Hemoglobinuria Paroxística Nocturna
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I Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes Relacionados Barcelona, 21 de septiembre de 2013 Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Dra. Anna Gaya Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona Epidemiología • Incidencia: 5 x millón de habitantes • Edad mediana: 35 a. • ♂=♀ • Mortalidad: 24% a los 10 a. • Supervivencia mediana: 22 a. • Recuperación espontánea de Latour R P et al. Blood 2008;112:3099-3106 Etiología Alteración clonal adquirida causada por la mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol Glycan Class A) (Xp22.1) Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol) Proteïna lligada a GPI GPI Membrana cel·lular Proteínas deficientes en las células HPN CD55 CD58* CD59 PrPC AChE JMH Ag Dombroch HG Ag CD55 CD58* CD59 CD109 PrPC GP500 Gova/b Célula B CD24 CD58* CD48 CD73 Célula progenitora Hematíe hematopoyética Plaqueta CD59, CD90, CD109 Célula T CD55 CD59 CDw52 CDw108 ADP-RT CD90 CD16* CD58* CD48 CD87 PrPc CD73 CD109 Célula NK PMN CD55 CD59 CD16 CD48 CD66c CD109 LAPNB1 p50-80 ADP-RT CD55 CD59 PrPC CDw108 CD58* CD14 CD24 CD66b CD87 CD157 PrPC GPI-80 NA1/NA2 Monocito CD14 CD59 CD87 Group 8 CD16* CD55 CD48 CD109 PrPC CD58* CDw52 CD157 GPI-80 CD55 CD58* CD59 CD48 CDw52 PrPc CD16* Rotoli et al. Princ Mol Med. 2006 Citometría de flujo • Método diagnóstico de elección • Diagnóstico, clasificación y monitorización • Sangre periférica • Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14) y hematíes (CD59) 101 100 Normal Déficit parcial Déficit total CD24 -> 102 103 104 Neutrófilos 100 101 102 CD66b -> 103 104 Diagnóstico Demostración del defecto de expresión en al menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de, al menos, dos marcadores (dos proteínas asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI y FLAER) distintas Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa” • La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no suficiente para explicar la HPN1,2 • Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI • Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta inmune3,4 Ataque Célula madre normal Célula madre GPI-deficiente (PNH) inmune Antígeno ligado a GPI 1. Rosti et al. J Clin Invest. 1997 2. Ware et al. Blood. 1998 Ataque inmune vía antígeno ligado a GPI (aplasia medular) 3. Luzzatto L. et al. Cell. 1997 4. Young & Maciejewski. J Clin Invest. 2000 Fisiopatología: teoría de la movilidad Ratajczak J. et al. Leukemia. 2012 Clasificación CATEGORIA Clásica HPN en el contexto de otra patología hematológica Subclínica HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA +++ Población grande de células GPI negativas Hiperplasia eritroide con morfología normal +/++ Población de medida variable Diagnóstica de otra patología hematológica - Población pequeña, normalmente <0,1% de células GPI negativas Diagnóstica de otra patología hematológica Parker et al, Blood. 2005 Etiopatogenia Déficit de proteínas de membrana • CD59: regula la formación del complejo terminal del complemento, inhibiendo la incorporación de C9 a C5b-8a CD59 • CD55: regula la actividad de C3 y C5 convertasas controlando la primera parte de la cascada del complemento GPI CD55 Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002. 2. Brodsky R. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. En: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. 10 Cascada del complemento Rother RP et al. Nature Biotechnology 2007; 25:1256-1264 Hemólisis intravascular ↓ Óxido nítrico Distonías musculatura lisa Trombosis Disfunción endotelial Rother et al, JAMA. 2005 Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas CALIDAD DE VIDA Fatiga Capacidad funcional reducida Dolor abdominal ANEMIA Disfagia DAÑO MULTIORGÁNICO Disnea Astenia, disnea, angor Insuficiencia renal Transfusiones Hipertensión pulmonar Hemoglobinuria Disfunción cardiaca DISTONÍA MUSCULATURA LISA Dolor abdominal Disfagia Disfunción eréctil TROMBOSIS Venosa Arterial TVP Ictus/AIT CerebralCardiaca Hepática/portal Mesentérica Anemia Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente Ausencia de otras citopenias ↓ plaquetas y/o neutrófilos ↑ reticulocitos ↓ reticulocitos ↑ LDH LDH normal Haptoglobina ↓/indetectable Haptoglobina normal Déficit de hierro ↑ Eritropoyetina Hemoglobinuria • Elevados requerimientos transfusionales hemosiderosis secundaria Trombosis • Principal causa de mortalidad (40-60%) • 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente • Asociación temporal entre aumento de la hemólisis y evento trombótico • Localización: – TVP es la manifestación más frecuente – Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea) – Arteriales (15%) Trombosis: incidencia y riesgo relativo HPN vs. Trombofilias Hereditarias 70 62 Riesgo Relativo 60 50 40 30 20 8 10 8 8 2 4 0 % Población general HPN4 Déficit AT2 0.00153 0.021 Déficit PS2 0.031 Déficit PC2 Mutación PT2 0.201 2.01 Factor V2 4.81 • La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias • Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que los pacientes con trombofilias hereditarias *Basado en población americana 1. De Stefano V et al. Semin Thromb Hemost. 2006. 2. De Stefano V et al. Haematologica. 2002. 3. Hill A, et al. Blood. 2006. 4. Relative risk calculated based on 1/1,00 in general population as reported in De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10):1095-108. 16 Daño multiorgánico: nefropatía crónica • 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa) • Segunda causa de muerte (8-18%) • Hemólisis: – Acúmulo de hemosiderina (túbulo proximal) – Cilindros tubulares de proteína heme – Inflamación túbulointersticial por grupo heme – Vasoconstricción de la arteriola aferente disminución del filtrado glomerular Ballarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011 Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar • Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos pulmonares • Complicación frecuente pero infradiagnosticada – NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los pacientes – 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave, determinada mediante ecocardiografía Doppler • Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar 1.Hill A et al. Blood. 2008 2.Hill et al. Br J Haematol. 2006 Manifestaciones Clínicas • Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años Socie G. et al. Lancet. 1996 Disminución de la Calidad de Vida • Disnea • Astenia • Fatiga Capacidad funcional reducida • Dolor abdominal • Disfagia • Disfunción eréctil • La gravedad de la fatiga puede ser independiente del grado de anemia y requerimiento transfusional Indicaciones de cribaje de HPN • Hemoglobinuria • Anemia hemolítica Coombs negativa • Trombosis venosa de localización inusual (sdme. BuddChiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis • Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis • Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente) • Síndrome mielodisplásico hipoplásico • Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto Evolución del tratamiento de la HPN Medidas de soporte Inmunosupresión 1980 Trasplante médula ósea 1990 2003 Anticuerpos anticomplemento Socie G. et al. Lancet. 1996 Objetivos del tratamiento de la HPN • Control de los síntomas • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Tratamiento de soporte: Anemia • Transfusiones • Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz • Bajo riesgo de sobrecarga férrica • Eritropoyetina recombinante • Si secreción inadecuada • Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol): • Respuesta rápida • Mecanismo de acción desconocido • Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización • Uso controvertido • Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso Tratamiento de soporte: Hemólisis • Corticoesteroides • Uso restringido a las crisis hemolíticas • Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día) • Efectos secundarios a largo plazo • Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido • Hiperhidratación y control de la función renal Objetivos del tratamiento de la HPN • Control de los síntomas • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Manejo de la Trombosis • Enfermedad tromboembólica aguda Intervención según la localización y heparina • Profilaxis primaria Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM Riesgo de hemorragia • Profilaxis secundaria En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM Riesgo de recurrencias Riesgo de hemorragia Objetivos del tratamiento de la HPN • Control de los síntomas • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Tratamiento de la Insuficiencia Medular • Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG) (ATG + ciclosporina A + metilprednisolona) Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN P = 0,001 100% 80% 60% 82% 46% P = 0,03 36% 40% PNH+ PNH- 20% 0% 3% Respuesta global Respuesta completa 1. Sugimori C et al. Blood. 2006 2. Sugimori C et al. Exp Hematol. 2007 Objetivos del tratamiento de la HPN • Control de los síntomas • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Trasplante de progenitores hematopoyéticos • Indicaciones: • Aplasia medular grave • Complicaciones graves de la HPN: – Tromboembolismos graves y/o recurrentes – Anemia transfusión dependiente • Evolución clonal (SMD, LAM) • Acondicionamiento mieloablativo: CFM/ATG/Bu o ICT • No complicaciones específicas Peffault de Latour et al. Haematologica. 2012 Objetivos del tratamiento de la HPN • Control de los síntomas • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis Eculizumab (Soliris TM) Eculizumab Indicaciones de eculizumab (CatSalut) • > 18 años • > 10% clon de granulocitos HPN • > 30 x 109/L plaquetas • LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad • Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a hemólisis o • Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación debida a HPN hemolítica Eculizumab • Vacunación meningococo • Posología Pre Tratamiento ≥ 2 semanas antes de la inducción Vacunación Neisseria meningitidis Fase de inducción Fase de mantenimiento 9 semana 1 Eculizumab 600 dosis, mg 2 3 4 5 …. 7 …. (y c/14 días) 600 600 600 900 …. 900 …. 900 Reducción de la hemólisis LDH (U/L) Estudio SHEPHERD 2500 P < 0,001 2000 1500 1000 * 500 * ** * * * * 4 8 12 16 20 * * * * * * * * * 32 36 40 44 48 52 0 0 24 28 Semanas Brodsky RA et al., Blood 2008 Disminución de la anemia Hemoglobina (g/L) Estudio SHEPHERD 106 104 102 100 98 96 94 92 P<0.001 90 88 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semanas Brodsky RA et al., Blood 2008 Reducción de las Transfusiones Estudio SHEPHERD 40 Pre-eculizumab (12 m) Mediana de UCH transfudidas 33.5 Eculizumab (12 m) 35 P < 0,001 30 25 20 17 15 10 8 8 7.5 4 5 2 0 0 0 0 Global Global <4 >25 UCH Estratificación según requerimientos transfusionales pre-eculizumab (12 m) < 4 4-14 4 - 14 5-25 15 - 25 > 25 • 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional Brodsky RA et al., Blood 2008 Trombosis: 12 meses pre-eculizumab Índice de eventos trombóticos (100 pacientes-año) Estudio SHEPHERD 20 18 33 eventos 16 P = 0,002 14 12 10 8 6 4 3 eventos 2 0 Pre-Tratamiento Pre-Tratamiento (n=195) Tratamiento Tratamientocon con Eculizumab eculizumab (n=195) • 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos Brodsky RA et al., Blood 2008 Trombosis: Pacientes anticoagulados Episodios trombóticos (/100 pacientes-año) • Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103) 18 16 14 12 10 8 6 54 eventos 4 2 0 P < 0,001 1 evento Pre-Eculizumab Eculizumab • Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos Brodsky RA et al., Blood 2008 Mejoría función renal 80 71,4 67,1 Porcentage de pacientes (%) 70 60,2 60 P < 0,001 50 40 P = 0,05 P < 0,001 34,3 30,1 30 22,9 20 5,4 10 2,7 5,7 0 Total (n = 166) Sin cambio Estadio 1-2 (n = 73) Mejoría Estadio 3-5 (n = 35) Empeoramiento Hillmen P et al., Am. J. Hematol. 2010 Reducción de la hipertensión pulmonar • Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2 P < 0,001 Reducción del 50% Porcentaje de pacientes con indicios de hipertensión pulmonar 60 Aumento del 14% 50 40 52,5 43,8 39,4 26,3 30 20 10 0 Basal Semana 26 Placebo Basal Semana 26 SOLIRIS® Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73) Hill A et al. Br J Haematol. 2010 Influencia en la supervivencia global Kelly RJ. et al. Blood. 2011 Resumen • Enfermedad grave, ultrarara y clínica heterogénea • La hemoglobinuria es un signo poco frecuente (1/4 casos) • No sólo es paroxística ni nocturna • Es una enfermedad sistémica • La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis • El tratamiento va dirigido a mejorar los síntomas • Eculizumab produce una reducción rápida y marcada de la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reduce significativamente el riesgo de trombosis • El tratamiento a largo plazo con eculizumab parece mejorar la supervivencia de los pacientes con HPN
