guía venezolana de hpn - Sociedad Venezolana de Hematología
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GUÍA DE HPN 2015 - SVH HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA GUÍA VENEZOLANA DE HPN E L AB O R AD A P O R EL GRUPO DE INTERÉS EN HPN D E L A S O C I E D AD V E N E Z O L AN A D E H E M AT O L O G Í A GVI-HPN 2015 1 GUÍA DE HPN 2015 - SVH AUTORES Y EDITORES CHRISTIANE SALTIEL (Coautora y Editora) Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre; Policlínica Metropolitana, Caracas Correspondencia: [email protected] CARLOS MENDOZA GAVIRIA (Coautor y Editor) Médico Especialista en Hematología, Universidad de Los Andes; Centro Integral de Hematología y Oncología Médica, Mérida Correspondencia: [email protected] ESTELA ÁVILA (Coautora) Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario de Maracaibo JAIME BRACHO (Coautor) Médico Especialista en Hematología, Hospital Rafael Zamora Arévalo, Clínica Guárico, Valle de la Pascua Correspondencia: [email protected] JULIO CASTRO (Coautor) Médico Especialista en Infectología, Instituto de Medicina Tropical, Policlínica Metropolitana, Caracas Correspondencia: [email protected] JOSÉ ANGEL COVA (Coautor) Médico Especialista en Inmunología, Universidad de Los Andes, Mérida OSIRIS DA COSTA (Coautora) Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre JOAQUÍN INATY (Coautor) Médico Especialista en Hematología, Clínica la Florida, Caracas CLEMENTINA LANDOLFI (Coautora) Médica Especialista en Hematología, Policlínica Metropolitana, Caracas ELENA LISOTT (Coautora) ELENA NAGY (Coautora) Médica Especialista en Hematología, CHET, Universidad de Carabobo y Centro Policlínico, Valencia Correspondencia: [email protected] PATRICIA RODRÍGUEZ (Coautora) Licenciada en Bioanálisis, Banco Municipal de Sangre; Laboratorio Blau, Caracas MAUREEN SÁNCHEZ (Coautora) Médica Especialista en Hematología, Hospital Domingo Guzmán Lander, Barcelona Correspondencia: [email protected] Correspondencia: [email protected] Correspondencia: [email protected] Correspondencia: [email protected] Correspondencia: [email protected] Médica Especialista en Hematología, Hospital Miguel Pérez Carreño, Caracas Correspondencia: [email protected] Correspondencia: [email protected] Correspondencia: [email protected] LOS COAUTORES DECLARAN NO TENER CONFLICTOS DE INTERÉS PARA ESTA PUBLICACIÓN NUESTRO AGRADECIMIENTO A AMPARO SEMPERE, MÉDICA HEMATÓLOGA DEL HOSPITAL LA FE DE VALENCIA, POR LA REVISIÓN DEL TEXTO Y SUS ÚTILES SUGERENCIAS. ESTA PUBLICACIÓN ES PROPIEDAD DE LA SOCIEDAD VENEZOLANA DE HEMATOLOGÍA. 2 GUÍA DE HPN 2015 - SVH GRUPO VENEZOLANO DE INTERÉS EN HPN - SVH El Grupo Venezolano de Interés en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (GVI-HPN) es un grupo multidisciplinario de profesionales interesados en los aspectos asistenciales y de investigación de la HPN, conformado por iniciativa de hematólogos miembros de la Sociedad Venezolana de Hematología en septiembre 2012. OBJETIVOS DEL GVI-HPN 1. Estandarizar criterios para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con HPN en Venezuela por medio de la elaboración de la Guía Venezolana de HPN. 2. Gestionar datos de manera sistematizada, que permitan caracterizar a los pacientes con HPN y su prevalencia en Venezuela mediante el desarrollo del Registro Venezolano de pacientes con HPN 3. Constituir una instancia permanente y calificada de consulta para las autoridades sanitarias, en los asuntos relacionados con HPN. 4. Establecer un sistema de aval de laboratorios de citometría de flujo para el diagnóstico y seguimiento de pacientes con HPN. 5. Desarrollar actividades de educación continua sobre HPN dirigidas a los profesionales de la salud. 6. Desarrollar actividades de información sobre HPN dirigidas al público en general. MIEMBROS DEL GVI-HPN (en orden alfabético) MIGBELIA ACOSTA CHASENKA ARAUJO ESTELA ÁVILA ANA BASTARDO YASMÍN BORJAS MILDRED BORREGO JAIME BRACHO LEONOR CÁRDENAS ZULAY CHONA DE ARMAS JOSÉ ÁNGEL COVA OSIRIS DA COSTA ROGER DEVIS DORIANA DI RUPO MARÍA ELENA GIL MARCOS HERNÁNDEZ ADA HERNÁNDEZ JOAQUÍN INATY LAMILLO CLEMENTINA LANDOLFI ELENA LISOTT ROGER MANRIQUE MARÍA MARCOGLIESE ALBA DINORAH MÉNDEZ Médica Especialista en Hematología, Complejo Hemato-Oncológico y Radiocirugía, IVSS, Caracas Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario Los Andes, Mérida Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario de Maracaibo Médica Especialista en Hematología, Hospital Héctor Nouel, Ciudad Bolívar Médica Especialista en Hematología, Hospital Rafael Calles Sierra, Punto Fijo Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre, Hospital Clínicas Caracas Médico Especialista en Hematología, Hospital Rafael Zamora Arévalo, Clínica Guárico, Valle de la Pascua Médica Especialista en Hematología, Hospital Miguel Pérez Carreño, Caracas Médica Especialista en Hematología, Hospital Domingo Luciani; Hospital Universitario de Caracas Médico Especialista en Inmunología, Universidad de Los Andes, Mérida Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre, Caracas Médico Especialista en Hematología, Hospital de Especialidades Pediátricas, Maracaibo Médica Especialista en Nefrología, Directora de Nefrología, Diálisis y Trasplante y Enfermedades Raras, IVSS, Caracas Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre, Caracas Médico Especialista en Hematología, Unidad de Trasplante Abraham Sumoza, Valencia Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario de Caracas Médico Especialista en Hematología, Clínica la Florida, Caracas Médica Especialista en Hematología, Policlínica Metropolitana, Caracas Médica Especialista en Hematología, CHET, Universidad de Carabobo y Centro Policlínico, Valencia Gerente de acceso al mercado, Alexion Pharmaceuticals, Caracas Médica Especialista en Hematología, Hospital Militar Dr Francisco Valbuena, Maracaibo Médica Especialista en Hematología, Hospital Miguel Oraa, Guanare 3 GUÍA DE HPN 2015 - SVH CARLOS MENDOZA GAVIRIA JOSÉ LUIS MUJICA ELENA NAGY AMARA NOUEL ALEJANDRA OLIVEROS ARAMILENA PRADO MERCEDES PRIETO FRANCISCO RAMÍREZ TITO RINCÓN DIMAIRA RODRÍGUEZ PATRICIA RODRÍGUEZ MARÍA LUISA ROJAS YADIRA ROJAS MARGORIE ROMERO HILDEBRANDO ROMERO MARÍA RUBIO EXARELA SALAZAR DE BAENA CHRISTIANE SALTIEL MAUREEN SÁNCHEZ JUAN CARLOS SERRANO DALIA VELÁSQUEZ DE LARA Médico Especialista en Hematología, Universidad de Los Andes, Centro Integral de Hematología y Oncología Médica, Mérida Médico Especialista en Hematología, Hospital Domingo Luciani, Caracas Médica Especialista en Hematología, Hospital Miguel Pérez Carreño, Caracas Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario Ruiz y Páez, Ciudad Bolívar Licenciada en Bioanálisis., Hospital Domingo Luciani, Caracas Licenciada en Bioanálisis., Laboratorio Unidin, Caracas Médica Especialista en Hematología, Escuela Medicina Vargas, Policlínica Santiago de León, Caracas Médico Especialista en Hematología, Hospital Clínicas Caracas Médico Especialista en Hematología, Hospital Universitario, Maracaibo Médica Especialista en Hematología, Badan Lara, Barquisimeto Licenciada en Bioanálisis, Banco Municipal de Sangre; Laboratorio Blau, Caracas Médica Especialista en Hematología, Clínica Los Colorados, Valencia Médica Especialista en Hematología, Hospital Luis Ortega, Porlamar Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario Ángel Larralde, Valencia Médico Especialista en Hematología, Hospital Universitario Los Andes, Mérida Médica Especialista en Hematología, Maternidad Castillo Plaza, Maracaibo Médica Especialista en Hematología, Hospital de Niños de Maracaibo, Maracaibo Médica Especialista en Hematología, Banco Municipal de Sangre; Policlínica Metropolitana, Caracas Médica Especialista en Hematología, Hospital Domingo Guzmán Lander, Barcelona Médico Especialista en Hematología, Hospital Patrocinio Peñuela, San Cristóbal Médica Especialista en Hematología, Hospital Universitario de Caracas 4 GUÍA DE HPN 2015 - SVH GUÍA VENEZOLANA DE HPN PRÓLOGO ABREVIATURAS SECCIÓN 1. LA HPN A. ¿QUÉ ES LA HPN? B. DEMOGRAFÍA C. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA D. SÍNDROME DE FALLA MEDULAR Y HPN E. PRESENTACIÓN CLÍNICA SECCIÓN 2. DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN A. DIAGNÓSTICO B. EVALUACIÓN INICIAL Y DE SEGUIMIENTO C. DETECCIÓN DE CLONES HPN POR CITOMETRÍA DE FLUJO SECCIÓN 3. TRATAMIENTO A. ECULIZUMAB B. ANTICOAGULACIÓN C. TERAPIA TRANSFUSIONAL D. TRASPLANTE DE CPH E. INFECCIONES E INMUNIZACIONES F. OTROS TRATAMIENTOS SECCIÓN 4. SITUACIONES ESPECIALES A. HPN EN NIÑOS B. HPN Y EMBARAZO C. EMERGENCIAS EN PACIENTES CON HPN SECCIÓN 5. REGISTRO DE PACIENTES CON HPN SECCIÓN 6. PROCEDIMIENTO PARA EL ACCESO A TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN VENEZUELA SECCIÓN 7. REFERENCIAS Y LECTURAS RECOMENDADAS 5 GUÍA DE HPN 2015 - SVH PRÓLOGO La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna es una rara enfermedad, con frecuentes crisis de hemólisis y complicaciones trombóticas, en la que el diagnóstico precoz y el reconocimiento de aquellos pacientes con criterios para recibir tratamiento específico con eculizumab, son fundamentales para preservar, y en algunos casos recuperar, la calidad de vida. Hace pocos años, un grupo de hematólogos se dio a la tarea de recopilar los datos de los pacientes con HPN existentes en el país, lo cual constituye uno de los primeros censos nacionales de enfermedades infrecuentes, y fue el primer paso para la creación de esta guía. Para la Sociedad Venezolana de Hematología, la presentación de esta inédita Guía de HPN es un motivo de orgullo, ya que a través de sus diferentes secciones, cumple a cabalidad la función de ser una excelente herramienta de apoyo para el médico hematólogo y profesionales afines. Adicionalmente, la posibilidad de contar con la aplicación para teléfonos celulares, computadoras o tabletas, hace aún más accesible la información recopilada en esta Guía de HPN, por lo que estamos seguros que alcanzamos con holgura el objetivo trazado inicialmente. Mercedes Prieto Presidenta de la Sociedad Venezolana de Hematología Octubre 2015 Esta Guía de HPN es el resultado de un esfuerzo consensuado del Grupo Venezolano de Interés en la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (GVI-HPN) de la Sociedad Venezolana de Hematología con el fin de poner a disposición de médicos y otros profesionales interesados en el tema, una síntesis de los aspectos más resaltantes de esta rara, pero fascinante patología hematológica. El lector encontrará la información dividida en 7 secciones principales, en las cuales se abarcan en forma sucinta todos los aspectos de la HPN. Aquellos que deseen ampliar los conocimientos tendrán la posibilidad de revisar los enlaces con las secciones desarrolladas en forma detallada. Esta Guía deberá contribuir como herramienta del médico hematólogo para la sospecha clínica, el diagnóstico acertado y oportuno de HPN, así como el acompañamiento del paciente en sus complicaciones y tratamiento. El GVI-HPN asignó el desarrollo de los capítulos o secciones a un equipo de expertos, a quienes va nuestro agradecimiento por la dedicación en su autoría. Nos correspondió la responsabilidad del ensamblaje y corrección editorial, logrando una versión final sustentada en múltiples referencias consultadas. La SVH tiene varias publicaciones en forma de Guías, Consensos, Manuales en formato impreso y digital. En esta oportunidad quisimos innovar con esta nueva forma de difundir la información a través de aplicación para teléfonos celulares, tabletas y computadoras, de modo que la información pueda estar al alcance del interesado en todo momento. Ahora bien, este tesonero trabajo de equipo no podría haber llegado a todos ustedes, si no fuera por el incondicional apoyo de la empresa Alexion Pharmaceuticals, que nos ha acompañado desde hace varios años en la labor de educación médica continua en el tema de las enfermedades del complemento en Venezuela. Para Alexion, nuestro agradecimiento en nombre del GVI-HPN. Se cumple entonces con esta publicación uno de los objetivos primordiales del Grupo y del Programa de Educación Médica Continua de la SVH. Christiane Saltiel Carlos Mendoza Gaviria Editores 6 GUÍA DE HPN 2015 - SVH ABREVIATURAS AA AcMo ACOD AF APSR aPTT AVK CMF CPH DC EMA FDA FLAER GPI GPI AP GR Hb HBPM HNF HPN ICCS IRC IVSS LDH LMA MO NMP ON PFC PIG-A proBNP SDR SHUa SMD SP SV SVH TCPH TEP TIS TVP VEV VIM VO VSC Anemia Aplásica Anticuerpos Monoclonales Anticoagulantes Orales Directos Anemia de Fanconi Aplasia Pura de Serie Roja Tiempo de tromboplastina parcial activada Antagonistas de la Vitamina K Citometría de Flujo Células Progenitoras Hematopoyéticas Disqueratosis Congénita European Medicine Agency Food and Drug Administration Fluorescein Labeled Aerolysin Glucosil Fosfatidil Inositol Proteína de Anclaje a GPI Glóbulos rojos Hemoglobina Heparina Bajo Peso Molecular Heparina No Fraccionada Hemoglobinuria Paroxística Nocturna International Clinical Citometry Society Insuficiencia Renal Crónica Instituto Venezolano de los Seguros Sociales Deshidrogenasa Láctica Leucemia Mieloide Aguda Médula Ósea Neoplasias Mieloproliferativas Óxido Nítrico Plasma Fresco Congelado Sub-unidad A de la enzima fosfatidil inositol n-acetil glucosaminil transferasa Pro-B-type Natriuretic Peptide Sindromes de Disgenesia Ribosomal Síndrome Hemolítico Urémico atípico Síndrome Mielodisplásico Sangre Periférica Supervivencia Sociedad Venezolana de Hematología Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas Tromboembolismo Pulmonar Terapia Inmunosupresora Trombosis Venosa Profunda Vía endovenosa Vía intramuscular Vía oral Vía subcutánea 7 GUÍA DE HPN 2015 - SVH SECCIÓN 1. LA HPN LA HPN. MENSAJES CLAVE. 1. La HPN es una enfermedad clonal no maligna adquirida que afecta a la célula hematopoyética pluripotencial. 2. Se origina por una mutación somática en el gen PIG-A (sub-unidad A de la enzima fosfatidil inositol n-acetil glucosaminil transferasa), repercutiendo en una deficiencia de glucosil fosfatidil inositol (GPI). 3. Al no existir GPI, no se pueden anclar proteínas como la CD55 y CD59 en la membrana eritrocitaria, lo que hace a los glóbulos rojos susceptibles de ser destruidos por medio de la acción de las proteínas del sistema del complemento. 4. La expresión o manifestación del clon HPN está influenciada por el micro-ambiente de la MO. 5. En la etiopatogenia de la enfermedad se ha planteado la hipótesis del “doble hit”: La mutación en el gen PIG-A pareciera que por sí sola no es suficiente, es probable que se identifiquen mutaciones adicionales.0 Las células HPN pueden “escapar” del ataque inmunomediado que afecta a la hematopoyesis y al microambiente medular, con la consecuente falla de la médula ósea y la expansión del clon HPN. 6. Desde el punto de vista clínico la HPN se clasifica en 3 tipos: HPN clásica o hemolítica: Evidencia de HPN en ausencia de otros desórdenes de la médula ósea. HPN en el contexto de otras enfermedades de la médula ósea: Clones de HPN en AA y SMD principalmente. HPN sub-clínica: Detección por citometría de flujo de células con fenotipo de HPN en muy escasa proporción, sin signos de hemólisis. 7. Desde el punto de vista de la magnitud del déficit de las proteínas ancladas al GPI en la membrana celular, la HPN se clasifica en 3 tipos de clones: 8. Clon tipo I: Sin deficiencia, células normales. Clon tipo II: Deficiencia parcial. Clon tipo III: Deficiencia total. El tamaño del clon HPN en un paciente se calcula sumando la cantidad de células sanguíneas con deficiencia parcial de las proteínas ancladas a las membranas celulares a través del GPI (clon tipo II) + el clon tipo III. 9. La hemólisis es central en la patogénesis de la HPN 10. Los hallazgos clínicos más relevantes son: Trombosis en alrededor de 40%-60% de los pacientes (85% de las trombosis son venosas y el 15% son arteriales). IRC/Falla renal. Hipertensión pulmonar. Daño orgánico final a estructuras vitales. Fatiga y disminución de la calidad de vida: Dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil. Anemia. 8 GUÍA DE HPN 2015 - SVH A. ¿QUÉ ES LA HPN? La HPN es una patología clonal no maligna, adquirida y crónica del stem cell hematopoyético caracterizada por una mutación somática en el gen que codifica la sub-unidad A de la enzima fosfatidil inositol n-acetil glucosaminil transferasa (PIG-A), ubicado en el cromosoma X. Esta enzima es necesaria para la síntesis de Glucosil Fosfatidil Inositol (GPI), un glucolípido de la membrana celular que permite la fijación o anclaje (GPI-anchor) de varias proteínas en la superficie de las células sanguíneas, entre ellas algunas fundamentales para el control de la actividad del complemento. Su ausencia conlleva a hemólisis intravascular crónica y lesiones a diferentes órganos, siendo la anemia y las trombosis, sus principales formas de presentación clínica. Pese a haber sido descrita en 1882, es una entidad rara y poco 1882: 1882 1ª descripción de un enfermo con HPN 29 años Paul Strübing, Strübing Alemania 2007 aprobación 1925 HPN Inneking 1954 Vía alterna del complemento eculizumab 1993 Mutación gen PIG-A FDA EMA conocida ámbito fuera del hematológico y aunque su pintoresco nombre intenta recrear la coluria intermitente y abrupta que 1911 Reportes Marchiafava y Micheli 1980 Deficit GPI 1999 eculizumab 1937 Test acidificación suero pueden presentar los pacientes, la mayoría no hemoglobinuria, el tienen fenómeno de hemólisis suele Thomas Ham ser crónico y permanente, y no se presenta especialmente Figura. Línea del tiempo de la HPN en las noches. B. DEMOGRAFÍA La HPN es una enfermedad rara. Aunque la definición de enfermedad rara o huérfana varía de país en país, (menos de 1:1.200 en Estados Unidos, 1:2.000 Europa, 1:2.500 en Japón, 1:10.000 en Taiwan), para la Organización Mundial de la Salud, una enfermedad rara es aquella que afecta a menos de 6,5 a 10 por cada 10.000 habitantes) Aunque la incidencia de HPN no es conocida, se estima 0,1 a 0,2 casos por 100.000 habitantes por año. De acuerdo con un estudio demográfico realizado en Yorkshire, Inglaterra, la prevalencia estimada de personas con clones HPN es de 16 casos/millón de habitantes. 9 GUÍA DE HPN 2015 - SVH En el Censo Venezolano de HPN de la SVH, fueron registrados del 2011 al 2015, 60 pacientes con clones HPN, de los cuales 11 han fallecido, 4 ya no son ubicables y 5 fueron retirados por haber resultado negativo el examen de confirmación con CMF usando reactivo FLAER. A través de información de resultados de los laboratorios de CMF, sabemos de 10 casos adicionales que no están en el Censo Nacional. Por tanto si bien en Venezuela, no tenemos aún estudios de prevalencia, estos datos permiten inferir que, para agosto 2015 hay 49 pacientes para una prevalencia estimada de 1,63 casos/millón habitantes. Desconocemos nuestra incidencia, pero extrapolando los hallazgos en otros paises, se esperarían unos 30 casos cada año de pacientes con alguna forma de HPN. Aunque la enfermedad es la misma, hay diferencias en las formas predominantes de presentación: en Asia y en España se ha reportado mayor tendencia a falla medular, mientras que en población afroamericana y latinoamericana, mayor tendencia a la trombosis. Figura. Diferencias demográficas de formas de presentación de HPN Según Orphanet (http://www.orpha.net), su prevalencia en Europa (8 casos/millón habitantes) es mayor que la de la Hemofilia A severa, la deficiencia congénita de proteína C o el Síndrome de Sézary, por ejemplo. Sin embargo, no hay enfermedad tan rara que no merezca atención, ya que las enfermedades son raras, pero los pacientes con enfermedades raras son numerosos. El hecho de que la HPN sea considerada una enfermedad rara, implica la existencia de dificultades para conocer la verdadera prevalencia, diseñar estudios controlados, tomar decisiones basadas en la evidencia, motivar la investigación, ser incorporada en políticas y programas de Salud Pública, y deriva en altos costos de cuidado y tratamiento, escaso conocimiento del tema en la población y en la comunidad sanitaria y por ende, la vulneración potencial de los derechos del paciente. 10 GUÍA DE HPN 2015 - SVH C. ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HPN La HPN se origina de una mutación somática de la célula progenitora hematopoyética caracterizada por una mutación somática en el gen PIG-A, ubicado en el cromosoma X. La enzima fosfatidil inositol n-acetil glucosaminil transferasa es necesaria para la síntesis de GPI, un glucolípido de la membrana celular que permite la fijación o anclaje de varias proteínas a la membrana citoplasmática de la superficie de las células sanguíneas, entre ellas algunas fundamentales para el control de la actividad del complemento, lo que resulta en expresión total o parcialmente deficiente en pacientes con HPN. El gen PIG-A se localiza en el cromosoma X, abarca 17 Kb del cromosoma X (p 22.1), consta de 5 intrones y 6 exones y es expresado de forma monoalélica. Todos los otros genes envueltos en la biosíntesis de GPI son autosómicos. Una mutación simple en el gen PIG-A es suficiente para romper el ensamblaje de GPI, llevando a la pérdida completa de la función. La presencia de la mutación en el gen PIG es una condición necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de HPN, de hecho se ha demostrado la presencia de células precursoras deficientes de GPI (clones HPN menores de 0,02%) clones por mutaciones no clonales que inactivan el gen PIG-A en individuos sanos. El hecho de que puedan existir células deficientes de GPI en personas sanas sin consecuencias clínicas y que la inducción de la mutación no reproduce la enfermedad humana en modelos múridos, ha hecho surgir la teoría de la patogenia doble o “doble hit”. La mutación PIG-A no es suficiente para causar la enfermedad, y requiere un segundo evento independiente, ya que no hay razones para que ese clon anormal se expanda en presencia de una vasta mayoría de CPH normales. El primer evento sería la mutación somática en el gen PIG-A de una célula hematopoyética pluripotencial y el segundo evento sería un ataque autoinmune contra la hematopoyesis, dirigido incluso contra el propio GPI, permitiendo así a las células deficientes de GPI (clon HPN) sobrevivir y expandirse. Esto podría explicar la falla medular moderada a severa siempre presente en pacientes con HPN. Otra teoría es que se requiere una segunda mutación para dar la ventaja proliferativa al clon HPN o incluso que estas células tienen menos capacidad apoptótica. Hay buena evidencia que sugiere que todos los pacientes que desarrollan HPN tienen falla de la MO [Anemia Aplásica (AA) o Síndrome Mielodisplásico (SMD)] antes o al momento del diagnóstico. La aplasia provee el ambiente necesario para la expansión del clon HPN y se pueden encontrar pequeños clones en las 2/3 partes de los pacientes con AA. Se sostiene la hipótesis de que la evasión inmune puede ser un mecanismo para la emergencia del clon HPN (más detalles en Sección HPN y falla medular). La molécula de GPI tiene una estructura altamente conservada a lo largo de la evolución. Consta de una molécula de fosfatidil inositol, un núcleo glicano formado por una molécula de N-glucosamina y 3 manosas y una molécula de fosfatidil-etanolamina. La unión a la membrana se realiza a través de la molécula de fosfatidil inositol que se inserta en la membrana lipídica mediante los ácidos grasos situados en los 11 GUÍA DE HPN 2015 - SVH carbonos 1 y 2 del glicerol. El primero de ellos se une a través de un enlace éter, mientras que el segundo suele ser un ácido graso altamente insaturado como el ácido araquidónico que se une como radical acilo. Un tercer ácido graso como el palmítico se une al inositol en los mamíferos. La biosíntesis de GPI es compleja, comienza en el retículo endoplásmico rugoso y se completa en la cara cis del aparato de Golgi. Inicialmente se une una N-acetilglucosamina al Fosfatidil Inositol por acción de la enzima glucosiltransferasa. El producto resultante de esta unión se desacetila para obtener glucosamina fosfatidil inositol. A continuación la dolicol fosfato manosa y la fosfatidil etanolamina actúan como donadores de manosa y fosfatidil-etanolamina, respectivamente y se forma un complejo que se compone de proteínas que se combinan con el precursor de GPI sintetizado y que es transportado al complejo de Golgi donde las proteínas sufren modificaciones post-transcripcionales para insertarse finalmente en la membrana plasmática. Se ha descubierto recientemente en células humanas, mecanismos alternativos de deficiencia de proteínas de anclaje a GPI (GPI-AP) consistentes en 2 formas raras heredadas de deficiencia de GPI AP. La primera con mutación en la región promotora del gen PIG que rompe la unión del factor de transcripción Sp1 a la mitad promotora. La deficiencia es exclusiva en glóbulos blancos, por lo que no hay hemólisis, pero sí alto riesgo trombótico a edad temprana. La segunda forma tiene mutación en el gen PIG-V y produce una forma de retardo mental severo y aumento de fosfatasa alcalina. Se han descrito además formas adquiridas de deficiencia de GPI-AP que no comprometen al gen PIG-A (ejemplo: Linfoma de Burkitt). La cascada del complemento es una parte integral del sistema inmune innato. Está envuelto en reacciones secuenciales que últimamente causan la lisis celular por opsonización y subsecuente fagocitosis celular o por la formación de una fosfolipasa llamada Complejo de Ataque a la Membrana (CAM). CD55 CD59 El sistema de complemento es regulado por proteínas que se anclan a GPI. El CD59 o inhibidor de membrana de ANCLAJE GPI lisis reactiva (MIRL) o protectina es una proteína de 18 kDa que inhibe la formación del complejo de proteínas del sistema de complemento C5b-9 de ataque a la membrana. Si falta la expresión de CD59 se forma el complejo de ataque cuya consecuencia es la formación Figura. Anclaje de proteínas reguladoras del complemento a la superficie celular de poros que conducen a la entrada de líquidos extracelulares y a la muerte de la célula. La ausencia de CD59 en la superficie del eritrocito de HPN lleva a hemólisis intravascular. Esto explica las citopenias y en especial la hemólisis en la HPN, la cual es crónica debido al estado continuo de activación del complemento, pero pueden ocurrir paroxismos debido a 12 GUÍA DE HPN 2015 - SVH incremento de la activación del complemento por infecciones, cirugía, actividades extremas o ingesta de alcohol. Vía Clásica Aclaramiento de Complejos Inmunes Opsonización microbiana Terminal Proximal Vía Lectina C3 Vía Alterna Amplificació Amplificación - Inhibidores naturales: Factor H, I, MCP, CD55 C5 Inhibidor natural: C5a •Potente anafilotoxina •Quimiotaxis •Proinflamatorio •Activación leucocitaria •Activación endotelial •Protrombótico ANAFILAXIS INFLAMACIÓ INFLAMACIÓN INFLAMACIÓN TROMBOSIS CD59 C5bC5b-9 Complejo Ataque de Membrana •Lisis celular •Pro-inflamatorio •Activación plaquetaria •Activación leucocitaria •Activación endotelial •Protrombótico DESTRUCCIÓ DESTRUCCIÓN CELULAR DESTRUCCIÓN INFLAMACIÓ INFLAMACIÓN INFLAMACIÓN TROMBOSIS Figura. Consecuencias de la activación crónica no controlada del complemento Adaptado de JAMA 2005;293:1653–1662 El clon anormal abarca glóbulos rojos, neutrófilos, monocitos, plaquetas, y en algunos casos linfocitos, aunque coexisten células normales en porcentajes variables en todos los pacientes. El CD55 o factor que acelera la degradación de las convertasas del complemento (factor acelerador del decaimiento o DAF) es una glicoproteína de 70 kDa que regula la activación del complemento, por unión a las proteínas C4b o C3b, desplazando a las moléculas de C2a y Bb y así previene la formación del complejo C3-C5 convertasa, esencial para la amplificación de las secuencias de activación de las proteínas del sistema de complemento. Se expresa en eritrocitos, plaquetas y en todos los tipos de leucocitos. La ausencia de CD55 lleva a hemólisis extravascular, la cual tiende a ser menos evidente en pacientes con HPN ya que la deficiencia de CD59, lleva a una destrucción más rápida del glóbulo rojo. El CD14 es una glicoproteína de 55 KDa presente en grandes cantidades en la membrana citoplasmática de monocitos y macrófagos y en menor cantidad en células dendríticas. La formación de complejos de lipopolisacáridos bacterianos con CD14 libera citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α e Interleuquina 1 y 6 (IL-1, IL-6), que inducen la activación de células endoteliales, linfocitos T y linfocitos citolíticos. 13 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Otras proteínas deficientes son CD16 (proteína que se une al FcyRIII de la inmunoglobulina), CD24 que interviene en la activación y diferenciación de los linfocitos B, CD52, CD58, CD66b, CD87, CD109 y CD157. Tabla 1. Posibles mecanismos de trombosis en HPN Activación de la cascada del complemento y subsiguiente generación de C5a lleva a la expresión de factor tisular, un componente iniciador clave de la cascada de coagulación Hiperactividad de las plaquetas relacionada con su activación por el complemento. Se produce exocitosis en las plaquetas deficientes de CD59, debido al ataque del complemento, formando microvesículas de fosfatidil-serina en su superficie externa. La fosfatidil-serina es un potente procoagulante, normalmente confinada en el interior de la membrana plasmática, las microvesículas circulantes de las plaquetas de la HPN activan la coagulación y probablemente contribuyen a la trombofilia en la HPN Daño del endotelio mediado por complemento con formación de micropartículas y coagulación iniciada por el factor tisular, independiente de la hemólisis Depleción de ON que está asociada con incremento de la agregación y adhesión plaquetarias y aceleración de la formación del coágulo Actividad procoagulante de las membranas eritrocitarias o la liberación intravascular de ADP por los eritrocitos lisados y aumento del factor tisular derivado de leucocitos Hipercoagulabilidad relacionada con deficiencia de GPI: Los inhibidores de la vía del factor tisular requieren de una proteína chaperona de anclaje al GPI Deterioro de la fibrinólisis que puede también estar comprometida en la HPN, ya que las células sanguíneas carecen del receptor GPI para el activador del plasminógeno tipo uroquinasa. La uroquinasa normalmente fracciona el plasminógeno para generar la plasmina, regulando la fibrinólisis Basado en la sensibilidad al ataque del complemento los clones HPN se han clasificado en 3 grupos: El clon tipo I son células normales (sin déficit), el clon tipo III son células con deficiencia completa de las proteínas de anclaje a GPI y el clon tipo II tiene células con deficiencia parcial. Muchas de las manifestaciones clínicas de la HPN son consecuencia del consumo de óxido nítrico (ON) en los tejidos. Normalmente el ON es sintetizado en el endotelio y mantiene las propiedades vasculares y el tono muscular liso, relajándolo y causando vasodilatación, también limita la activación plaquetaria. En la HPN la hemólisis intravascular genera gran cantidad de hemoglobina libre que se une al ON. Además la liberación de arginasa dentro del suero durante la hemólisis intravascular disminuye el sustrato arginina para el ON. La falta resultante de ON se encuentra involucrada en las manifestaciones de fatiga, dolor, espasmo esofágico, disfunción eréctil, deterioro de la función renal y posiblemente trombosis, morbilidad cardiovascular e hipertensión pulmonar. 14 GUÍA DE HPN 2015 - SVH La trombosis ocurre en cerca del 40% de los pacientes con HPN, es la causa principal de muerte y compromete con mayor frecuencia al sistema venoso. Los pacientes con clones de granulocitos de HPN de más de 60% tienen más riesgo. La exposición crónica a la hemoglobina libre debido a hemólisis puede causar acumulación renal de hemosiderina, inflamación túbulo-intersticial y daño renal, además de la disminución de ON, una molécula crítica en regular el tono vascular en especial de las arteriolas renales aferentes. D. SÍNDROME DE FALLA MEDULAR Y HPN La superposición entre AA y HPN fue reportada en 1967. Alrededor de 70% de pacientes con AA adquirida tienen un pequeño clon subclínico de granulocitos con fenotipo HPN y algunos de ellos clones HPN claramente reconocibles al diagnóstico. Más de 10% de pacientes con AA desarrollan HPN clínicamente relevante. Estos hallazgos sugieren que un clon de HPN se expande en AA debido a que las células sanguíneas de pacientes con HPN son más resistentes al ataque autoinmune. La teoría de escape, en la que el déficit de GPI sobre la superficie de las CPH mutadas las hace relativamente resistentes a un ataque inmune. La inmunidad mediada por NKG2D, que se expresa por ligandos como las proteínas que unen UL-16 (ULBP), requieren anclaje por GPI y se expresan en linfocitos T CD8+ y natural killer (NK). Como las células HPN no tienen GPI que ancle ULBP, sobreviven al ataque. En el momento del primer evento de la ocurrencia de la mutación del gen PIG-A, no hay expansión clonal y el paciente está asintomático. Es necesario entonces un segundo evento de daño a la MO normal que conduce a una activación de linfocitos T y células NK. Las células hematopoyéticas dañadas pero sin mutación PIG-A, son destruidas por este ataque autoinmune, pero las células con mutación PIG-A escapan del mismo. Esto probablemente es debido a la ausencia de péptidos unidos a GPI sobre las células mutadas indispensables para el ataque de los linfocitos T. Esto hace a las células HPN resistentes a la citotoxicidad mediada por linfocitos T. El resultado es insuficiencia de la MO y expansión clonal de las células PIG-A mutadas. Se cree que esta es la base para la alta incidencia de clones de HPN en AA. Basados en este hallazgo se ha hipotetizado que la presencia de HPN podría distinguir las causas inmunes de las causas citogenéticas de AA. Karadimitris y col. enfatizaron la importancia de descifrar el papel de la autoinmunidad en AA adquirida y HPN para comprender mejor la patogénesis de la enfermedad y predecir la evolución al tratamiento. El diagnóstico de AA puede presentar dificultades debido a la imbricación con otras entidades, en especial los síndromes de falla medular y entre ellos, la HPN (ver figura). La presencia de diminutos clones al momento del diagnóstico de la AA detectados por citometría de flujo de muy alta sensibilidad puede crear 15 GUÍA DE HPN 2015 - SVH dificultades diagnósticas y de clasificación. Igualmente, pueden ser detectados clones HPN en pacientes con SMD. Aún es controversial si la detección de un pequeño clon HPN en pacientes con falla medular hipocelular tiene significado clínico o si predice la respuesta a tratamiento y el pronóstico. En el primer reporte del registro internacional de HPN, 43,5% de los 1.610 pacientes registrados tenían diagnostico de AA. De 6.808 pacientes referidos a un laboratorio de los Estados Unidos de América para detección de clones HPN por CMF de alta sensibilidad, 421 fueron positivos y de esos, en 26,3% la causa de solicitud de la prueba fue AA, siendo la indicación más común para estudio de clones HPN. Kahng y col, en su novedosa propuesta de una prueba de tamizaje para HPN usando parámetros de un contador automatizado, observaron que los glóbulos rojos (GR) de pacientes con AA sin clones HPN por CMF, tienen un grado importante de similitud en los parámetros hematimétricos escogidos para el estudio, con los GR de pacientes con HPN. La presencia de clones HPN ha sido usada para descartar síndromes de falla medular congénitos: Ninguno de 20 pacientes estudiados por DeZern y col tenía clones HPN. El vínculo entre HPN y AA se hizo aún más evidente cuando la TIS mejoró la supervivencia de pacientes con AA severa, ya que hizo posible la aparición de eventos clonales. La progresión clonal puede ser vista como una forma de escape inmunológico. Las mutaciones del gen PIG-A en AA pueden ser eventos genéticos primarios o secundarios y servir como marcador clonal fácilmente reconocible por CMF, útil para el seguimiento clonal. En el curso de la AA, el clon HPN va aumentando en algunos pacientes, quienes finalmente desarrollan hemólisis franca, con una incidencia acumulada en 2 a 11 años de 2,1% a 19%. Otros pacientes tienen clones HPN estables y asintomáticos. No está claro que factores pueden producir la progresión, aunque la mayoría de los pacientes han recibido TIS, otros tienen hemólisis desde el momento del diagnóstico de AA. En las recaídas de AA, el Figura. Síndromes de falla medular clon HPN parece acelerarse lo que sugiere que el clon HPN sobrevive preferiblemente en el contexto del ataque autoinmune. En la evaluación de la historia natural de 27 pacientes con AA y clon HPN tratados con inmunosupresores o con ciclofosfamida, Pu y col. describieron que en aproximadamente la mitad de ellos el tamaño del clon aumentó, mientras que en el 25% se redujo y en otro tanto permaneció estable. 16 GUÍA DE HPN 2015 - SVH E. PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA HPN La HPN se clasifica en: 1) HPN clásica: Pacientes con características clínicas de HPN y ausencia de otros desórdenes de la médula ósea, 2) HPN en el contexto de fallas medulares: Pacientes con características clínicas de HPN, además de otras patologías medulares (AA y SMD, principalmente) y 3) HPN subclínica: Pacientes con patologías medulares sin evidencias de hemólisis, en los cuales se detectan pequeños clones HPN. Tabla 2. Clasificación de pacientes con clones HPN CATEGORÍA HEMÓLISIS MO TAMAÑO DEL CLON (GRANULOCITOS) REQUERIMIENTO DE ECULIZUMAB HPN clásica ++++ LDH Hiperplasia eritroide Citogenética normal >50% SI HPN en el contexto de otra falla medular ++ LDH SMD-bajo riesgo AA Otras Clon de tamaño variable algunos HPN subclínica NO SMD-bajo riesgo AA Otras <1 (la mayoría <0,1%) NO En la forma clásica de HPN, el valor de neutrófilos es mayor de 1,5 x109/L y el recuento de plaquetas mayor de 120 x109/L. Los pacientes con HPN son típicamente personas jóvenes, con edad media alrededor de 30 años, aunque puede ocurrir también en niños y en personas de edad avanzada, con supervivencia media de 10 a 15 años. La enfermedad afecta igualmente ambos sexos, se ha encontrado en todas partes del mundo y ocurre en individuos de cualquier estrato socioeconómico. La historia natural de HPN es la de un desorden crónico. La hemólisis es central en la patogénesis de la HPN y como consecuencia de la hemólisis intravascular crónica, los pacientes pueden presentar: Trombosis, insuficiencia renal crónica, hipertensión arterial pulmonar, daño orgánico final a estructuras vitales, fatiga y disminución de la calidad de vida por dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil y anemia. La hemoglobinuria nocturna de la cual la HPN deriva su nombre, es decir el paso de orina rojo-parduzca en la mañana al levantarse, ocurre en solo la cuarta parte de los pacientes. Las crisis de hemólisis pueden ser desencadenadas por infecciones, cirugía y posiblemente, ejercicio extenuante. La hemólisis es central en la patogénesis de la HPN y como consecuencia de la hemólisis intravascular crónica, las manifestaciones clínicas de pacientes con HPN son derivadas de anemia hemolítica, trombofilia y falla de la médula ósea, pero sólo la anemia hemolítica es la consecuencia directa e inequívoca de la mutación somática del PIG-A. 17 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Todos los pacientes con HPN manifiestan los signos clínicos y de laboratorio de anemia hemolítica crónica: Debilidad, disnea y palidez son frecuentes, particularmente cuando la anemia es bastante grave. La esplenomegalia raramente está presente. La anemia que acompaña a la HPN es multifactorial, causada por el severo componente hemolítico, por ferropenia asociada a pérdidas de hierro por orina y/o sangrado, falla medular y a IRC. La calidad de vida de los pacientes con HPN se ve seriamente afectada: 96% de los pacientes informa padecer fatiga, independientemente del grado de Figura. Origen multifactorial de la anemia en HPN anemia y de las necesidades transfusionales. En una serie de 29 pacientes de cuatro países, un 76% con HPN tuvo interrupciones en sus actividades diarias, 17% perdió su empleo debido a la enfermedad, 96% acusó cansancio, 66% dificultad respiratoria y 57% dolor abdominal. Figura. Supervivencia desde el diagnóstico de HPN (n=80). Adaptado de Blood 2011;117(25):6786-6792 El 35% de los pacientes con HPN mueren dentro de los primeros 5 años del diagnóstico, fundamentalmente como consecuencia de trombosis. Aunque la trombosis es la principal causa de muerte, algunos mueren por complicaciones de falla medular, insuficiencia renal, SMD y leucemia. Sin embargo, 25% de los pacientes con HPN sobreviven más de 25 años y se ha reportado que 12 a 15% pueden experimentar remisión espontánea de la HPN. 18 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Anemia Hemoglobinuria Fatiga Insuficiencia renal aguda y crónica Infección urinaria recurrente Dolor abdominal Dorsalgia Cefalea Edema Espasmo esofágico Disfunción eréctil Coledocolitiasis Raras: Pancreatitis aguda, disquinesia del colédoco, úlcera e isquemia de duodeno o colon Figura. Consecuencias clínicas de hemólisis intravascular en HPN Trombosis en venas esplácnicas: Suprahepáticas (Budd-Chiari), porta, esplénica, mesentérica Trombosis de venas renales Hipertensión portal: várices esofágicas, venas abdominales dilatadas (“cabeza de medusa”) Trombosis de venas cerebrales Cefalea Trombosis de vena retiniana con pérdida de la visión Embolismo pulmonar Trombosis arterial: infarto de miocardio y cerebral Anemia Infecciones Sangrado Dolor óseo AA SMD Raras: Transformación a LMA Figura. Consecuencias clínicas de falla medular en HPN Raras: Trombosis de venas cutáneas, pioderma gangrenosa Figura. Consecuencias clínicas de trombosis en HPN Como explicado en la Sección Etiopatogenia y Fisiopatología, la lisis de los GR lleva a la liberación de hemoglobina dentro de la circulación. La haptoglobina se une eficazmente a la Hb libre para depurarla pero en los pacientes con HPN su capacidad de unión está saturada y la Hb se encuentra libre en el plasma, uniéndose rápida e irreversiblemente al ON, con la consecuente caída del nivel de ON en sangre periférica. El ON es un regulador del tono del músculo liso. El ON capturado por la hemoglobina libre lleva a la contracción del músculo liso y como consecuencia vasoconstricción, contracción del intestino e hipertensión pulmonar. Esos efectos podrían explicar muchos de los síntomas clínicos, que mejoran después del tratamiento con inhibidores del complemento: dolor abdominal, cefalea, edema, espasmo esofágico, fatiga, dolor en espalda, disfunción eréctil. 19 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Figura. Manifestaciones clínicas de HPN HEMÓLISIS E IRC La insuficiencia renal ha sido reportada como una complicación de la HPN cuyo riesgo se incrementa con el tiempo del diagnóstico de HPN llegando a ser de 75% a los 30 años de diagnóstico, con una mortalidad entre el 8 y 18%. Las principales causas de IR en pacientes con HPN son la trombosis de la vena renal, tubulonecrosis aguda debido a nefropatía pigmentaria e infecciones urinarias. La trombosis de la vena renal está asociada con dolor en flanco y hematuria macroscópica. La tubulonecrosis aguda e IR aguda, usualmente ocurren después de un ataque hemolítico mayor y es debido a hemoglobinuria, toxicidad por el hierro y el hem, disminución de la perfusión renal y obstrucción tubular con cilindros pigmentarios. La IR progresiva ocurre después de varios años de hemoglobinuria y está asociada con glomerulonefritis, atrofia tubular y fibrosis intersticial. La hemoglobinuria asociada con infecciones recurrentes del tracto urinario, particularmente en pacientes femeninas. Se puede encontrar siderosis del riñón por resonancia magnética. TROMBOSIS Los pacientes con HPN son más propensos a desarrollar trombosis venosas que comprometen la vida, particularmente en venas: Cerebrales, hepáticas, portal, mesentérica, esplénica y renal. La trombosis es la complicación más temida, se presenta en 40 a 50% de los pacientes, incluso recibiendo anticoagulantes y es la causa de muerte en el 40 a 67% de los pacientes con HPN, reportándose que el incluso el primer evento trombótico puede ser fatal o incrementar el riesgo de muerte 5 a 10 veces. La mediana de tiempo de aparición del primer episodio de tromboembolismo es entre 2,1 y 2,3 años después de haberse realizado el diagnóstico. 20 GUÍA DE HPN 2015 - SVH La presentación clínica más frecuente en pacientes con HPN que desarrollan fenómenos trombóticos son las TVP y el TEP 25-33%, seguido de trombosis en sitios inusuales (venas esplácnicas, cerebrales) 2729%, entre ellos Síndrome de Budd Chiari que se presenta en 15 a 30% de los pacientes con HPN. Aunque la trombosis venosa es más frecuente (85%) que la arterial (15%), datos clínicos obtenidos recientemente en pacientes con HPN, sugieren que la frecuencia de trombosis arterial está también incrementada. Gracias a la realización de estudios de imagen sistematizados con resonancia magnética de alta resolución en pacientes con HPN, ha sido posible demostrar la existencia de trombosis silentes, especialmente en las coronarias. Estas investigaciones demuestran que quizás la prevalencia de las trombosis en los pacientes HPN haya sido subestimada. Aunque la fisiopatología de la trombosis no está completamente entendida, los pacientes con un clon de HPN grande (es decir >10%) tienen más alto riesgo de desarrollar trombosis que con un clon de HPN pequeño. El riesgo de trombosis aumenta 4 veces por cada 10% de aumento en el tamaño del clon. Sin embargo puede presentarse trombosis clínicamente evidente incluso en pacientes con hemólisis mínima, sin antecedentes de transfusiones y con clones de HPN de tamaño pequeño (< 10%). El 47% de los pacientes con HPN está en riesgo de desarrollar hipertensión arterial pulmonar, manifestada por disnea en el 66%. La presencia de hipertensión arterial pulmonar, ya sea por la existencia de tromboembolismo pulmonar crónico o por la vasoconstricción secundaria a la depleción de ON es más frecuente en la HPN (50%) que en otras anemias hemolíticas. Constituye una complicación grave y a menudo subdiagnosticada, puesto que se tiende a atribuir la disnea a la anemia existente. Las manifestaciones neurológicas incluyen cefalea severa o dolor ocular sin otra manifestación neurológica puede ser debido a pequeñas oclusiones venosas. La trombosis venosa cerebral franca es una complicación grave y poco frecuente de la HPN. El riesgo de transformación leucémica es de 1% (10 a 100 veces más que la población sana), probablemente relacionado con la aparición previa de SMD. 21 GUÍA DE HPN 2015 - SVH SECCIÓN 2. DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE PACIENTES CON HPN DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE PACIENTES CON HPN. MENSAJES CLAVE. 1. Es recomendable la investigación de clones HPN en pacientes con anemia hemolítica Coombs directo negativo, hemoglobinuria persistente sin causa aparente, pacientes con AA y SMD hipoplásico, anemia refractaria (AR), citopenias refractarias con displasia multilineal (CRDM), pacientes con citopenias inexplicadas o trombosis sin causa etiológica aparente o en sitios anatómicos inusuales. 2. La prueba de laboratorio idónea es la determinación de deficiencia de proteínas ancladas al GPI a través de citometría de flujo realizada en una muestra de sangre periférica. 3. Debe ser evaluada más de una línea celular sanguínea: Granulocitos, monocitos y eritrocitos. 4. Uso de anticuerpos monoclonales contra proteínas ancladas al GPI (CD14, CD24, CD59) y FLAER (fluorescently labeled aerolysin). La aerolisina es una proteína bacteriana que se une de manera selectiva a la GPI-AP. 5. El diagnóstico inequívoco de HPN requiere la demostración de la deficiencia de, al menos 2 proteínas deficientes ancladas a GPI en, al menos 2 poblaciones celulares sanguíneas diferentes. A. DIAGNÓSTICO La HPN es una enfermedad sistémica caracterizada por la presencia de múltiples manifestaciones derivadas tanto de la presencia de una hemólisis crónica intravascular como de los frecuentes fenómenos trombóticos asociados. Es imprescindible la realización de una historia clínica detallada que incluya una exhaustiva anamnesis y exploración física destinadas a detectar la presencia de los síntomas y signos más característicos, como los derivados de la hemólisis intravascular (orinas oscuras, ictericia), de la anemia (astenia, disnea), de la disfunción de la musculatura lisa (letargia, disfagia, dolor abdominal e impotencia) y de trombosis previas (dolor abdominal, disnea, focalización neurológica, cefalea crónica). La HPN es un diagnóstico clínico (Ver Sección Presentación Clínica) que debe ser confirmado mediante citometría de flujo en sangre periférica para detectar la ausencia o deficiencia de proteína GPI en dos o más líneas celulares sanguíneas. (Ver Sección Detección de clones HPN por Citometría de Flujo) Para el diagnóstico de HPN se utilizaba clásicamente una prueba que demuestra la lisis de glóbulos rojos en un medio ácido (test de Ham, desarrollado en 1938 por Thomas Hale Ham). Bajo estas condiciones el complemento se activa mediante la vía alterna ocasionando la lisis de las células con clon HPN. Esta prueba cualitativa es por demás engorrosa, ya que requiere una batería de varios tubos de mezclas de sueros y glóbulos rojos del paciente y de un control del mismo grupo sanguíneo, con una alta tasa de falsos positivos y negativos, por lo que ha caído en desuso, ya que no permite cuantificar el clon HPN, además de que cerca del 20% de los pacientes con HPN pueden presentar un test de Ham negativo (falso 22 GUÍA DE HPN 2015 - SVH negativo). Con el advenimiento de la detección de la deficiencia de las proteínas que dependen del anclaje del GPI en la membrana de eritrocitos, leucocitos e incluso plaquetas, por citometría de flujo, este método ha pasado a ser el recomendado como prueba diagnóstica. ¿CUÁLES PACIENTES DEBEN SER ESTUDIADOS POR CMF? Debe estudiarse la presencia o ausencia de clones GPI mediante estudio de citometría de flujo en aquellos pacientes con las siguientes manifestaciones: Hemoglobinuria inexplicable Hemólisis de causa no explicada con prueba de antiglobulina directa negativa (Coombs directo negativo) Trombosis inexplicada venosa o arterial en localizaciones inusuales (síndrome de Budd Chiari, vena mesentérica, eje portal, venas cerebrales) Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no aclarada con evidencia de hemólisis AA SMD hipoplásico (especialmente en pacientes jóvenes), anemia refractaria (AR), citopenias refractarias con displasia multilineal (CRDM) Citopenias idiopáticas o mantenidas de significado incierto B. EVALUACIÓN INICIAL Y DE SEGUIMIENTO Una vez confirmado el diagnóstico de HPN, y con el fin de determinar el grado de afectación por la enfermedad y detectar aquellos eventos subclínicos, es necesario realizar de forma sistemática una serie de exploraciones. En los casos de HPN clásica, los exámenes paraclínicos de rutina reportan anemia en grado variable, que puede ser microcítica hipocrómica, con reticulocitosis, hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada (indirecta). La anemia de la HPN usualmente es multifactorial y puede resultar de la combinación de hemólisis y falla medular. La prueba de antiglobulina humana directa es negativa, lo cual la define como una anemia hemolítica no autoinmune. Característicamente los niveles séricos de LDH se encuentran elevados y el aumento en la concentración sérica de esta enzima está relacionado directamente con la hemólisis. En el uroanálisis se puede reportar hemoglobinuria. En los pacientes con falla medular y clones de HPN, la médula ósea generalmente es hipocelular, trombocitopenia severa, reticulocitopenia, y elevación modesta o LDH normal. Cuando los pacientes con HPN tienen reticulocitopenia, la anemia está probablemente más relacionada con producción eritroide deficiente que con hemólisis, aunque la falla medular y la hemólisis pueden coexistir. La cuantificación del dímero D de fibrina en los pacientes con HPN podría ser de utilidad diagnóstica y de seguimiento, así como el estudio de trombosis subclínica a través de imágenes por resonancia magnética. 23 GUÍA DE HPN 2015 - SVH La exploración de la función cardiaca a través de un ecocardiograma con el cálculo de la fracción de eyección del ventrículo derecho, la cuantificación del péptido natriurético de origen cerebral y, particularmente, los niveles del pro-péptido natriurético de origen cerebral amino terminal (NT-proBNP), son de utilidad en el diagnóstico y seguimiento de la hipertensión arterial pulmonar y la consecuente posibilidad de disfunción cardiaca derecha. Las autopsias y biopsias con frecuencia muestran nefritis intersticial y fibrosis. Las pruebas de funcionalismo renal, que incluya la cuantificación de urea y creatinina séricas y depuración de creatinina en orina de 24 horas, son de utilidad para la exploración y seguimiento de la función renal. EXPLORACIONES OBLIGATORIAS Análisis de laboratorio: Es imprescindible la realización de un hemograma completo con recuento de reticulocitos y estudios bioquímicos que incluyan parámetros de hemólisis intravascular (lactato deshidrogenasa [LDH], bilirrubina libre, haptoglobina, hemoglobinuria y hemosiderinuria) y control de la función renal (creatinina y depuración de creatinina), además del perfil del hierro sérico y parámetros relacionados (ferritina, transferrina y capacidad de fijación a la transferrina total) y los valores de vitamina B12, ácido fólico y eritropoyetina sérica. También es imprescindible la realización de un test de la antiglobulina directa que descarte la anemia hemolítica autoinmune. Aspirado de médula ósea: Debido a la frecuente asociación de la HPN con otras hemopatías, es imprescindible la práctica de un estudio morfológico de médula ósea mediante aspirado, que incluya tinción de hierro, para detectar rasgos displásicos. Se recomienda la realización de un estudio citogenético para establecer el diagnóstico diferencial, puesto que si bien no se han identificado alteraciones citogenéticas características asociadas a la HPN, puede ser de ayuda para establecer el diagnóstico diferencial con los SMD. Biopsia de médula ósea: Necesaria para descartar la presencia de una aplasia medular o mielodisplasia asociadas. Aunque poco frecuente, está descrita la presencia de pequeñas clonas de hematíes GPI negativos en casos de mielofibrosis. Ecografía doppler abdominal Ecocardiografía doppler y tomografía computarizada (TC) vascular pulmonar: Si en la ecocardiografía doppler hay evidencia de hipertensión pulmonar, habrá que proceder a la realización de una TC vascular pulmonar para descartar la presencia de tromboembolias pulmonares. EXPLORACIONES OPTATIVAS (a valorar según cada caso concreto y a criterio clínico) Detección del propéptido natriurético cerebral (ProBNP) como marcador de daño miocárdico en caso de detectarse hipertensión pulmonar, puesto que a menudo ésta se complica con disfunción del ventrículo derecho. 24 GUÍA DE HPN 2015 - SVH TC o resonancia magnética (RM) craneal en caso de síntomas neurológicos (crisis comiciales, focalidad neurológica, cefalea, etc.) para descartar la presencia de complicaciones tromboembólicas en esta localización. Tipaje HLA en vistas a un eventual TCPH en pacientes jóvenes, sobre todo si existe un componente de insuficiencia medular asociado o falla de respuesta a eculizumab. Algunos recomiendan la realización de estudios de trombofilia para descartar situaciones que podrían aumentar el riesgo trombótico. Tabla 3. Exploraciones a realizar en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna LABORATORIO ESPECIAL EXPLORACIONES OBLIGATORIAS Hematología Bioquímica LDH Bilirrubina Haptoglobina Hemoglobinuria Hemosiderinuria Depuración de creatinina Perfil hierro, B12, folato Coombs directo Eritropoyetina MÉDULA OSEA Aspirado (citomorfología, citogenética, tinción hierro) Biopsia de médula ósea LABORATORIO GENERAL IMÁGENES Ecosonografía doppler abdominal Ecocardiografía doppler OTROS EXPLORACIONES OPCIONALES Pro-BNP Perfil trombofilia Dímero D Angio TAC pulmonar TAC o RM cráneo Tipaje HLA Los pacientes con HPN requieren un seguimiento estrecho con exámenes de laboratorio e imagenología al menos en forma trimestral, los estudios de citometría de flujo se repetirán inicialmente a los 6 meses y posteriormente, si existe estabilidad clínica, de forma anual para valorar la evolución de la enfermedad mediante la cuantificación del clon con ausencia total o parcial de GPI. El clon debe ser valorado cuando exista algún cambio clínico o analítico sugestivo de hemólisis o progresión así como tras la administración de tratamiento con inmunosupresores. 25 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Tabla 4. Exploraciones de seguimiento de pacientes con HPN EXPLORACIÓN CADA 3 MESES CADA 6 MESES ANUAL O BIENAL Hematología, bioquímica, pruebas hepáticas, LDH, Coombs Depuración creatinina Ferritina α-fetoproteína (si hay Budd Chiari) Perfil tiroideo (si hay hemosiderosis) CMF a los 6 m del dx Ecosonografía doppler abdominal Ecocardiografía Estudio de médula ósea SI SE SOSPECHA PROGRESIÓN C. ESTANDARIZACIÓN DE DETECCIÓN DE CLONES HPN POR CITOMETRÍA DE FLUJO Un diagnóstico precoz de HPN es fundamental y el estándar de oro es la detección de poblaciones celulares deficientes de proteínas de anclaje por CMF. Este método permite cuantificar el tamaño del clon HPN para diagnóstico y seguimiento de la enfermedad El uso complementario de la CMF en el estudio de HPN, fue descrito por primera vez en 1985 y a partir del año 1996 se ha convertido en la prueba de oro para el diagnóstico de HPN, recomendada por el Grupo Internacional de Interés en HPN. Ha sustituido a las técnicas clásicas, tales como la prueba de lisis de sacarosa y la prueba de Ham, al permitir la determinación específica y sensible de pequeñas poblaciones con deficiencias parciales o totales de las proteínas ancladas a la molécula GPI-AP en distintos linajes celulares hematopoyéticos. Diferentes expresiones de la deficiencia de la GPI-AP en la superficie celular definen los fenotipos HPN en: clon tipo I, la expresión de GPI es normal; clon tipo II, niveles reducidos (deficiencia parcial) y clon tipo III, niveles ausentes Figura. Tipos de clones HPN (deficiencia total) de la GPI-AP. En la actualidad el diagnóstico inequívoco de HPN requiere la demostración de la deficiencia de, al menos, 2 proteínas deficientes ancladas a GPI en, al menos, 2 poblaciones celulares diferentes. En este sentido se deben investigar como mínimo, 2 proteínas o marcadores por cada línea celular. La detección de estas células con déficit de GPI-AP, es decir clones tipo HPN, por CMF está basada en el estudio de la expresión 26 GUÍA DE HPN 2015 - SVH de dichas proteínas mediante el uso de AcMo específicos contra las mismas, en GR y leucocitos (granulocitos y monocitos) o por unión directa a la molécula GPI misma, utilizando el reactivo FLAER. El FLAER, (del inglés fluorescein labeled aerolysin) es un derivado fluorescente de la toxina bacteriana de la Aeromonas hydrophila, que se une directamente a la molécula GPI, y aunque se limita únicamente a leucocitos (no a GR ni plaquetas), ha demostrado ser más sensible y eficiente en la separación entre los clones tipo I, II y III y, combinado con AcMo, aumenta la especificidad y sensibilidad de la técnica. La CMF no solo revela el tipo de clon sino permite cuantificar su tamaño, en términos de porcentaje. Dentro de las poblaciones celulares ensayadas, los granulocitos son los que reflejan con mayor exactitud el tamaño real del clon HPN, debido a que su vida media es normal, en comparación con los GR (que son más susceptibles a la lisis en la circulación) y no se ven afectados por las transfusiones. En el año 2010, la ICCS publicó el primer documento de consenso de las guías metodológicas para la detección de clones tipo HPN, enfocadas en la orientación clínica, métodos de conservación y de procesamiento de las muestras, líneas celulares estudiadas, estrategias de selección de poblaciones, niveles de sensibilidad, entre otros, que inciden sobre la calidad y exactitud del análisis por CMF. En 2012, Sutherland y col. publicaron un documento complementario a las guías de la ICCS, orientado principalmente a los ensayos de alta sensibilidad, con recomendaciones más detalladas en cuanto a las especificaciones y combinaciones de los paneles de AcMo, marcadores empleados y estrategias de análisis. En 2014, los mismos autores han propuesto para el estudio de leucocitos la combinación de FLAER con la proteína GPI CD157 y 3 marcadores de selección (CD15, CD64 y CD45) que permite la detección simultánea de células con fenotipo HPN en neutrófilos y monocitos. A: Combinación CD235a FITC/CD59 PE, clones tipo: I II y III (rojo) y granulocitos B: Combinación FLAER Alexa fluor 488/CD24PE, tres tipos de clones: I (rosa), II (verde) y III (azul). Figura. Representaciones tipo “dot plot” de GR. Adaptado de Cytometry Part B (Clinical Cytometry). 2010:78B:211-230. 27 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Tabla 5. Requerimientos de la Muestra para la detección de clones HPN por CMF TIPO DE MUESTRA ANTICOAGULANTE VOLUMEN CONSERVACIÓN ESTABILIDAD SANGRE PERIFÉRICA● EDTA●● HEPARINA ACD 3 a 5 mL 20 a 28 °C hasta 48 horas●●● ●No se recomienda usar médula ósea, ya que dificulta la interpretación debido a la expresión heterogénea de las proteínas asociadas a GPI, en los diferentes estadíos de maduración de las poblaciones, tanto de GR como de leucocitos, pudiéndose determinar compartimientos celulares defectuosos debido a que están en estadios tempranos de maduración, sin que esto signifique un verdadero defecto (falso positivo) ●●Puede usarse cualquier anticoagulante, pero se prefiere EDTA ●●●La muestra debe ser analizada antes de 24 horas para evaluación de leucocitos y antes de 48 horas para GR Además de la aplicación diagnóstica, en los últimos años la CMF viene siendo utilizada también como método de elección para comprobar el tamaño del clon HPN en ensayos clínicos en los que se evalúa la utilidad del tratamiento con eculizumab. Vale la pena destacar que ya existen estudios prospectivos multicéntricos y de comparación intra e inter laboratorios que demuestran la robustez, confiabilidad y reproductibilidad de los ensayos de detección de clones tipo HPN, basados en las guías de la ICCS, con la implementación de la técnica del FLAER. En Estados Unidos y en Reino Unido existen o están en desarrollo programas de control de calidad para el diagnóstico de HPN. Tabla 6. Consideraciones técnicas para el ensayo de rutina (tamaño del clon superior a 0,1%) ENSAYO INDICACIÓN MUESTRA HPN CLÁSICA RUTINA HPN ASOCIADA A FALLA MEDULAR (AA /SMD) SP LÍNEAS CELULARES● MÉTODO SENSIBILIDAD GR Incubar No Lisar Lavar 0,1% (100.000 eventos en GR) Granulocitos● Incubar Lisar Lavar Monocitos●●●● Incubar Lisar Lavar 0,1% (5-10.000 eventos en granulocitos) 0,1% (5-10.000 eventos en monocitos) ESTRATEGIA DE SELECCIÓN DE POBLACIONES Log SSC/FSC o Log SSC/CD235a MARCADORES INFORMATIVOS CD59●● SSC/CD45/CD33 o SSC/CD45/CD15 FLAER/CD24●●● SSC/CD45/CD33 o SS/CD45/CD64 FLAER/CD14 ● Los linfocitos no son evaluables debido a que por su vida media más prolongada, el clon puede no ser detectado no recomendado por su expresión débil y heterogénea en GR ●●● Inconvenientes del uso de CD16: existencia de variantes polimórficas y pérdida en granulocitos displásicos y posibles falsos positivos en eosinófilos ●●●● CD55 y CD59 no recomendados en leucocitos debido a sus altos coeficientes de variación (heterogeneidad) en sujetos normales. ●● CD55, 28 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Tabla 7. Consideraciones técnicas para el ensayo de alta sensibilidad (tamaño del clon inferior a 0,1%) ALTA SENSIBILIDAD ENSAYO ●Bajo INDICACIÓN HPN SUBCLÍNICA (AA / SMD) MUESTRA SP LÍNEAS CÉLULARES TÉCNICA SENSIBILIDAD ESTRATEGIA DE SELECCIÓN DE POBLACIONES MARCADORES INFORMATIVOS Glóbulos Rojos Marcar No Lisar Lavar 0,01% (1.000.000 eventos en GR) Log SSC/CD235a CD59 Granulocitos Marcar Lisar Lavar 0,01% (100-250.000 eventos en granulocitos) SSC/CD45/CD15 FLAER/CD24 Monocitos Limitado● Marcar Lisar Lavar 0,01% (100 -250.000 eventos en monocitos) SSC/CD45/CD64 o SS/CD45/CD33 FLAER/CD14 % de monocitos en SP Tabla 8. Consideraciones del reporte: En el reporte de CMF deben indicarse los siguientes aspectos: Poblaciones celulares evaluadas y sensibilidad de la técnica Marcadores asociados a GPI Panel de anticuerpos utilizado Estrategias de selección de las poblaciones celulares (por dispersión lateral y frontal con marcadores de linaje celular) Identificar y clasificar cada tipo de clon (I, II y II) con su respectivo tamaño, en porcentaje, por línea celular estudiada. Reportar todas las poblaciones deficientes de GPI encontradas y su proporción, precisando si son tipo II o tipo III El tamaño del clon HPN se calcula sumando las cantidades de células tipos II y III Anexar las imágenes informativas del análisis de CMF Usar representaciones tipo dot plot de las poblaciones evaluadas de GR y leucocitos Conclusión y observaciones, en base a la presencia o no de clones HPN 29 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Figura. Modelo de reporte de fenotipo HPN por CMF 30 GUÍA DE HPN 2015 - SVH SECCIÓN 3. TRATAMIENTO DE HPN TRATAMIENTO DE HPN. MENSAJES CLAVE. 1. El eculizumab (Soliris®) es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado, dirigido contra la fracción C5 que bloquea la activación de los componentes de los elementos proteicos terminales del sistema del complemento. 2. El eculizumab (Soliris®) está aprobado para el tratamiento de los pacientes con HPN. Se administra por VEV en dos etapas: Inducción (semanal, durante 4 semanas y mantenimiento indefinido, a partir de la 5ª semana, con una frecuencia quincenal). 3. Por lo menos 2 semanas antes del inicio del eculizumab, es obligatorio vacunar a los pacientes contra la Neisseria meningitidis. Es recomendada la vacuna conjugada tetravalente que cubre los serogrupos A, C, Y y W-135, aunque lo ideal es cubrir los 5 serogrupos, incluyendo el B. 4. No todos los pacientes con HPN son candidatos a recibir eculizumab. Los criterios más aceptados para el inicio de tratamiento con eculizumab se relacionan con la cantidad de transfusiones requeridas por año, la historia de trombosis previas y el daño renal. 5. Un paciente es tributario de recibir eculizumab si tiene el diagnóstico de HPN por citometría de flujo, demostrando deficiencia de al menos 2 proteínas en al menos 2 líneas celulares, y al menos 1 de las siguientes condiciones clínicas: Anemia hemolítica con requerimiento regular de transfusiones, historia actual o pasada de trombosis, IRC atribuible a HPN, hipertensión pulmonar atribuible a HPN, episodios recurrentes y severos atribuibles a HPN: Disfagia, espasmo esofágico, dolor abdominal, lumbalgia, fatiga. 6. La HPN es la condición hematológica conocida con mayor riesgo trombofílico, de tal manera que siempre se debe considerar la posibilidad de tromboprofilaxis primaria, sin embargo no existe consenso al respecto, excepto en caso de embarazo y situaciones que conllevan riesgo tromboembólico. 7. Ante un primer episodio de trombosis, se aconseja anticoagulación permanente. A. ECULIZUMAB Las opciones de tratamiento para HPN eran decepcionantes hasta el advenimiento del eculizumab (Soliris®) desarrollado por Alexion Pharmaceuticals, un anticuerpo monoclonal que actúa al inhibir el componente C5 de la cascada del complemento. El eculizumab fue aprobado por la FDA el 16 de marzo de 2007 y por la EMA el 20 de junio de 2007 y ya está disponible en varios países de América Latina (incluyendo Venezuela). Ha demostrado reducción de la hemólisis, de los episodios de trombosis, estabilización de la hemoglobina con disminución de requerimientos transfusionales y mejoría de la calidad de vida de los pacientes con HPN. 31 GUÍA DE HPN 2015 - SVH El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que evita la formación del complejo terminal del complemento, al unirse específicamente y con alta afinidad a la proteína C5 del complemento previniendo su ruptura para generar C5a, un potente mediador pro inflamatorio y C5b responsable de la subsiguiente generación del complejo terminal de complemento (C5b -9), el cual media la lisis celular. En los pacientes con HPN, el eculizumab inhibe la hemólisis intravascular mediada por complemento. Los componentes del complemento proximal a C5 necesarios para la opsonización de microorganismos y aclaramiento de complejos inmunes, permanecen intactos. El eculizumab llevó a mejoría significativa en la medida de hipertensión pulmonar en un subgrupo de pacientes en el estudio TRIUMPH (Transfusion reduction efficacy and safety clinical investigation), un estudio Figura. Anticuerpo humanizado anti-C5 eculizumab multicéntrico doble ciego, placebo-control que usó Eculizumab en HPN con seguimiento de 26 semanas. Este estudio demostró que el consumo de óxido nítrico plasmático que estaba marcadamente elevado a nivel basal, se reducía significativamente con eculizumab comparado con placebo. Los niveles de péptido pro-BNP que es un marcador de resistencia vascular pulmonar y de disfunción del ventrículo derecho, que se encontraban elevados a nivel basal también se redujeron significativamente en el grupo de eculizumab comparado con placebo. Los niveles de ferritina se incrementaron en la medida que se redujo la hemólisis intravascular y se redujo la pérdida de hierro en forma de hemoglobinuria. Hubo rápida disminución de los niveles de LDH y mejoría en los instrumentos utilizados para evaluar calidad de vida. Otro ensayo clínico importante fue el SHEPHERD (Safety and efficacy of the terminal complement inhibitor eculizumab in patients with paroxismal nocturnal hemoglobinuria), un estudio fase 3 abierto de brazo simple, para evaluar un mayor rango de pacientes con HPN, que también demostró disminución de la LDH y de la hemólisis, así como del riesgo de tromboembolismo a las 52 semanas. A largo plazo tanto en el estudio TRIUMPH como en el SHEPHERD, se redujo el riesgo de tromboembolismo en los pacientes que continuaron con eculizumab, con 81% de disminución en los eventos tromboembólicos a los 36 meses de eculizumab en relación al pre-tratamiento y se mejoró la función renal. En algunos pacientes tratados con eculizumab ocurre hemólisis a bajo nivel a pesar del adecuado bloqueo del complemento a nivel de C5 y se debe, al menos en parte, a la persistente activación de las fases 32 GUÍA DE HPN 2015 - SVH tempranas de la cascada del complemento que lleva a la acumulación de C3 sobre los eritrocitos y subsecuente hemólisis extravascular vía el sistema reticuloendotelial. Esto explica por que algunos pacientes en tratamiento presentan prueba de antiglobulina directa C3d positiva. El eculizumab también disminuye la activación del sistema hemostático plasmático. Los niveles de fragmento 1+2 de la protrombina se reducen significativamente en la 5ª semana de tratamiento y esto se mantiene en la semana 11, en los pacientes con o sin tratamiento anticoagulante. También se reducen los niveles plasmáticos de dímero D, de plasmina-antiplasmina, de activador del plasminógeno tipo tisular, de moléculas de adhesión a las células vasculares (VCAM) y factor de von Willebrand. Después de la descontinuación de eculizumab los pacientes tienen alta posibilidad de riesgo trombótico. La droga fue bien tolerada en adultos incluso los tratados por más de 5,5 años. La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados en intensidad e incluyeron cefalea (44-53%), nasofaringitis (23-32%), dolor lumbar, tos y fatiga. Ocurrieron infecciones serias en 21% de los pacientes incluyendo 2 casos de sepsis por meningococo (a pesar de la vacunación previa) que fueron tratadas sin secuelas. Otras infecciones fueron virales, respiratorias y urinarias. Ocurrió inmunogenicidad por formación de anticuerpos transitorios contra el eculizumab, de bajo título y que no redujeron la eficacia del tratamiento, en 1 paciente en el TRIUMPH y 2 pacientes en el SHEPHERD. Tabla 9. Efectos adversos de eculizumab reportados en 5% o más de los pacientes tratados SÍNTOMA ECULIZUMAB n=43 N (%) PLACEBO n=44 N (%) Cefalea 19 (44) 12 (27) Nasofaringitis 10 (23) 8 (18) Dolor espalda 8 (19) 4 (9) Náuseas 7 (16) 5 (11) Cansancio 5 (12) 1 (2) Tos 5 (12) 4 (9) Herpes simples 3 (7) 0 Sinusitis 3 (7) 0 Infección respiratoria 3 (7) 1 (2) Estreñimiento 3 (7) 2 (5) Mialgias 3 (7) 1 (2) Dolor extremidades 3 (7) 1 (2) Malestar gripal 2 (5) 1 (2) Kelly y col. en la revisión sobre tratamiento a largo plazo con eculizumab de pacientes de Gran Bretaña, reportaron que aquellos tratados logran una SV similar a la población general de igual género y edad (supervivencia a 5 años de 95,5%) y la reducción de eventos trombóticos es impactante: 94%, sin ninguna 33 GUÍA DE HPN 2015 - SVH muerte en pacientes por debajo de 50 años. Más del 66% de ellos logran independencia de transfusiones y en aquellos que las siguen requiriendo, las necesidades disminuyen significativamente. El eculizumab se ha usado en diferentes etapas del embarazo sin problemas y aparentemente no se excreta por la leche humana. Los ancianos pueden recibir Eculizumab y no hay evidencias de que se requieran precauciones especiales. Estudios preliminares en niños y adolescentes con las mismas dosis han demostrado reducción de la LDH y de la hemólisis. Figura1. SV global de pacientes tratados con eculizumab comparada con la población normal, pareados por edad y sexo. Adaptado de Blood 2011;117:6786-6792 En el Reino Unido, Los Ángeles y otros sitios se desarrollan programas de tratamiento en forma domiciliaria, con un equipo de enfermería especializado, lo que genera mejoría en la calidad de vida, reincorporación al trabajo y reducción de gastos de traslados del paciente al centro de referencia, al que asiste sólo cada tres meses. Se han reportado algunos pacientes que no responden a eculizumab. Nishimura, en Japón encontró que 11 de 345 pacientes que no mejoraron la hemólisis con eculizumab, eran portadores de una mutación miss-sense simple heterocigota c.2654 GA, que afecta al C5 y que está presente en 3,2% y 3,5% de los pacientes con HPN y de la población sana, respectivamente. Pese a estar mutado, el C5 conserva su capacidad de activar el complejo de membrana y producir hemólisis, pero sólo el C5 no mutado se une a eculizumab. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN DE ECULIZUMAB El Eculizumab debe almacenarse refrigerado entre 2 y 8 ºC con estricto control de cadena de frío. La infusión debe administrarse en 25 a 45 minutos (preferiblemente 30 minutos) y los pacientes deben ser monitorizados por una hora después de la infusión. No requiere premedicación. Se administra por vía endovenosa en una fase de inducción de 4 semanas, en la que se dan 600 mg cada semana, luego 900 mg en la semana 5, seguido de un mantenimiento de 900 mg cada 2 semanas. pre tratamiento Vacuna anti Neisseria meningitidis al menos 2 semanas antes INDUCCIÓN MANTENIMIENTO SEM 1 2 3 4 5 6 7 8 CADA 2 SEM DOSIS (mg) 600 600 600 600 900 --- 900 --- 900 34 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Para reducir el riesgo de infección meningocócica, todos los pacientes deben ser vacunados al menos 2 semanas antes de iniciar tratamiento con eculizumab y revacunados si se requiere. Debe usarse la vacuna conjugada que incluya los serogrupos A y C y es recomendada la vacuna conjugada tetravalente que cubre los serogrupos A, C, Y y W 135. El riesgo de infecciones por Neisseria meningitidis está estimado en 0,5% anual incluso en pacientes vacunados, por lo que algunos autores sugieren el uso de antibióticos profilácticos en todos los pacientes que reciben eculizumab (penicilina oral o eritromicina 500 mg 2 veces al día), en especial en los países donde el serotipo B es prevalente. En el caso de que se produzca una exacerbación de la hemólisis, recomienda aumentar la dosis a 1.200 mg o acortar el período de administración a 12 días. Si los pacientes requieren cirugía, esta debe ser programada después de la dosis correspondiente de eculizumab o adelantar la misma si ya han pasado 12 días de la última. La seguridad y eficacia de Eculizumab en pacientes con deterioro renal ha sido la misma que en pacientes con función renal normal y no se requiere ajuste de dosis. Los pacientes en diálisis pueden ser tratados con las dosis estándar ya que el eculizumab no es removido con la hemodiálisis. Los pacientes que reciben eculizumab pueden recibir tratamiento con quelantes de hierro en caso de sobrecarga, hierro en caso de deficiencia, ácido fólico, warfarina en el caso de antecedente de trombosis antes del inicio de Eculizumab o transfusiones. El tratamiento con Eculizumab es por tiempo prolongado y costoso, por lo que sólo está indicado en aquellos casos con clínica de hemólisis severa, altos requerimientos transfusionales o con complicaciones que pueden poner en peligro la vida. La HPN subclínica no se trata. Lamentablemente, este medicamento está catalogado como el más costoso del mundo, estimándose un gasto de 400.000 dólares americanos anuales por cada paciente. Es de resaltar que el tratamiento con eculizumab debe ser recibido por tiempo indefinido cada dos semanas, y su suspensión puede implicar riesgos exacerbados de hemólisis y trombosis. Por estas razones, es fundamental que la droga sea administrada cuando los pacientes tienen claras indicaciones de tratamiento y adecuado seguimiento. No todos los pacientes con HPN son candidatos a recibir eculizumab. Los criterios más aceptados para el inicio de tratamiento con eculizumab se relacionan con la cantidad de transfusiones requeridas por año, la historia de trombosis previas y el daño renal. INDICACIONES PARA TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB El Eculizumab es un tratamiento altamente efectivo para reducir la hemólisis y el riesgo de trombosis, pero no mejora las otras citopenias ni la falla medular que acompañan a HPN, de modo que el medicamento 35 GUÍA DE HPN 2015 - SVH está indicado fundamentalmente para los pacientes con HPN clásica y aquellos con HPN asociada a fallas medulares en los que coexiste hemólisis. Tabla 10. Criterios para tratamiento con eculizumab Diagnóstico de HPN por citometría de flujo, demostrando deficiencia de al menos 2 proteínas en al menos 2 líneas celulares Al menos una de las siguientes situaciones clínicas Anemia hemolítica con requerimiento regular de transfusiones Historia actual o pasada de trombosis IRC atribuible a HPN Hipertensión pulmonar atribuible a HPN Episodios recurrentes y severos atribuibles a HPN: disfagia, espasmo esofágico, dolor abdominal, lumbalgia, fatiga Tabla 11. Beneficios y limitaciones del eculizumab en HPN BENEFICIOS CLÍNICOS Rápida y sostenida disminución de la hemólisis con estabilización de los niveles de hemoglobina. Reducción de los requerimientos transfusionales Mejoría de la calidad de vida LIMITACIONES Aumento del riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que los pacientes deben ser vacunados antes del inicio del tratamiento. Está en curso el desarrollo de ensayos clínicos con nuevos inhibidores del complemento en pacientes con HPN: anti C3d/iC3b, factor H modificado, TT30, cofactor factor I). El eculizumab está aprobado por la FDA y por la EMA desde 2011 para tratamiento de síndrome hemolítico urémico atípico, una microangiopatía trombótica debida a mutaciones en las proteínas reguladores del complemento. El uso del medicamento se encuentra en fase experimental y pudiera ser útil en el futuro para otras condiciones poco frecuentes que involucran al complemento: Trasplante renal ABO incompatible, síndrome anti-fosfolípido catastrófico, púrpura trombocitopénica trombótica. Tabla 12. Información para la prescripción de Eculizumab (Soliris®) Dosis 600 mg cada semana las primeras 4 semanas, seguido de 900 mg en la semana 5 y luego 900 mg cada 2 semanas por tiempo indefinido Administración Infusión endovenosa en 100 mL de solución salina 0,9% en 30 minutos Disponibilidad Almacenaje Concentraciones séricas Volumen de distribución Eliminación Contraindicaciones Poblaciones especiales Vial de 300 mg en un volumen de 30 mL 2 a 8 ºC Mediana del pico 194 μg /mL 7,7 L Mediana 272 horas. Aclaramiento 22 mL/h Infección por Neisseria meningitis no resuelta Pacientes no vacunados No requiere ajuste por función renal No hay contraindicación en ancianos ni en niños Puede usarse en embarazo si el beneficio es mayor que el riesgo 36 GUÍA DE HPN 2015 - SVH B. ANTICOAGULACIÓN La mayor amenaza para la vida de los pacientes con HPN la constituye el riesgo de trombosis graves, tanto arteriales como venosas. Ante un primer episodio de trombosis, se aconseja anticoagulación permanente, pero no hay consenso sobre su uso como prevención primaria, excepto en caso de embarazo y situaciones que conllevan riesgo tromboembólico, como inmovilización, infección o cirugía, por lo que se aconseja la profilaxis mediante la administración de HBPM. Debido al riesgo aumentado de trombosis y a la vez de sangrado, el tratamiento con anticoagulantes deben manejarse con especial cuidado. La trombosis aguda es una urgencia y como tal debe ser tratada, iniciando con heparina de acuerdo a las pautas habituales de dosificación. El manejo de trombosis consiste en la instauración de tratamiento con heparina utilizando las pautas habituales de dosificación y seguimiento. En raros casos, el empleo de heparina se ha relacionado con activación del complemento y agravamiento o desencadenamiento de episodios hemolíticos. Tabla 13. Dosificación de heparinas HNF BOLUS INICIAL 5.000 a 10.000 UI VEV MANTENIMIENTO 1.000 UI/Hora o 18/Kg/h VEV en infusión continua (se sugiere dilución de 25.000 UI en 250 mL de solución dextrosa 5%, para concentración final de 100 U/mL) Hacer ajustes con controles de PTTa manteniendo una relación paciente/control de 2,0 c/ 6h en las primeras 24-48 h, luego c/24 h HBPM ANTICOAGULACIÓN Enoxaparina 1mg/Kg/12h VSC Bemiparina 115 UI/Kg/24h VSC Dalteparina 120-200 UI/Kg/12 h VSC Nadroparina >55 Kg 15.000 UI/12h VSC >80 Kg 17.500 UI/12h VSC TROMBOPROFILAXIS Riesgo moderado: Enoxaparina 20 mg/24h VSC Bemiparina 2.500UI/24 h VSC Dalteparina 2.500 UI/24h VSC Nadroparina 2.850 UI/24h VSC Alto riesgo: Enoxaparina 40 mg/24h VSC Bemiparina 3.500 UI/24h VSC Dalteparina 5.000 UI/24h VSC Nadroparina 3.800 UI/24 h VSC Enfermedad renal severa: Enoxaparina 20 mg/24h VSC Cabe destacar el papel de los anticoagulantes orales AVK (en nuestro país, la warfarina) en el control de las trombosis de pacientes con HPN, manteniendo un rango terapéutico de PT-INR entre 2,0 y 3,0 (los controles deben hacerse con reactivos que tengan un ISI < de 1,5). Aún no hay consenso sobre si debe retirar el anticoagulante una vez iniciado el eculizumab, ya que podría haber un efecto sinérgico entre los AVK y el eculizumab para la prevención secundaria de trombosis. 37 GUÍA DE HPN 2015 - SVH El uso de agentes fibrinolíticos (estreptoquinasa, uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno recombinante: r-tPA) debe considerarse en pacientes con trombosis de grandes vasos, si el trombo tiene menos de 3-4 días de evolución, a menos que estén contraindicados, ya que son menos efectivos si no se utilizan inmediatamente después de la formación del coágulo. En los pacientes con síndrome de Budd Chiari, la trombolisis puede disminuir considerablemente la aparición de complicaciones a largo plazo. Sin embargo, debe emplearse con precaución en fenómenos de trombosis venosa cerebral debido a la posibilidad de hemorragia encefálica. Luego debe continuarse con HNF o HBPM según esquemas pautados. Aún no se recomienda el uso de los ACOD, ya que no hay evidencias de efectividad en la población de pacientes HPN. No hay evidencia del uso de Fondaparinux en HPN. TROMBOPROFILAXIS Tabla 14. Criterios de Tromboprofilaxis en HPN CLON GRANULOCITOS < 50% Y/O PLAQUETAS <100 x109/L No anticoagulación de rutina Profilaxis ante situaciones de riesgo CLON GRANULOCITOS > 50% Y PLAQUETAS >100 x 109/L Si recibe eculizumab: no anticoagulación de rutina Si no recibe eculizumab: anticoagulación Si ya está recibiendo anticoagulación, no retirarla al iniciar eculizumab Tabla 15. Dosificación inicial de AVK DÍA 1: SI EL INR BASAL ES 1,0-1,3: DOSIS = 0.2 mg/Kg. REPETIR DOSIS DE CARGA DÍAS 2 - 4 INR Acción 1,1 - 1,3 Repetir dosis inicial de carga 1,4 - 1,9 50% de la dosis inicial de carga 2,0 - 3,0 50% de la dosis inicial 3,1 - 3,5 25% de la dosis de carga > 3,5 Mantener omitido hasta INR < 3,5 y reiniciar 50% menos que la dosis previa Adaptado de: IV Consenso Venezolano de Enfermedad Trombembólica Arterial y Venosa 2008-2009 38 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Tabla 16. Dosificación de mantenimiento de AVK INR Acción 1,1–1,4 Aumentar 20% de la dosis 1,5–1,9 Aumentar 10% de la dosis 2,0–3,0 No modificar 3,1–3,5 Disminuir 10% de la dosis > 3,5 Esperar hasta INR < 3,5 entonces reiniciar 20% menos que la dosis previa Adaptado de: IV Consenso Venezolano de Enfermedad Trombembólica Arterial y Venosa 2008-2009 C. TERAPIA TRANSFUSIONAL La anemia hemolítica puede ser manejada circunstancialmente con transfusiones, de acuerdo con los valores de hemoglobina, las condiciones concomitantes y la tolerancia del paciente a la anemia, con las conocidas consecuencias de hemosiderosis y riesgo de infecciones transmitidas por transfusión en pacientes politransfundidos. La transfusión está básicamente indicada cuando el paciente tiene una crisis hemolítica y caída brusca de la hemoglobina, con síntomas de anemia. No hay un umbral preestablecido de valor de hemoglobina deseable, por lo que la decisión transfusional debe ser individualizada. En un reporte del Global PNH Registry del 2010, 56% de los 655 enrolados en el registro habían requerido al menos una transfusión en el año precedente, con un promedio de 7,9 y 9,6 unidades de glóbulos rojos, para aquellos con anemia aplásica asociada o sin ella, respectivamente. El eculizumab ha sido de gran utilidad para reducir la cantidad de transfusiones en los pacientes con HPN, desde su uso compasivo en una paciente testigo de Jehová con anemia severa e incapacitante hasta el reporte de Kelly de 79 pacientes. En el Departamento de Hematología del Hospital Universitario St. James’s en Leeds (Reino Unido), el promedio de transfusiones requeridas disminuyó en el 74% de los pacientes en forma estadísticamente significativa, de un promedio de 19,3 unidades a 5,0 unidades de glóbulos rojos en doce meses. El 66% de los pacientes logró independencia de transfusiones y de los 21 pacientes que siguieron recibiéndolas en el año subsiguiente, las transfusiones se redujeron de 24,6 a 14,6 unidades. Las transfusiones pueden disminuir la hemólisis debido a su efecto supresor sobre la eritropoyesis y reducir así la producción de eritrocitos HPN. Durante décadas, a raíz de reportes anecdóticos, se estableció como práctica el uso de glóbulos rojos lavados para pacientes con HPN, ya que teóricamente el 39 GUÍA DE HPN 2015 - SVH aporte de complemento del plasma del donante presente en los concentrados globulares podía exacerbar la hemólisis. Sin embargo, Brecher en 1989, en una revisión de 38 años de práctica transfusional en 33 pacientes con HPN, demostró que el incremento de la concentración de hemoglobina postransfusional, luego de haber recibido transfusiones con glóbulos rojos ABO idénticos, es comparable con el incremento en los pacientes que recibieron eritrocitos congelados o lavados. Por tanto, el uso de transfusiones de glóbulos rojos lavados es innecesario para pacientes con HPN, aunque es importante que las transfusiones sean grupo ABO específicas ya que las isoaglutininas anti-A y anti-B son reconocidas como activadores del complemento. Como en todos los pacientes politransfundidos se deben emplear componentes leucorreducidos y con fenotipo compatible para los antígenos Rh y Kell. Se ha reportado que, in vitro, reacciones antígeno anticuerpo leucocitarias pueden producir hemólisis de eritrocitos HPN, ya que la fracción C3b puede actuar como espectador inocente al depositarse sobre ellos. Al bloquear la activación de C5, la terapia con eculizumab puede producir prueba de antiglobulina directa positiva por C3d (negativa por IgG), debido a la acumulación de componentes tempranos de la cascada del complemento sobre los GR, pudiendo producir hemólisis extravascular, que por lo general no es clínicamente significativa. No se trata de una anemia hemolítica autoinmune por producción de anticuerpos por lo que no debe tratarse como tal. Sin embargo, este fenómeno puede dificultar la preparación de sangre. No se requiere ninguna intervención si el paciente está asintomático. Aunque se ha reportado el uso de prednisona, la mayoría de los autores coinciden en que debe limitarse su uso para excepcionales casos con hemólisis extravascular importante y que en ningún caso está indicado el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20. D. TRASPLANTE DE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS Dada la alta tasa de morbimortalidad, el trasplante alogénico de células progenitoras (de donante emparentado o no) está reservado sólo para pacientes que progresan aun en tratamiento con eculizumab (citopenias severas, hemólisis o trombosis no controladas con eculizumab) o en aquellos casos en que la HPN está asociada a AA severa. En estos casos, independientemente del tamaño del clon HPN, el diagnóstico de AA severa debe ser atendido de inmediato con TIS o TCPH, debido a que las complicaciones de las pancitopenias severas (en especial la neutropenia) representan la causa principal de morbimortalidad en AA severa. Antes de la introducción del eculizumab, los pacientes con HPN clásica con síntomas severos (trombosis, dolor intratable, hemólisis severa) eran tratados con TCPH, especialmente si tenían donante emparentado. 40 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Hoy en día, la indicación de trasplante ha cambiado sustancialmente. El TCPH no debe ser ofrecido como terapia inicial a los pacientes con HPN clásica, excepto si el eculizumab no está disponible. Tanto la HPN como la AA pueden ser curadas con trasplante alogénico de médula ósea pero solo es ofrecido a la minoría debido a la elevada morbimortalidad potencial y a la disponibilidad de terapias menos tóxicas. El Internacional Bone Marrow Transplant Registry reporta la SV a los 2 años de 56% y el European Blood and Marrow Transplant Group reporta la SV a 5 años de 70% después de trasplante alogénico, aunque en este último sólo la mitad de los pacientes cumplían criterios de HPN clásica. Los pacientes con peor SV fueron aquellos en los que la indicación de trasplante fue tromboembolismo. El trasplante con acondicionamiento no mieloablativo ha demostrado ser capaz de erradicar el clon HPN. E. INFECCIONES E INMUNIZACIONES A pesar de que en la HPN hay un defecto en la expresión de CD16 (receptor para la fracción constante o cristalizable de las inmunoglobulinas) que condiciona una alteración para la fagocitosis, estos pacientes no presentan infecciones recurrentes como manifestación principal de la enfermedad, cuando se compara con la presencia de fatiga, trombosis, disfagia o disfunción eréctil. Sin embargo, con el uso de la terapia anti-C5 con eculizumab se incrementa el riesgo de infecciones por gérmenes encapsulados que incluyen a las especies Neisseria, en especial N. meningitidis, Streptococcus y Haemophilus. Por esta razón es recomendable la vacunación contra meningococo con una vacuna conjugada que incluya el mayor número de serotipos posibles: A, B, C, Y y W135. La vacuna tetravalente incluye antígenos del serotipo C pero no del serotipo B y estos dos son los más frecuentes en Latinoamérica. Los pacientes menores de 18 años con HPN que requieran tratamiento con eculizumab, también deberán ser vacunados contra el neumococo según el esquema nacional vigente. Ambas vacunas deben ser administradas al menos dos semanas antes del inicio de la terapia con eculizumab, para garantizar la formación de anticuerpos protectores. En casos de inicio del eculizumab en condiciones de emergencia y sin haberse vacunado, se sugiere la administración de antibióticos profilácticos hasta que la vacuna ya sea efectiva, lo cual ocurre alrededor de 2 a 3 semanas post-vacunación. Para el resto de las inmunizaciones y hasta no tener evidencia sólida, los pacientes con HPN que reciben eculizumab deberán seguir los esquemas recomendados para pacientes inmunocomprometidos. Estas vacunas pueden ser administradas en cualquier momento del tratamiento con eculizumab y no se requiere la suspensión del medicamento, ya que este no afecta la respuesta inmune humoral inducida por la vacunación. Los pacientes que presenten infección por Neisseria meningitidis deben ser hospitalizados para recibir la terapia estándar que incluye el uso de una cefalosporina de tercera generación y manejados en conjunto con especialistas en Infectología, Medicina Intensiva, Pediatría y Medicina Interna, según sea el caso. 41 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Tabla 17. Profilaxis de la infección por Neisseria meningitidis Rifampicina Ceftriaxona Ciprofloxacina ● Solo Niños < 1 mes 5 mg/Kg VO cada 12 horas ● Niños > 1 mes 10 mg/Kg VO cada 12 horas ● Adultos 600 mg VO cada 12 horas ● Niños <15 años 125 mg VIM ●● Niños mayores y adultos 500 mg VIM ●● Adultos 500 mg VO ●● por 2 días en caso de quimioprofilaxis por contacto única en caso de quimioprofilaxis por contacto ●● Dosis Tabla 18. Vacunas recomendadas en pacientes en tratamiento con eculizumab Obligatoria Recomendadas Neumococo (conjugada Meningococo (si no hay contraindicación) 13-V) ● Gripe Hepatitis B, hepatitis A Difteria, tetános No recomendadas Fiebre amarilla BCG Polio oral Varicela zoster VPH ● El esquema ideal es combinar 13-V + Pneumo 23 con intervalo de 2 meses F. OTROS TRATAMIENTOS Tabla 19. Tratamientos coadyuvantes en HPN ESTEROIDES ÁCIDO FÓLICO Uso controversial, aunque parecieran atenuar las crisis de incremento de la hemólisis. Todos los pacientes deben recibirlo DANAZOL Fundamentándose en experiencias anecdóticas, de manera inexplicable algunos pacientes responden y otros no; se ha sugerido que aquellos que responden producen un metabolito que inhibe la acción del complemento. HIERRO Los pacientes con HPN clásica suelen presentar ferropenia debido a la pérdida renal del metal (hemoglobinuria y hemosiderinuria), no existe un consenso para el uso de suplementos de hierro, debido a que se piensa que la ferroterapia pudiese inducir exacerbación de la hemólisis al contribuir a la formación de precursores eritroides portadores del defecto. ERITROPOYETINA QUELANTES DE HIERRO El 64% de los pacientes con HPN presentan algún tipo de deterioro renal y la eritropoyetina está indicada solamente si hay anemia por insuficiencia renal concomitante, ya que debe ser manejada con cuidado debido al riesgo de trombosis. Algunos pacientes pudieran presentar hemosiderosis y requerir quelación del hierro acumulado por hemólisis, eritropoyesis ineficaz y transfusiones El tratamiento de la HPN en el contexto de AA no ha sido bien estudiado. La hemólisis por HPN no se beneficia de globulina antitimocítica, pero los pacientes en los que coexiste AA y HPN pueden responder a ciclosporina. La presencia de un clon HPN en pacientes con AA ha sido reportada como predictiva de buena respuesta a TIS por unos, pero otros autores no han encontrado los mismos resultados. Hay poca evidencia concreta y reproducible de que la población celular HPN sea más susceptible a tratamiento 42 GUÍA DE HPN 2015 - SVH inmunosupresor. En 207 pacientes con AA estudiados retrospectivamente, Scheinberg y col. encontraron que el desarrollo de clones HPN en pacientes que no lo tenían previo a la TIS, es poco común, y que en aquellos con clones HPN preexistentes, lo más probable es que el clon disminuya de tamaño en los años siguientes. Solo en 25% de ellos el clon se expande y la hemólisis suele ser leve o subclínica y la trombosis muy infrecuente. Figura2. Algoritmo terapéutico en HPN 43 GUÍA DE HPN 2015 - SVH SECCIÓN 4. SITUACIONES ESPECIALES SITUACIONES ESPECIALES. MENSAJES CLAVE. 1. La HPN es menos frecuente en niños que en adultos. Se han reportado experiencias con el uso de eculizumab en la edad pediátrica y su uso en SHUa ha permitido ofrecer la pauta posológica en niños. 2. Al igual que en los adultos, la presencia de trombosis justifica la consideración del tratamiento temprano con terapia anti- complemento. 3. En pacientes con HPN embarazadas, la recomendación general es que se inicie la HBPM tan pronto se detecte la gestación. El eculizumab promete mejorar sustancialmente la 4. s complicaciones del embarazo en las pacientes con HPN. 5. El dolor abdominal y la cefalea en pacientes con HPN son síntomas que pueden anunciar la existencia de algún evento trombótico. 6. La dificultad respiratoria y alteraciones en la función renal deben alertar sobre el diagnóstico y seguimiento de trastornos como la hipertensión arterial pulmonar y la enfermedad renal crónica, secundarias a eventos trombóticos. 7. Es importante entender el significado de la evaluación de la calidad de vida del paciente con HPN. A. HPN EN NIÑOS La HPN es una enfermedad rara en edad pediátrica (presentación en menores de 18 años) representando aproximadamente el 10% de todos los casos reportados. Puede manifestarse a cualquier edad con mayor incidencia en la adolescencia. Los fenotipos de HPN son similares a los del adulto, sin embargo la mayoría de los niños suelen debutar con algún grado de insuficiencia medular y escasa o nula hemoglobinuria. Una menor proporción desarrolla anemia aplásica (AA) durante el curso de la enfermedad. Los reportes de HPN en niños son escasos y en su mayoría corresponden a publicaciones de casos y algunas series. Recientemente un estudio retrospectivo de una sola institución, el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, analizó el espectro clínico y pronóstico de 12 pacientes pediátricos con HPN diagnosticados y tratados en esa institución desde el año 1992 hasta el año 2010. Los investigadores encontraron una alta frecuencia de insuficiencia medular sin hemoglobinuria y la frecuencia de eventos trombóticos fue similar a la de los adultos con HPN. Adicionalmente observaron que los niños pueden desarrollar anomalías cromosómicas en la medula ósea, como por ejemplo la trisomía 7, una alta tasa de regresión espontánea y raramente la transformación leucémica. 44 GUÍA DE HPN 2015 - SVH En esta revisión también se demostró que el 20% de los pacientes con AA o SMD fueron diagnosticados posteriormente como HPN. Esta alta incidencia confirma que todo niño con AA o SMD debe ser estudiado para HPN. Otro estudio reciente analizó la SV y las características clínicas de 55 pacientes asiáticos con diagnóstico de HPN. El estudio demostró que la SV general de 10 años después del diagnóstico fue de 77,6%. Se encontró que los pacientes con HPN clásica y HPN/AA tenían grandes clones de HPN y más parámetros de hemólisis, pero los pacientes con HPN-sc/AA tenían clones de HPN más pequeños, menos parámetros de hemólisis, y una mayor tasa de falla medular. Los resultados de este estudio revelaron una alta tasa de insuficiencia medular y una baja tasa de hemoglobinuria en la presentación de la enfermedad. A diferencia de la población caucásica, los niños asiáticos no presentaron eventos trombóticos lo que significa una diferencia étnica importante. También se observó que los pacientes pueden desarrollar anomalías citogenéticas en la médula ósea. El diagnóstico de la enfermedad suele ser complicado y tardío. La CMF representa una prueba apropiada para detectar los clones de HPN en todos los niños con AA, SMD, hemólisis inexplicable con prueba de antiglobulina negativa y/o trombosis. En cuanto al tratamiento, el TCPH es la única opción curativa para los pacientes con HPN si tienen donante HLA compatible, sin embargo el advenimiento de la terapia anti-complemento con eculizumab puede ser una alternativa terapéutica segura, aunque no curativa en pacientes con anemia hemolítica pura. A pesar que el medicamento está aprobado únicamente en individuos mayores de 18 años de edad, se ha utilizado con seguridad en varios pacientes pediátricos con un enfoque similar a los pacientes con HPN mayores de18 años, por lo que puede estar justificado su uso en pediatría. Estos grupos de estudio consideran que es importante vigilar la hemoglobina, la LDH y el CH50 previo al eculizumab. La pauta posológica en pacientes con HPN y peso inferior a 40 Kg. se basa en la dosificación utilizada en pacientes con SHUa con peso inferior a 40 kg. Tabla 20. Dosificación de eculizumab en niños Peso Fase Inicial Mantenimiento < 40 Kg 600 mg/sem. × 2 900 mg sem. 3; luego 900 mg c/2 sem. 20 a < 30 Kg 600 mg/sem. × 2 600 mg sem. 3; luego 600 mg c/2 sem. 10 a < 20 Kg 600 mg/sem. × 1 300 mg sem. 2; luego 300 mg c/2 sem. 5 a < 10 Kg 300 mg/sem. × 1 300 mg sem. 2; luego 300 mg c/3 sem. 45 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Sin embargo, en un estudio fase I/II prospectivo multicéntrico realizado en los Estados Unidos de América se evaluó la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y seguridad en 7 pacientes pediátricos con HPN en edades comprendidas entre 11 a 17 años, desde octubre 2009 a enero 2011. El eculizumab fue administrado por VEV (previo a esquema de vacunaciones al igual que en el adulto) a la dosis semanal de 600 mg por 4 semanas, luego 900 mg la 5ª semana y finalmente 900mg cada 2 semanas hasta cumplir 12 semanas de tratamiento. Los resultados demostraron que todos los participantes experimentaron completa y sostenida inhibición de la hemólisis con normalización de la LDH y estabilización de todos los parámetros hematológicos. No se observaron efectos adversos. Estos resultados brindan una tercera opción terapéutica además de la terapia de soporte y el TCPH por lo que se espera que en el futuro solo algunos niños con HPN sean candidatos al TCPH. ANTICOAGULACIÓN EN NIÑOS CON HPN La presencia de trombosis justifica la consideración del tratamiento temprano con terapia anticomplemento. El uso de la anticoagulación profiláctica en pacientes pediátricos con HPN todavía se discute. Las guías de terapia antitrombótica en adultos no pueden ser extrapoladas al uso pediátrico debido al importante efecto de la edad en el sistema hemostático y metabolismo de los fármacos. Tabla 21. Variables que afectan la anticoagulación en población infantil Variables que afectan la anticoagulación de los pacientes pediátricos Desarrollo de la hemostasis Distribución, transporte, almacenamiento y eliminación de los anticoagulantes Carencia de presentaciones posológicas pediátricas Particularidades dietéticas Enfermedades intercurrentes diferentes TRATAMIENTO CON HNF Dosis de carga: 75 U/Kg VEV en 10 minutos Dosis de mantenimiento: 28 U/Kg en < de 1 año; 20 U/Kg en > de 1 año Ajustar dosis para mantener PTT en 60-85 seg (anti-FXa 0,3-0,70 U/mL) 46 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Tabla 22. Ajustes de HNF en niños PTTa (seg) Bolo (U/kg) Suspender (min) % cambio Repetir PTTa < 50 50 0 +10 4h 50–59 0 0 +10 4h 60–85 0 0 0 24 h 86–95 0 0 −10 4h 96–120 0 30 −10 4h > 120 0 60 −15 4h TRATAMIENTO CON ENOXAPARINA Tabla 23. Dosificación de enoxaparina en niños Pacientes < 2 meses dosis terapéutica 1,5 mg/kg SC c/12 h dosis profiláctica 0,75 mg/kg SC c/12 h Pacientes >2 meses <18 años: dosis terapéutica 1 mg/kg SC c/12 h dosis profiláctica 0.5 mg/kg SC c/12 h B. HPN Y EMBARAZO La HPN tiene su debut en la mayoría de los casos en edad juvenil, no es por tanto infrecuente que muchas de las mujeres afectas de HPN estén en su periodo vital fértil y tengan embarazos una vez que ya se ha diagnosticado la enfermedad. Hasta muy recientemente, a las mujeres con HPN se les sugería no quedar embarazadas por el riesgo incrementado de sucesos tromboembólicos durante el embarazo y el parto, con riesgo para la madre y el feto. Cerca de 100 casos de mujeres embarazadas con HPN han sido reportados en la literatura. Las mujeres jóvenes con HPN son un grupo vulnerable de pacientes que debe ser atendido con especial interés y deben recibir anticoagulación profiláctica durante el embarazo y en el post parto por 5 a 6 semanas. Ray y col. en el año 2000 y luego Fieni y col. en el 2006 reportaron una tasa de mortalidad materna del 12 al 20%, con un 12% de eventos trombóticos. También indicaron una tasa de mortalidad fetal de 8%, con sólo un 50% de embarazos que llegan a término y cerca de un 30% de partos por vía vaginal. La experiencia del grupo francés reportada por Guibert y col. en 2011, concluyó con una mortalidad materna de 8% y una mortalidad fetal de 4%. 47 GUÍA DE HPN 2015 - SVH La evaluación durante el embarazo, tanto por hematólogos como por obstetras es vital, dada las diversas situaciones derivadas de los cambios fisiológicos y de las frecuentes complicaciones asociadas con el embarazo que pueden similar una crisis de HPN. La preeclampsia y el Síndrome HELLP pueden ser difíciles de distinguir de una crisis de HPN. (ver Tabla). Tabla 24. Cuadro comparativo HPN / HELLP / Preeclampsia Datos Clínicos / Laboratorio HPN HELLP Preeclampsia Anemia +++ +++ + Hemólisis microangiopática +/- +++ + Trombocitopenia +++ +++ ++ LDH aumentada +++ +++ + Dolor abdominal ++ ++ ++ Enzimas hepáticas aumentadas + +++ ++ Hipertensión - ++ +++ Proteinuria + +++ +++ Insuficiencia renal aguda + + + Cefalea/cambios visuales + + ++ Tomado de Danilov et al. Leuk Res. 2010 May;34(5):566-71 Durante el embarazo, tanto la hemólisis como la anemia son frecuentemente más severas, por lo que las pacientes requieren mayor número de transfusiones. Aun así, las complicaciones post-parto son más frecuentes que durante la gestación o durante el parto. El manejo rutinario convencional se mantiene en base a la terapia transfusional con componentes sanguíneos para la anemia o trombocitopenia sintomáticas y la mayoría los requerirán en algún momento del embarazo. Es importante evitar la transfusión de componentes ricos en complemento, tales como el PFC. Los concentrados de GR o plaquetas deben ser leucorreducidos y no requieren ser lavados (ver Sección Transfusiones) En cuanto a los suplementos vitamínicos, las pacientes tienen una necesidad aumentada tanto de hierro como de ácido fólico y deben iniciarlos al detectar el embarazo. Un punto inicialmente controversial, fue el manejo de la anticoagulación. En la actualidad, dado el aumentado riesgo de eventos tromboembólicos que ocurren durante todo el embarazo y particularmente en el primer trimestre, la recomendación general es que se inicie la HBPM tan pronto se detecte el embarazo. Expertos como Brodsky sugieren iniciar enoxaparina a 1 mg/Kg VSC cada 12 horas durante todo el embarazo y cambiar a heparina no fraccionada al momento del parto o en caso de cesárea planificada. 48 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Para el parto, Melo y col. del grupo portugués sugieren, siempre que sea posible, la vía vaginal por su conocido menor riesgo de trombosis que por vía cesárea. La dificultad para el parto normal se ha atribuido a la distonía del músculo liso asociado con hemólisis, vasculopatía y disfunción endotelial, por lo cual la cesárea es frecuente. Asimismo, García-Re y Stocche preconizan la analgesia epidural en la vía vaginal, para evitar el estrés intraparto y disminuir así las posibilidades de aparición de crisis hemolíticas y enfermedad tromboembólica. Kjaer sugiere usar anestesia general para las cesáreas, solo en caso de trombocitopenia severa. El eculizumab promete mejorar sustancialmente las complicaciones del embarazo en las pacientes con HPN. En la 56ª reunión anual de la ASH en 2014, Kelly del grupo Leeds (Reino Unido) reportó 70 pacientes embarazadas con HPN, de las cuales 57 tratadas recibieron eculizumab. La dosis se aumentó en el 52% de las mujeres en respuesta al aumento de la hemólisis intravascular y se observaron 10 episodios de sangrado significativo durante el embarazo. Cuatro recién nacidos tuvieron complicaciones (megacolon tóxico, retraso inicial en el crecimiento principalmente). El eculizumab no se detectó en 13 muestras de sangre de cordón, pero en 7 muestras estuvo presente en niveles muy bajos (11,8 - 21,2 mg/mL). No se detectó eculizumab en la leche materna (n = 10). Concluye que el tratamiento fue seguro, disminuyó la tasa y gravedad de complicaciones derivadas de la HPN durante el embarazo y el parto, sin afectación desfavorable de los fetos, señalando además que la HBPM se debe iniciar tan pronto como se confirme el embarazo y continuarse durante 6 semanas después del parto. Estos resultados han sido similares a los reportados por otros grupos médicos, tales como Danilov en Boston y Marasca en Italia, quienes reportan casos de pacientes con HPN tratadas con eculizumab, con curso muy favorable del embarazo y el parto. Naeem en Reino Unido, reportó el caso de una paciente con HPN que ha estado tratada con eculizumab durante 10 años y durante este tiempo ha tenido 3 embarazos con éxito. A la luz de estos resultados, actualmente puede plantearse un embarazo y parto con menos riesgos para la madre y el feto en pacientes afectas de HPN, quienes deben ser estrechamente monitorizadas durante el embarazo, por especialistas en Hematología así como de Obstetricia. ANTICOAGULACIÓN Y EMBARAZO Los anticoagulantes orales AVK atraviesan la placenta y su uso en el primer trimestre del embarazo puede dar lugar a embriopatías (anomalías del SNC, óseo) en un 0,6 a 10% de los casos, alteraciones neurológicas (2º-3º trimestre) y hemorragia intracraneal. Los ACOD atraviesan la barrera placentaria, por lo que no se recomiendan. Aunque el paso transplacentario de fondaparinux (pentasacárido) es menor, no hay evidencias suficientes para su uso en embarazo. 49 GUÍA DE HPN 2015 - SVH La HNF y HBPM no atraviesan la barrera placentaria y no hay evidencia de que sean teratogénicas, ni que produzcan sangrado fetal, osteoporosis o trombocitopenia. Se prefiere el uso de HBPM a HNF. La lactancia materna no está contraindicada durante el tratamiento con AVK, HBPM o HNF. De manera general, las pacientes deben mantener HBPM o HNF al menos hasta la semana 6º de embarazo (debido al mayor riesgo de embriopatía), puede cambiarse a AVK hasta el tercer trimestre, cuando se debe reiniciar HBPM, y suspenderlas antes de las 12 horas del parto y reiniciarlas a las 6 horas después del parto (según sea el caso). Tabla 25. Dosificación terapéutica de heparinas en embarazo ESQUEMA GENERAL Enoxaparina 1 mg/Kg c/ 12 h Nadroparina 0,1 mL/10 Kg/día Dalteparina 120-200 UI/Kg c/12h Bolus 5.000 UI o 80 UI/Kg Seguido de 30.000 UI/24 horas Rango terapéutico aPTT 1.5-2.0 por 5 días HNF bolus Tabla 26. Dosificación terapéutica de heparinas en embarazo por peso corporal EMBARAZO TEMPRANO HBPM < 50 Kg 50-69 Kg 70-90 Kg > 90 Kg Enoxaparina 40 mg c/ 12 h 60 mg c/ 12 h 80 mg c/ 12 h 100 mg c/ 12 h Dalteparina 5.000 UI c/ 12 h 6.000 UI c/ 12 h 8.000 UI c/ 12 h 10.000 UI c/ 12 h Tabla 27. Dosificación de heparinas para tromboprofilaxis en embarazo por edad gestacional y por peso corporal SEGÚN EDAD GESTACIONAL HEPARINA 1er TRIMESTRE 2º y 3er TRIMESTRES Enoxaparina 40 mg c/24 h 40 mg c/12 h Dalteparina 5.000 UI c/24 h 10.000 UI c/12 h 5.000-7.500 UI c/8h 10.000 UI c/8h HNF SEGÚN PESO CORPORAL HEPARINA < 50 Kg 50-90 Kg > 90 Kg Enoxaparina 20 mg c/24h 40 mg c/24h 40 mg c/12h Dalteparina 2.500 c/24h 5.000 c/24h 5.000 c/12h MUY ALTO RIESGO 0.5-1.0 mg/kg/12h 5.000 c/12h 50 GUÍA DE HPN 2015 - SVH C. EMERGENCIAS EN PACIENTES CON HPN Considerando los polimorfismos de los síntomas en los pacientes con HPN, son diversas las situaciones que se pueden presentar y que pudiéramos considerar emergencia. Siempre es importante recordar que: Los síntomas pueden imitar una situación quirúrgica Las emergencias reales requieren tratamiento de urgencia (síndrome Budd Chiari, insuficiencia renal, trombosis venosa cerebral) Las medidas terapéuticas para los problemas específicos en pacientes con HPN que han recibido trasplante, son los mismos que para cualquier otro paciente que haya recibido trasplante de células madres. CRISIS DE DOLOR ABDOMINAL Tienen una etiología incierta pero probablemente sean causadas por microtrombos mesentéricos y distonía muscular por consumo de ON. Ante un dolor abdominal hay que considerar una crisis hemolítica pero también un sindrome de Budd Chiari. Como medida inmediata se debe hacer un diagnóstico diferencial con un cuadro quirúrgico agudo (apendicitis, peritonitis, cólico biliar). Las medidas terapéuticas inmediatas incluyen el uso de analgésicos con o sin antiespasmódicos. El uso de morfina solo para pacientes con dolor intenso (escala visual analógica >7/10) y después de habernos asegurado que no se trata de un abdomen quirúrgico. El dolor abdominal está asociado con un incremento de 2,2 veces del riesgo de mortalidad comparado con pacientes sin dolor abdominal, debido a que el dolor puede ser la expresión de un evento trombótico. Todavía está por determinar el papel de la anticoagulación, inhibición del complemento y suplementación con óxido nítrico en el manejo del dolor abdominal agudo. SÍNDROME DE BUDD CHIARI Se debe considerar un diagnóstico diferencial en todo paciente con dolor abdominal y ascitis acompañada o no de daño hepático. El ecosonograma doppler abdominal debe ser la medida de diagnóstico inmediato, y la medida terapéutica inmediata la trombolisis -si está indicada- y la anticoagulación. TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL Ante un paciente con cefalea severa y persistente, con o sin focalización, se debe considerar una trombosis venosa cerebral. De inmediato, para realizar el diagnóstico, se recomienda una angioresonancia magnética. El uso de trombolisis es de alto riesgo de sangrado, si coexiste coma, debe trasladarse a una 51 GUÍA DE HPN 2015 - SVH unidad de cuidados intensivos. Se debe usar terapia antiedema (dexametasona o manitol) y anticoagulación. CRISIS HEMOLÍTICA E INSUFICIENCIA RENAL La insuficiencia renal debe ser considerada en todo paciente con crisis hemolítica severa, con frecuencia acompañada de febrícula y de dolor abdominal. Como medida de diagnóstico inmediato solicitar química sanguínea, que incluya urea y creatinina, y electrocardiograma debido a la hipercalemia. Puede requerirse hospitalizar en una unidad de cuidados intensivos. Los corticosteroides, tanto para la hemólisis crónica como para la exacerbación hemolítica aguda, son objeto de debate y algunos miembros del Grupo Internacional de Interés en HPN no apoyan su uso en ninguna circunstancia. Sin embargo, algunos pacientes responden dramáticamente a una dosis de prednisona entre 0,25 mg a 1 mg/Kg por día. Las transfusiones además de incrementar la hemoglobina pueden disminuir la hemólisis por supresión de la eritropoyesis, pero pudieran inducir hemólisis como consecuencia de la infusión de pequeñas cantidades de plasma del donante. Se recomienda la leucorreducción para prevenir las reacciones transfusionales debido a la interacción entre leucocitos del donante y anticuerpos del receptor (3). PACIENTES TRATADOS CON ECULIZUMAB Ante cualquier paciente con febrícula considerar la posibilidad de infección por meningococo. Realizar hemocultivos y punción lumbar ante la sospecha de Purpura fulminans. De inmediato transferir a una unidad de cuidados intensivos. Tabla 28. Aspectos a recordar para la atención de emergencias en pacientes con HPN Ninguna droga dispara las crisis hemolíticas en HPN. Precaución al usar anestesia general en un paciente recibiendo eculizumab por el riesgo de severa crisis hemolítica Medir la temperatura ante cualquier infección Evaluar factores de riesgos para eventos tromboembólicos Realizar hematologías y evaluar la necesidad de transfusiones Evaluar y localizar cualquier dolor Monitorear el comienzo de infección en pacientes con catéteres En caso de vómitos usar antieméticos En caso de dolor abdominal usar analgésicos tipo II (opioides suaves) 52 GUÍA DE HPN 2015 - SVH SECCIÓN 5. REGISTRO DE HPN REGISTRO DE PACIENTES CON HPN. MENSAJES CLAVE. 1. La única forma de aprender sobre los pacientes que tienen enfermedades raras como la HPN en Venezuela, es unir esfuerzos para mantener actualizada la información recopilada en el Censo Venezolano de HPN, iniciativa de la SVH. 2. El censo será probablemente el punto de partida para el Registro Venezolano de pacientes con HPN y sumar información valiosa en el Registro Internacional. REGISTRO VENEZOLANO DE PACIENTES CON CLONES HPN En el año 2011, algunos hematólogos consideramos importante incorporar a los pacientes diagnosticados con clones HPN, a una base común de datos, Se inició la captura de los datos a través del sitio web de la SVH, por medio de una encuesta que solicitaba información básica de los pacientes, que más adelante fue ampliada de acuerdo a las propuestas de los miembros del GVI-HPN. Entre los objetivos planteados en ocasión de la conformación del GVI-HPN, se consideró crear el Registro Venezolano de Pacientes con Clones HPN, para gestionar datos en forma sistematizada, que permitan caracterizar a los pacientes con HPN y su prevalencia en Venezuela. ¿POR QUÉ ES NECESARIO EL REGISTRO VENEZOLANO DE PACIENTES CON CLONES HPN? La HPN es una enfermedad rara (como muchas de las patologías hematológicas) y como tal es imprescindible llevar un registro que permita garantizar el derecho a la salud de estos pacientes. El registro de HPN podría servir de ensayo piloto para el registro de otras enfermedades hematológicas poco frecuentes. La SVH debe participar activamente en el levantamiento de datos de registro de enfermedades hematológicas y empezar con una enfermedad poco frecuente puede permitir crear las bases para establecer un registro robusto de otras patologías en el futuro. La SVH debe generar una base de datos de HPN confiable y abierta a las autoridades sanitarias, que les sea de utilidad para la regulación del suministro de tratamientos de alto costo y así contribuir al derecho de acceso universal a la salud. La SVH y los médicos debemos cumplir con la legislación nacional aplicable vigente: Ley Función Pública Estadística, Ley Especial contra los Delitos Electrónicos, entre otras. 53 GUÍA DE HPN 2015 - SVH El GVI-HPN acordó recomendar a los hematólogos interesados en inscribir sus pacientes en el Registro Internacional, hacerlo una vez que estén censados en el Registro Venezolano de HPN. El registro Nacional de HPN debe incorporar un núcleo central de información de identificación y demográfica de cada paciente (que puede ser común para registros posteriores de otras patologías), y luego una agrupación de data clínica inicial y de seguimiento. Figura3. Data inicial para Registro de HPN Figura4. Data de seguimiento para Registro de HPN Para ingresar pacientes con clones HPN, visitar el sitio web de la SVH: www.svh-web.org.ve 54 GUÍA DE HPN 2015 - SVH REGISTRO INTERNACIONAL DE PACIENTES CON HPN El registro internacional de HPN (PNH Registry) es una iniciativa de un grupo de médicos con interés en HPN de diferentes países, que sirve como fuente global de información sobre la enfermedad y tiene como objetivos mejorar la comprensión de la demografía y la historia natural de la enfermedad, registrar la evolución a largo plazo de los pacientes, establecer guías y dar asesoría en intervenciones terapéuticas, recopilar y publicar data sólida recolectada en el mundo real, mejorar comprensión de la historia natural y la demografía de la HPN, evaluar resultados, seguridad y eficacia de intervenciones terapéuticas en HPN, despertar conciencia sobre HPN en comunidad médica y población, ayudar al proceso de toma de decisiones médicas basadas en la evidencia. Todos los pacientes diagnosticados (reciente o previamente) con clones HPN son elegibles independientemente del tratamiento que reciban. El paciente registrado debe firmar un consentimiento informado, en el caso de menores de edad, debe consignarse la autorización de sus representantes. Los registros enviados son analizados por una Junta Médica presidida por el Dr. Peter Hillmen (Reino Unido). La iniciativa es financiada por Alexion Pharmaceuticals. El Registro Internacional se inició en 2004, garantizando el manejo confidencial de los datos. Para el año 2012 reportaba más de 1.400 pacientes enrolados en 26 países: Alemania, Argentina, Australia, Austria, Bélgica, Brasil, Canadá, Chile, Colombia, Dinamarca, España, Estados Unidos, Finlandia, Francia, Grecia, Holanda, Irlanda, Japón, México, Noruega, Nueva Zelanda, Reino Unido, Rusia, Suecia, Suiza, Taiwan. El Registro Internacional es un estudio que involucra el ámbito mundial, observacional, no intervencionista, en el que se recopila información sobre la seguridad de las modalidades terapéuticas empleadas, datos sobre su eficacia y sobre la calidad de vida de pacientes con el diagnóstico confirmado de HPN o con clones HPN detectables. Además, persigue el propósito de evaluar la seguridad a largo plazo y la eficacia del eculizumab en la población mundial. El registro tiene como objetivo mejorar el diagnóstico, optimizar el manejo del paciente y los resultados del tratamiento, así como aumentar la comprensión de la historia natural de la HPN. En el reporte publicado en enero de 2014, se mostraron las características de los primeros 1.610 pacientes con HPN inscritos. La mediana de duración de la enfermedad fue de 4,6 años. La mediana del tamaño del clon HPN en granulocitos fue 68,1% (rango de 0,01% a 100%). Desde el punto de vista clínico, los síntomas reportados con mayor frecuencia incluyeron: Fatiga 80%, disnea 64%, hemoglobinuria 62%, dolor abdominal 44%, dolor torácico 33%. Los pacientes reportaron mala calidad de vida, 23% de los pacientes había experimentado hospitalizaciones debido a complicaciones relacionadas con la HPN, y el 17% afirmó que la sintomatología vinculada con la HPN fue la razón por la que presentaban limitación funcional o fallas laborales. En general, 16% de los pacientes tenía antecedentes 55 GUÍA DE HPN 2015 - SVH eventos trombóticos y 14% antecedentes de insuficiencia renal. Las modalidades terapéuticas fueron las siguientes: Anticoagulación 31%, inmunosupresión 19% y eculizumab 25%. El Registro Internacional de pacientes con HPN es un recurso muy valioso que proporcionará información permanente para facilitar la comprensión clínica sobre la HPN. 56 GUÍA DE HPN 2015 - SVH SECCIÓN 6. PROCEDIMIENTO PARA EL ACCESO A TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN VENEZUELA PROCEDIMIENTO PARA EL ACCESO A TRATAMIENTO CON ECULIZUMAB EN VENEZUELA. MENSAJES CLAVE. Para el suministro de eculizumab destinado a un paciente con el diagnóstico confirmado de HPN susceptible de ser tratado con el anticuerpo monoclonal anti-fracción C5 del complemento en Venezuela, el IVSS exige, que el médico tratante remita vía correo electrónico, entre otros recaudos: Informe médico del paciente con HPN, última cuantificación sérica de deshidrogenasa láctica (LDH), citometría de flujo para fenotipo HPN que incluya el reactivo FLAER y certificación de vacunación anti-meningocóccica. La aprobación es responsabilidad del Comité Farmacoterapéutico del IVSS. El IVSS, a través del Programa de Enfermedades Raras o Huérfanas garantiza el derecho constitucional a la salud de los pacientes con HPN que son tributarios de tratamiento con eculizumab (Soliris®) en Venezuela. Este Programa atiende pacientes con HPN, enfermedad de Gaucher y otras enfermedades de depósito, previa aprobación por el Comité Farmacoterapéutico del IVSS que es el responsable de decidir quienes recibirán tratamiento de enfermedades raras, con base en criterios técnicos y asesoría de médicos especialistas. El eculizumab sólo puede ser indicado por especialistas en Hematología. La única indicación de eculizumab aprobada en el país hasta 2015, es HPN. El tratamiento es administrado en el centro de infusión del IVSS más cercano al domicilio del paciente. El médico hematólogo solicitante deberá enviar la información requerida (Ver Tablas) al correo: [email protected] Los pacientes no necesitan llevar personalmente los requisitos. Los pacientes del interior del país no necesitan acudir a Caracas. 57 GUÍA DE HPN 2015 - SVH Tabla 29. Requisitos del IVSS para tratamiento de inicio con eculizumab 1. Inscripción como médico prescriptor: llenar ficha correspondiente● y enviarla junto a copia de título de especialista en Hematología 2. Ficha de tratamiento de Enfermedades Raras● 3. Récipe 4. Consentimiento informado● 5. Informe médico del paciente 6. Última LDH 7. Citometría de flujo para fenotipo HPN que incluya reactivo FLAER 8. Certificación de vacunación antimeningocócica, que incluya tipo de vacuna y lote. Debe incluir nombre y cédula del paciente y estar firmado por el médico responsable de la vacunación. ● Los formatos pueden ser descargados desde la aplicación Publicaciones SVH, ver www.svh-web.org.ve Tabla 30. Requisitos del IVSS para tratamiento de mantenimiento con eculizumab 1. Entrega mensual al paciente de la ficha de tratamiento de Enfermedades Raras con la cual se presentará en el Centro de Infusión que le corresponde 2. Récipe 3. Informe médico del paciente 4. Citometría de flujo para fenotipo HPN que incluya reactivo FLAER control cada 6 meses 5. Revacunación antimeningocócica cada 5 años 6. Reporte de efectos adversos al Instituto Nacional de Higiene (cuando corresponda) 58 GUÍA DE HPN 2015 - SVH SECCIÓN 7. REFERENCIAS Y LECTURAS RECOMENDADAS Afable MG, Tiu RV and Maciejewski JP. Clone evolution in aplastic Anemia. Hematology. 2011, Am Soc Hematol Educ Program: 90-94. Araten DJ, Thaler HT, Luzzatto L. High incidence of thrombosis in African-American and Latin-American patients with Paroxysmal Nocturnal haemoglobinuria. Thromb Haemost. 2005;93:88-91. Arnold LM, Bruxbank GL, Kelly RJ, Hill A, Richards SJ, Senior R, et al. Continous benefits from prolonged treatment with eculizumab in 130 patients with PNH in the UK: home delivery of eculizumab is safe, convenient and associated with very high level of patient satisfaction. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118(21), Abstract 4368. Arnold LM, Stephenson J, Kelly R, Buchanan D, Jones G, Hillmen P. 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