Inmunidad y Cáncer - Asociación Oncólogos Clínicos de Córdoba

Inmunidad y Cáncer
Fernando Darío Cuello Carrión
Profesional Adjunto CPA-CONICET
Laboratorio de Oncología
Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU)
Centro Científico Tecnológico Mendoza (CCT-Mza)
Vice-Presidente
Fundación Argentina para la Investigación del Cáncer (FAIC)
Inmunología Tumoral
1904 Paul Erlich 1er hipótesis sobre la
posibilidad de que un sistema de
defensas inhiba el crecimiento tumoral.
“Defensa contra lo no propio”.
Gross (1950).
Foley (1953).
1eras evidencias experimentales.
Antígenos Tumorales Específicos TSAs
“Los tumores transplantables generan
una respuesta inmune específica”
Antígenos Tumorales
TSAs (tumor-specific Ags o Ags específicos de
tumores): ausentes en células normales pero
expresados en células tumorales (productos de
mutaciones, deleciones, translocaciones o
inserciones virales).
TAAs (tumor-associated Ags o Ags asociados a
tumores): también presentes en células normales
pero expresados en forma aberrante en células
tumorales (ej: tirosinasa -melanocitos, melanomas, MAGE -testículo normal, 40% de melanomas, 20%
tumores de mama, 30% adenocarcinomas de
pulmón-, CEA, α-fetoproteína -Ags oncofetales-,
Ags de diferenciación).
Teoría de la Vigilancia
Inmunológica
McFarlane Burnet, Lewis Thomas (1960-70)
En un individuo se generan constantemente
células malignas, las cuales son reconocidas
como no propias por el huésped.
El sistema inmune reconoce y, posteriormente,
elimina dichas células transformadas.
Evidencias que apoyan la
Teoría de la Inmunovigilancia
Mayor incidencia de tumores en el
período neonatal y en la vejez.
Regresiones tumorales espontáneas.
Presencia de infiltrados linfoides peri- e
intra-tumorales.
Respuestas inmunes específicas
mediadas por células T.
Mayor incidencia de tumores en estados
de depresión inmune inducida.
Evidencias que contradicen
la Teoría de la Inmunovigilancia
Los ratones mutantes nude no presentan
mayor incidencia de tumores que los
animales normales.
Con excepción de los linfomas, no se
encontró una tasa mayor de carcinomas
en pacientes inmunodeprimidos.
La mayoría de los tumores espontáneos
analizados no presentan inmunogenicidad
detectable.
Inmunoestimulación del
Cáncer
Richmond Prehn (1971)
Niveles intermedios de una respuesta
inmune antitumoral podrían estimular,
más que inhibir, el desarrollo de algunos
tipos de tumores (ciertos tumores de
mama).
Inmunoestimulación del
Cáncer
1974 Osías Stutman encuentra igual frecuencia de
tumores en animales “nude” y “wild-type”: se abandona
en forma transitoria a laTeoría de la Inmunovigilancia.
1980-1990 Resurgimiento de la Teoría de la Vigilancia
Inmunológica: animales KO para RAG -1/2-, para IFNγR, paraSTAT-1, dobles KO granzimas/Fas.
1990-presente Identificación de los probables
MECANISMOS DE ESCAPE.
2002 TEORÍA DE LA INMUNOEDICIÓN DE
TUMORES.
Las “Tres E” de la
Inmunoedición
Dunn, Immunity
2004, 21:137.
La Respuesta Inmune
Mecanismos Inmunes
Efectores Antitumorales
Respuesta Inmune Específica
Anticuerpos:
Citotoxicidad mediada por complemento.
Opsoninas.
Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC).
Inmunidad Celular:
Linfocitos T citotóxicos.
Células asesinas activadas por linfoquinas (LAK)
y células TIL.
Citotoxicidad celular dependiente de Ac(ADCC).
Mecanismos Inmunes
Efectores Antitumorales
Respuesta Inmune Inespecífica
• Células NK.
• Macrófagos Activados.
• Células NKT.
Evasión Tumoral de la
Respuesta Inmune
Mecanismos relacionados con la
expresión de antígenos tumorales
•
•
•
•
Falta de antigenicidad.
Desprendimiento de antígeno.
Modulación antigénica.
Enmascaramiento de moléculas de superficie.
Mecanismos relacionados con la
expresión de moléculas del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad de clase
I y II
Evasión Tumoral de la
Respuesta Inmune
Inducción de Tolerancia
• Presentación de antígenos en forma
tolerogénica.
• Antígenos propios en contacto con el SI
durante el desarrollo.
Factores Inmunosupresores
• Anticuerpos Supresores: ciertos Acs IgGs,
específicos para antígenos tumorales y sin
capacidad de fijar complemento.
• Factores Supresores: Prostaglandinas, TGF-β,
factores liberados por linfocitos Tγδ activados
in vivo por el tumor.
Inmunoterapia
Inmunoterapia Pasiva
Terapia con anticuerpos.
Transferencia celular adoptiva.
Finn, N Engl J Med 2008;358:2704-15.
Inmunoterapia
Inmunoterapia Activa
Inespecífica
Productos biológicos o bacterias: MDP, BCG…
Citoquinas: IFN-γ, IL-2, IL-12…
Drogas: levamisol, ciclofosfamida…
Transfección de genes de citoquinas o de
moléculas coestimuladoras.
Inmunoterapia
Inmunoterapia Activa
Específica
Célula tumoral + hapteno (DNP).
Célula tumoral muerta o inactivada.
Célula tumoral + genes de citoquinas o de
moléculas coestimuladoras.
Ags tumorales.
Ags tumorales + células dendríticas (APCs).
Gen del Ag tumoral + células dendríticas (APCs).
Inmunoterapia con Hsps
Srivastava, Nature Rev Inmunol, 2002.
Inmunoterapia con Hsps
Srivastava,
Nature Rev Inmunol,
2002.
Vitespen (formerly Oncophage®) is a HSPs-based vaccine
Pramod Srivastava – Giorgio Parmiani
Este nuevo abordaje terapeútico involucra:
a) La purificación de Ags tumorales mediante el uso de una columna
cromatográfica con hidroxiapatita (HA) [Ca10(PO4)6(OH2)],
b) La utilización de la HA como medio de atracción al sitio de inyección de
células presentadoras de antígenos profesionales (APCs), y
c) El uso de HA como vector para presentar, in vivo, a los Ags tumorales y
adyuvantes a las APCs (la vacuna estaba compuesta por al menos 2 Hsps
con péptidos, chaperoneados, proteínas no-identificadas provenientes del
sistema de membranas celulares y partículas de HA).
Immunoterapia con
Vacunas
Qué es lo que buscamos/deseamos?:
Ags sobre la superficie celular y/o en las membranas celulares (purificación de
membranas)
Carriers/adyuvantes endógenos, autólogos que faciliten la presentación de Ags
(HA, Hsps)
Un buen sistema de distribución (carriers/adyuvantes) que también ayude en la
purificación (HA)
Blanco: la vacuna debería estimular la inmunidad celular contra el tumor actúando
primero sobre las APCs especializadas: monocitos, macrófagos, células de
Langerhans, de Küpper y dendríticas.
Qué es lo que NO buscamos/deseamos:
Sobrecargar al SI.
Moléculas provenientes del tumor que promuevan el desarrollo tumoral:
factores angiogénicos, de crecimiento o moléculas que inhiban a la
respuesta immune.
Pre-Vacuna
Vacuna, 15 días
Vacuna, 30 días
Vacuna, 60 días
Vacuna, 90 días
Vacuna, 180 días
PreVac
PostVac
PreVac
PostVac
H&E
NK (CD57)
LT (CD43)
Mø (CD68)
(CD45RO)
LB (CD20)
Leuk (CD15)
Conclusiones
1.-En este estudio piloto, la autovacuna testeada mostró una muy baja
toxicidad (eritema, con o sin pápula y dolor en el sitio de la inyección.
En 1 paciente se notó una sofocación moderada).
2.-Las dosis-esquemas del tratamiento fueron testedas exitosamente.
3.-Algunos tumores mostraron una respuesta biológica efectiva
(mama, riñón, gliomas).
4.-Estos resultados apoyan el comienzo de un ensayo clínico fase I/II
con tipos tumorales específicos.
Agradecimientos
1.- A los oncólogos (W. Villalobos, F. Gago, V. Chávez, …).
2.- A los pacientes.
3.- A los colaboradores y técnicos.
Ciocca, Frayssinet, Cuello-Carrión, Cell Stress & Chaperones 2007
CCTCCT-Mendoza