1 - Camfic

Controvèrsies sobre els
beneficis del control
glucémic en la prevenció
de les complicacions
cardiovasculars
- UKPDS
- Meria 7
- PROactive
- “El cas Rosiglitazona”
1998
2004
2005
2007
Las “lecciones” del UKPDS
El T. Intensivo con metformina redujo:
32% Cualquier complicación final*
42% Mortalidad asociada a la diabetes
36% Mortalidad total*
39% Infarto agudo de miocardio
41% Accidente Vascular Cerebral*
* Significativas respecto SU e insulina
HbA (%)
1c
25 centros
8
5.102 pacientes
6-20 años seguimiento
7
53.000 pacientes/a
ñ↓
o 25%
23 millones de libras
↓ 16%
Convencional 7,9%
Intensivo
7,0%
de eventos microvasculares
de IAM (ns)
6
0
0
3 No 6reducci
9
15
ón12de mortalidad
Lancet 1998, BMJ 1998 Años
A l’UKPDS l’addició de Metformina a SU
es va associar a un increment de la mortalitat
Median follow up 6.6 years
RR
p
Relative Risk
& 95% CI
0.1
1
10
Any diabetes related endpoint 1.04 0.78
1.96 0.039
Diabetes related deaths *
1.60 0.041
All cause mortality
Myocardial infarction
1.09 0.73
Stroke
Microvascular
1.21 0.61
0.84 0.62
Favours Favours
added sulphonylurea
metformin alone
* interpret with caution in view of small numbers : 26 deaths on
sulphonylurea plus metformin versus 14 deaths on sulphonylurea alone
Efecte de l’addició de Metformina en pacients
tractats amb Sulfonilurees a l’estudi UKPDS
Modificació del protocol (1990):
537 pacients tractats amb SU i mal controlats es van randomitzar a seguir
amb SU o afegir Metformina. Als 6,6 anys es va observar un increment del
96% en la mortalitat relacionada amb la DM i del 60% en la mortalitat total.
El nombre d’events CV va ser igual però amb el doble de mortalitat:
IAM
AVC
Total
UKPDS 34. Lancet 1998
SU (exitus)
33 (10)
13
( 1)
46 (11)
SU + MET (exitus)
31
(17)
15
( 5)
46
(22)
Efecte de l’addició de Metformina en pacients
tractats amb Sulfonilurees a l’estudi UKPDS
Les morts observades en ambdós grups van ser menors que
les esperades (aplicant la mortalitat observada en els pacients tractacts
amb SU de la randomització principal haurien de ser 35 en cada grup)
L’anàlisi de tots els pacients/any tractats amb Met+SU (5181
persones-any) va mostrar una reducció no significativa de la
mortalitat associada a la DM d’un 5% (p=0.78)
Conclusió final:
Es necessiten estudis amb més pacients i amb un seguiment
més llarg que confirmin el benefici del tractament combinat.
UKPDS 34. Lancet 1998
Tractament combinat SU + Metformina
i mortalitat: estudis observacionals
50
Metformina y SU+M vs Sulfonilureas:
Menor mortalidad cardiovascular
Tasas acumuladas de mortalidad
5.730 DM2
1991-2000
Tayside, UK
SU
SU+M
M+SU
Comb
Met
Evans JM. Diabetologia 2006;49:930-6.
RR
Tasa de supervivencia
12.188 DM2
1991-2000
Saskatchewan, Canadá
Met
M+SU
SU
Johnson JA. Diabet Med 2005;22:497-502
mortalidad total
mortalidad CV
no ajust, ajustada
no ajust, ajustada
SU vs Met
M+SU vs Met
SU+M vs Met
3,12
1,86
2,07
1,43
2,47
2,16
3,71
1,94
2,50
1,70
2,29
2,43
(M+SU) vs Met
1,74
0,60
1,82
0,62
HR mortalidad CV
no ajust, ajustada
Metformina vs SU
SU + Met vs SU
0,58
0,41
0,75
0,61
Acarbosa i MCV:
El metanàlisi Meria7
Acarbosa i MCV:
El metanàlisi Meria7
Metaanalysis of Risk Improvement under Acarbose
Eventos CV en 7 estudios con Acarbosa en DM2
Nº de pacientes
AC
PL
(n=1.248) (n=932)
Cociente
de riesgo
(95% IC)
Valor
p
Muerte CV
5 (0,40)
6 (0,64)
0,62 (0,19-2,05)
0,4368
Infarto de miocardio
9 (0,72) 19 (2,04)
0,36 (0,16-0,80)
0,0120
Favorece a Favorece a
Acarbosa
placebo
0
0,5
Angina
↓
64% de IAM26 (2,08) 25 (2,68) 0,79 (0,45-1,36) 0,3883
Insuficiencia cardiaca
(1,07) 0,55 (0,21-1,45) 0,2251
↓
RRA: 1,32%7 (0,56) 10
NNT:
76 (13 meses)
Procedimientos de
revascularización
6 (0,48)
5 (0,54)
0,78 (0,24-2,56)
1
1,5
2
-64%
0,6784
No incluye resultados UKPDS 44 (n=1.946, 3 años, RR 1)
Enfermedad vascular
periférica
14 (1,12) 14 (1,50)
0,75 (0,36-1,58)
0,4558
No es válido un análisis “post hoc” de efectos adversos
Ictus / Accidente
10 (0,80) 10 (1,07) 0,75 (0,31-1,81) 0,5269
que
no
eran
el
objetivo primario del estudio
cerebrovascular
88 (9,44) 0,65 (0,48-0,88) 0,0061
76 (6,09)cardiovasculares
↓Cualquier
35% de eventos
evento CV
↓ RRA: 3,35%
NNT: 30 (13 meses)
Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004; 25:10-16.
-35%
Glitazones i MCV:
PROactive,
DREAM,
ADOPT,
i el “cas Rosiglitazona”
El cas Rosiglitazona:
Metanalisis Nissen. NEJM 21.5.07
42 estudis, >24 setmanes duració, n=15560 (RSG) vs 12283 (controls)
RSG vs control:
OR IAM
OR mort cardiovascular
1.43 (95%CI,
1.64 (95% CI,
1.03-1.98; P = 0.03)
0.98-2.74; P = 0.06)
Nissen SE, Wolsky K. NEJM 2007 pub online 21 maig 2007
Resultats estudi PROactive
(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts)
N= 5.238 DM2 amb MCV. 67% dos fàrmacs. 2,9 anys
L’addició de Pio (vs placebo) va reduir:
10% endpoint primari (events CV) (p=0.095)
16% IAM+AVC+Mort
(p=0.027)
Diferències Pio vs pbo
↓ 0,5 HbA1c
↓ 53% noves insulinitzacions
↓ 3 mmHg la PAS
↑ 9% HDL (però ↑ 2% LDL)
Diferències Pio vs pbo
↑ 3,6 kg de pes
↑ 8,6% edemes
↑ 1,6% hospitalització per ICC
Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366:1279-89.
NNT 48
(p<0.001)
(p<0.001)
(p=0.03)
(p<0.001)
33% Insulina
49% IAM previ
Good news:
The PROactive study:
some answers, many questions
Reducción del 16% de ECV en PS Yki-Järvinen H, The Lancet 2005
Bad News:
58 ECV prevenidos
115 casos ICC
221 casos edema
Aumento peso 3,6kg
La incidencia de edema es 4 veces mayor
y la de fallo cardiaco 2 veces mayor que
la reducción de eventos cardiovasculares.
El peso corporal aumenta mucho más
que con cualquier otra terapia
antidiabética, incluida la insulina.
Unknowns:
Cuál es el pronóstico de la ICC?
Quién tiene el mayor riesgo de ICC?
58
Es segura insulina + pioglitazona?
Porqué reduce pioglitazona los ECV?
336
Subanàlisis de l’estudi PROactive (post-hoc)…
pacients amb AVC previ
pacients amb IAM previ
↓ 47% AVC
↓ 22% (ns) endpoint primari
↓ 28% IAM
↓ 37% SCA
↓ 22% Mort+IAM+AVC
↓ 28% Mort CV+IAM+AVC
Wilcox. Stroke 2007
↓12% (ns) endpoint primari
↓19% Mort+IAM+SCA
↑ 60% IC
↑ 59% IAM en insulinizados
Erdmann. JACC 2007
Wilcox R, et al. (Proactive 04). Stroke 2007
Erdmann E, et al (Proactive 05). JACC 2007
El cas Rosiglitazona:
Metanalisis Nissen. NEJM 21.5.07
42 estudis, >24 setmanes duració, n=15560 (RSG) vs 12283 (controls)
RSG vs control:
OR IAM
OR mort cardiovascular
1.43 (95%CI,
1.64 (95% CI,
1.03-1.98; P = 0.03)
0.98-2.74; P = 0.06)
Nissen SE, Wolsky K. NEJM 2007 pub online 21 maig 2007
Resultats estudi DREAM
(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication)
N= 5.269 prediabètics (GBA, IG). 3 anys
NNT 7
Ramipril no va reduir la variable principal
RSG 8 mg (vs placebo):
NNH 250
↓ 60% incidència DM + mort
(p <0.001)
↓ 62% incidència DM
(p <0.001)
70-80% retorn a normoglucèmia
(p <0.001)
↓ 1,4 mm Hg de PAS i 1,7 de PAS
↓ 4,2 U/L ALT
Efectes adversos RSG vs pbo
↑ 2,2 kg de pes
↑ 2,2% edemes (4,8 vs 1,6%)
↑ 0,4% IC (14 vs 2 casos)
(p <0.001)
(p <0.001)
(p <0.001)
(p 0=0.03)
(p <0.01)
Per cada 1.000 prediabètics tractats amb RSG 3 anys:
Evitariem 144 casos de DM però produiriem 4 casos d’IC
DREAM. Lancet 2006; 368 (9):1096-105.
DREAM study:
Cardiovascular Outcomes: Rosiglitazone
Composite
HR 1.37 (0.97-1.94): P=0.08
MI
Stroke
CV Death
14 (0.5%) vs. 2 (0.1%); P=0.01
CHF
New Angina
Revascularized
0.5
DREAM, Lancet 2006; 368:1096-105
1.0
2.0
4.0
10.0
LOG HR (95% CI)
20.0
90.0
Resultats estudi ADOPT
(A Diabetes Outcome Progression Trial)
4.351 diabètics recents. RSG 8 mg vs Met 2g vs Glib 15 mg. 4-6 anys
Khan SE et al. NEJM 2006; 355:2427-33.
Efectes adversos CV a l’estudi ADOPT
Rosiglitazona i events coronaris:
estudi observacional als EEUU
No diferències significatives en comparació a insulina, MET i SU
n= 34.536 Registre HMO (EEUU). Cohorts aparellades. 2000-2005.
variable combinada: IAM + Revascularització
Mono (26931), Combi (4086), FO+Ins (2346)
IAM+revascularització
HR (IC95%)
RSG mono (8977) vs Met (8977)
1,07 (0,85-1,34)
RSG mono (8977) vs SU (8977)
0,82 (0,67-1,02)
RSG + Ins (1173) vs noRSG + Ins (1173) 0,88 (0,80-1,10)
RSG (11412) vs noRSG (21124)
0,93 (0,80-1,10)
McAfee AT et al. Pharmacoepidemiology and drug Safety 2007; epub
Rosiglitazona
i events coronaris:
estudi
observacional
EEUU
Monoterapia
N: 26.931
Combinació
amb SU o Met
N: 4086
M
R
SU
R+M
M+SU
R+SU
McAfee AT et al. Pharmacoepidemiology and drug Safety 2007; epub
Análisis ínterin del estudio RECORD
Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes & Regulation of
glycaemia in Diabetes
T. Combinado grupos paralelos (SU+Rosi vs Met+Rosi vs SU+Met)
• 4.458 pacientes con fracaso secundario a SU o Met. 6 años
• Si HbA1c>8.5 añadir insulina nocturna o pasar a insulina sola
• End point primario: ECV fatal o no fatal. Resultados finales: 2008
Interim analysis (marzo 07, seguimiento 3,7 años, SU/M+R vs SU+Met):
• incremento NS de ECV
RR 1,08 (IC95% 0,89 – 1,31)
• incremento NS de IAM
RR 1,23 (IC95% 0,81 – 1,86)
• reducción NS de muerte CV
RR 0,80 (IC95% 0,52 – 1,24)
• incremento de ICC
RR 2,24 (IC95% 1,27 – 3,97)
Análisis ínterin del estudio RECORD
Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes & Regulation of
glycaemia in Diabetes
T. Combinado grupos paralelos (SU+Rosi vs Met+Rosi vs SU+Met)
• 4.458 pacientes con fracaso secundario a SU o Met. 6 años
• Si HbA1c>8.5 añadir insulina nocturna o pasar a insulina sola
• End point primario: ECV fatal o no fatal. Resultados finales: 2008
Interim analysis (marzo 07, seguimiento 3,7 años, SU/M+R vs SU+Met):
• incremento NS de ECV
RR 1,08 (IC95% 0,89 – 1,31)
• incremento NS de IAM
RR 1,23 (IC95% 0,81 – 1,86)
• reducción NS de muerte CV
RR 0,80 (IC95% 0,52 – 1,24)
• incremento de ICC
RR 2,24 (IC95% 1,27 – 3,97)
El caso Rosiglitazona: Algunas opiniones
La posibilidad de un beneficio cardiovascular de RSG parece
remota…. en este momento la justificación para prescribirla no está
clara. RSG representa un fracaso del proceso de aprobación y uso
de fármacos en los EEUU. Psaty BM, Furberg CD, NEJM 2007; 21.5.07
Los paciente en tratamiento con Rosiglitazona, especialmente
aquellos que tienen enfermedad cardiaca o con riesgo coronario
elevado deben hablar con su médico y evaluar las opciones
terapéuticas disponibles. Existe un riesgo inherente al cambio
de un tratamiento por otro…, FDA News 21.5.07
Para evitar un pánico innecesario entre los pacientes se necesita
un abordaje más tranquilo de la seguridad de Rosiglitazona.
Los titulares y las declaraciones alarmistas no ayudan a nadie.
The Lancet editorial, 24.5.07
Cuando se trata de la seguridad de los pacientes, ha de prevalecer
el “primum non noccere” sobre la “presunción de inocencia”.
Nathan D. NEJM 2007; 5.6.07
CONCLUSIONES
•
Metformina es el único fármaco que ha mostrado reducciones de
ECV y mortalidad (36-42%) (UKPDS 34), pero los beneficios de la
terapia combinada con SU no están bien establecidos.
•
En un metanálisis, Acarbosa ha mostrado una reducción del 35%
de ECV (MeRIA7), aunque este beneficio no se observó en el
principal ensayo clínico a largo plazo (UKPDS 44).
•
Pioglitazona, en prevención secundaria (PROactive), ha mostrado
reducciones del 16% de ECV, 28% de IAM y 47% de AVC, pero
también un exceso de IAM del 58% en los tratados con insulina.
•
En un metanálisis, Rosiglitazona mostró un aumento significativo
del riesgo de IAM (46%) que no ha sido confirmado en un análisis
preliminar del estudio RECORD ni en estudios observacionales.
alguna pregunta ?
Glitazones, IC i mortalitat cardiaca
En estudis observacionals en pacients amb IC tractats amb GTZ a
l’alta d’un ingrés hospitalari no s’ha observat un excés de mortalitat
en comparació a insulina i SU
n= 16.417 amb IC. Medicare (EEUU). Edat: 76 anys
Mortalitat 1 any
%
HR*
Met (1861)
24,7% ** 0,86 **
GTZ (2226)
30%
0,87 **
Met+GTZ (261)
0,76 **
SU o INS (12039) 36%
1
1998-2001
Reingrés per ICC
HR*
0,92 **
1,06
0,82 **
1
*ajustades per pacient, centre, periode estudi i altres tractaments a l’alta.
** diferències significatives
Masoudi FA et al. Circulation 2005; 111:583-90
Estudios prospectivos
con Rosiglitazona:
ACCORD
ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes
Adición de rosiglitazona o placebo al tratamiento previo
• 10.000 pacientes con objetivos estrictos (glucemia, PA y colesterol)
• 5 años
• End point primario: ECV. Resultados en 2009
Metformina en pacientes sin sobrepeso:
igual o mayor efectividad que en obesos
50
2064 DM2 SU vs Met (Tayside, UK)
644 DM2 SU vs Met. Sidney (Australia)
diferencia HbA1c basal y primera posterior
tiempo hasta terapia combinada
La reducción de HbA1c con MET
fue similar en obesos y no obesos
(1.34% vs 1.46%, p =0,11),
En pacientes con IMC<25 la
monoterapia con MET fue más
duradera que con SU (7 vs 6,4 años)
y que en obesos con MET (7 vs 4,9)
Los no obesos mejores resultados
tanto con MET como con SU
Donnelly La et al. Diabet Med 2006
No diferencias en incidencia de
retinopatia, CI, AVC, AAPP ni
albuminuria entre MET y SU
tanto en obesos como en no obesos
Ong CR et al. Diabetes Care 2006
Resultats estudi ADOPT
(A Diabetes Outcome Progression Trial)
4.351 diabètics recents. RSG 8 mg vs Met 2000 vs Glib 15 mg. 4-6 anys
Beneficis de Rosiglitazona (G) vs Metformina (M) i Glibenclamida (G):
↓ Fracàs monoteràpia (GB>180) 32% (vs M) 63% (vs G)
↑ Reducció HbA1c:
-0,13 (vs M) –0,42 (vs G)
↑ Mesos fins a HbA1c>7%: 60 (R) vs 45 (M) vs 33 (G)
Efectes adversos
Pes (kg)
Hipoglucèmies (%)
Edemes (%)
Mort (%)
IC confirmada (%)
ECV
IAM
Khan SE et al. NEJM 2006; 355:2427-33.
RSG MET
+ 4,8 – 2,9
10
12
14
7
2,3
2,1
0,6
0,3
3,4
3,2
1,6
1,3
GLIB
+ 1,6
39
9
2,2
0,3
1,8
1,0