológicos relevantes.
Radiofármacos dopaminérgicos

Se clasifican en dos grandes grupos:
1) Específicos de transportadores de dopamina, que actúan a nivel presináptico
2) Específicos de receptores de dopamina, que actúan a nivel postsináptico
Cummings JL et al. Brain 2011;134:3146-3166
Indicaciones de PET/SPECT de transportadores
de dopamina (presinápticos)
INDICACIONES


Diagnóstico diferencial de síndromes parkinsonianos y temblor esencial (no
discrimina entre EP, AMS y PSP)
Diferenciación entre la demencia de cuerpos de Lewy y la enfermedad de
Alzheimer (no diferencia DCL y EP)
18F-FDOPA




Marcador de la integridad de las terminaciones neuronales dopaminérgicas presinápticas del
sistema nigroestriado.
Refleja el transporte de la dopamina en el terminal presináptico, la metabolización de la
dopamina por la dopa-descarboxilasa y la capacidad de almacenamiento de la dopamina.
La captación de F-DOPA se correlaciona con los niveles de dopamina en el estriado
Existe correlación (r = 0.84) entre la captación de F-DOPA y sustancia negra en humanos.
Arbizu et al. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014
DaTSCAN
Pérdida de función
de terminales
neuronales
dopaminérgicas en
el estriado
La recaptación de
dopamina a través de
transportadores de
dopamina (DAT) es el
mecanismo principal de la
eliminación de dopamina
de la hendidura sináptica.
Bajaj et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013
DaTSCAN patológico
PET 11Cdihidrotetrabenazina(DTBZ)/18F-FP(+)-DTBZ)

El transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) es la proteína responsable del transporte de monoaminas del
citosol a las vesículas sinápticas.

PET DTBZ mide el contenido de monoaminas en las vesículas sinápticas (dopamina, serotonina, norepinefrina,
histamina).

La reducción de la unión de DTBZ se muestra en modelos animales con EP y en pacientes con EP, en comparación con
controles sanos.

Monitorización de progresión de enfermedad y de futuros ensayos clínicos de terapia modificadora de la enfermedad.
Lin et al. PLoS One. 2013
Hsiao et al. JAMA Neurology. 2014
Radiofármacos de receptores de
DA (postsinápticos)

Diagnóstico diferencial de síndromes parkinsonianos (EP de parkinsonismos plus)

En la EP existe una pérdida de terminales dopaminérgicas nigroestriadas sin
alteración en el cuerpo estriado (afectación presináptica)

En los parkinsonismos atípicos existe degeneración nigroestriatal y pérdida de los
receptores D2 en los cuerpos estriados (presináptica y postsináptica).
Clínica atípica y falta de respuesta
123I-FP-CIT
123I-IBZM
Paniagua et al. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2010
Arbizu et al. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2014
Valoración de la actividad postsináptica
neuronal con FDG

En el caso del estudio de enfermedades neurodegenerativas que cursan con un
síndrome parkinsoniano, la 18FDG permite evaluar la actividad neuronal en los
ganglios de la base.

Buen marcador de la actividad postsináptica de la vía nigroestriada.
Mujer de 80 años
Desde hace 2 años, trastorno del
lenguaje progresivo.
Exploración: afasia no fluente asociada
a apraxia del habla
Dos años más tarde, parkinsonismo
asimétrico de predominio derecho,
paresia supranuclear de la mirada
vertical y caídas: PSP
Expectativas PET-RM
✪ Valoración simultánea de RM funcional y cinética de trazadores
(cuantificación de volumen sanguíneo, flujo, etc)
Resting state
connectivity
BOLD–fMRI
TOF–Angiography
Arterial Spin
Labelling
(ASL)
Voxel–based
morphometry
Spectroscopy
Diffusion–MRI
(fibre–tracking)
PET:
RM:
★Disfunción neuronal (metabolismo FDG)
★Exclusión
de
causas
no
degenerativas
potencialmente
tratables
★Cambios en sistemas de neurotransmisión
★Tensor
funcional
★Detección precoz
de
difusión,
RM
mMR Munich (TUM/LMU), funded by the DFG
★PET-amiloide
“El Jardín de la
Neurología
brinda al
espectador
espectáculos
cautivadores y
emociones
artísticas
incomparables”.
Ramón y Cajal,
Santiago
Académico de
Número
Real
Academia Nacional de
Medicina
Toma de Posesión:
30/06/1907
Sillón nº 38
Discurso de Ingreso:
"Mecanismo de la
regeneración de los
nervios".
Contestación:
Excmo. Sr. D.
Federico Olóriz y
Aguilera.
Fallecimiento:
17/10/1934