TEMA 27.-Vigilancia y eliminación de células extrañas y anormales
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Inmunología. Curso 2009-10. Tema 27 TEMA 27.-Vigilancia y eliminación de células extrañas y anormales. Respuesta inmune a los antígenos tumorales. Evasión de la respuesta inmune por las células tumorales. Inmunoterapia en tumores. OBJETIVOS - Reconocer los cambios en las características celulares debido a la malignidad. - Profundizar en la respuesta inmune global frente a tumores. - Comprender los mecanismos de escape de las células tumorales. - Comprender los objetivos y estrategias de la inmunoterapia frente a tumores. I. CONCEPTOS GENERALES Tumores inducidos por agentes carcinógenos: físicos, químicos, biológicos Evidencia de que hay un control inmunológico de tumores • Pruebas clínicas y patológicas • Los tumores expresan antígenos reconocidos como extraños o Las células tumorales presentan Ag debido a su alteración genes mutados víricos expresión desregulada de genes normales o Dos tipos principales de Ag Ag específicos de tumor (TSA, Tumor Specific Antigens): se expresan en células tumorales pero no en normales. Inducen R.I. Ag asociados a tumor (TAA): se expresan en células tumorales y normales, normalmente son componentes normales de la célula cuya expresión es aberrante o está mal regulada en los tumores. II. ANTÍGENOS TUMORALES Clasificación de Ag tumorales 1. Productos de oncogenes y genes supresores 1 • Normalmente se deben a alteraciones cromosómicas (mutaciones puntuales, deleciones, translocaciones o inserciones víricas) • Afectan a proto-oncogenes o a genes supresores de tumores • Inducen respuesta celular (CD4, CD8) Dpto. Sanidad Animal. http//www.ucm.es/info/saniani Inmunología. Curso 2009-10. Tema 27 2. Productos de otros genes mutados • Frecuentes en tumores inducidos por agentes físicos / químicos (RUV) • Diferentes tumores (dentro de un tipo de tumor, p.e, melanoma) inducidos por un mismo agente expresan Ags distintos. 3. Proteínas celulares normales de expresión anormal • Se sobreexpresan (mayor cantidad a lo normal) • Son expresados de forma aberrante 4. Antígenos codificados por virus oncogénicos • virus ADN: papovavirus, adenovirus, SV40, hepatitis B, etc. • virus ARN: retrovirus (Rous, Friend, Moloney, HTLV-I, FeLV) 5. Antígenos oncofetales • AFP: producido como proteína secretada, normalmente en hígado fetal • CEA (Carcino-Embryonic Ag): se localiza tanto en las membranas celulares como en fluidos. Sólo se encuentra normalmente en intestino fetal: presencia en suero indica adenocarcinoma de recto o de colon. 6. Antígenos no proteicos de superficie (glucolipídicos y glucoproteicos) alterados 7. Antígenos de diferenciación • Los tumores expresan moléculas que están presentes en células de origen • Son específicas de células de origen y por lo tanto pueden servir para identificar tejido de origen y como dianas potenciales en inmunoterapia. III. MECANISMOS INMUNES ANTITUMORALES Inmunidad innata - Células: NK, macrófagos - Moléculas: - IFN, TNF y otras citoquinas - Complemento Inmunidad adquirida - Células: LT (Tc y Th) - Anticuerpos Células NK: Destruyen las células por: • Perforinas: hacen pequeños túneles en la célula diana • Citoquinas (TNFα, TNFβ) y granzimas: penetran por túneles • Fragmentina: fragmentan el ADN e inducen apoptosis • CD95L: induce apoptosis 2 Dpto. Sanidad Animal. http//www.ucm.es/info/saniani Inmunología. Curso 2009-10. Tema 27 Lisis de la célula tumoral CMH I con antígeno tumoral Diferenciación de CTL específicos del tumor LT CD8+ Célula tumoral IL-2, IFN-γγ Perforinas y granzimas IFN-γγ Activación de NK IFN-γγ TNF-α IL-2 NO ·O2- LTreg FcR IFN-γγ LT CD4+ Macrófago IL-4, IL-5 CMH II con antígeno tumoral IFN-γγ LTreg LB CPA Función de los linfocitos T en la respuesta inmune frente a tumores IV. EVASIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE - Menor expresión de moléculas de clase I - Pérdida de la expresión de antígenos reconocidos por el sistema inmune - Supresión de la RI por metabolitos tumorales - Inactivación de LTc cuando se unen a MHC clase I-péptido - Los antígenos tumorales pueden inducir tolerancia inmunológica específica - Enmascaramiento del Ag - Camuflaje tumoral - Modulación antigénica - Liberación del Ag 3 Dpto. Sanidad Animal. http//www.ucm.es/info/saniani Inmunología. Curso 2009-10. Tema 27 V. INMUNOTERAPIA DE LOS TUMORES • Inmunoterapia tumoral pasiva - Inmunoterapia celular adaptativa - Terapia con anticuerpos antitumorales • Estimulación de la respuesta inmune frente al tumor (inmunoterapia activa) - Estimulación inespecífica del sistema inmune - Estimulación específica del sistema inmune - Potenciación de la inmunidad antitumoral mediante coestimuladores y citoquinas Antígeno tumoral Célula Tumoral Células tumorales muertas Antígenos tumorales purificados Células dendríticas Células dendríticas transfectadas con incubadas con genes que expresan antígenos antígenos tumorales tumorales Tipos de vacunas antineoplásicas eficaces en modelos animales PREGUNTAS 1. 2. 3. 4. 4 ¿Puede el sistema inmune reconocer todos los tipos de tumores? ¿En qué medida actúan los distintos mecanismos de defensa inmune? ¿Por qué son más habituales los tumores en animales viejos? ¿Por qué hay ciertas razas que están más predispuestas a padecer ciertos tumores? Dpto. Sanidad Animal. http//www.ucm.es/info/saniani
