SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON (ZES)

REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA LXXIII (620) 491 - 496, 2016
GASTROENTEROLOGÍA
SÍNDROME DE
ZOLLINGER-ELLISON
(ZES)
Enrique Urbina Mora*
SUMMARY
Zollinger-Ellison
syndrome
(ZES)
is
a
condition
characterized
by
gastrinsecreting tumors, responsible
for causing the formation
of multiple, refractory, and
recurrent peptic ulcers in
the duodenum. Two main
variants have been described,
sporadic and those found
in association with multiple
endocrine neoplasia-1 (MEN1).
Biochemical
serum
evaluation for elevated gastrin,
followed by radiological or
nuclear localization of the
primary lesion, is mandated
for establishing diagnosis. The
mainstays of treatment include
management of hypersecretory
state with medical suppression
of gastric acid production and
surgical resection of primary
tumor for the prevention of
malignant
transformation
and metastatic complications.
Medical therapy with proton
pump inhibitors has virtually
eliminated the need for acidreducing surgical procedures.
Reexcision of recurrent or
resection of metastatic disease
is a subject of controversy;
however, at the present time
aggressive
cytoreductive
approach is favored.5
* Médico General.
INTRODUCCIÓN
El ZES se caracteriza por ser
una enfermedad ulcerativa grave
generada por hipersecreción de
ácido gástrico a causa de una
liberación no regulada de gastrina
a partir de un tumor endocrino
(gastrinoma).3 La enfermedad
fue descrita por primera vez en
1955 por Zollinger y Ellison en
2 pacientes con hipersecreción
ácida y enfermedad úlceropéptica causada por un tumor del
páncreas endocrino de células
distintas de las beta que resolvió
únicamente con gastrectomía
total.7 Hoy en día el ZES se
492
REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA
puede curar mediante resección
quirúrgica hasta en un 30% de los
pacientes.3
EPIDEMIOLOGÍA
Los gastrinomas constituyen los
tumores endocrinos pancreáticos
más
frecuentes
tras
los
insulinomas, con una incidencia
anual estimada de 0,5 a 2 por
millón de habitantes. La incidencia
de ZES varia entre 0,1 y 1% de
los individuos que presentan
úlcera péptica.3 La mayoría de
los pacientes se diagnostican
entre los 30 y 50 años de edad,
con una mayor incidencia en
hombres en comparación con
las mujeres. Aproximadamente
el 80% de los gastrinomas son
tumores esporádicos, mientras
un 20-30% ocurren en asociación
con neoplasia endocrina múltiple
tipo 1 (NEM1).3 Aunque los
gastrinomas son considerados
tumores endocrinos pancreáticos,
sólo el 25% surgen en el
páncreas. Aproximadamente el
50-88% de los pacientes con ZES
esporádicos, y de 70-100% de
los pacientes con ZES asociados
con NEM1, tienen gastrinomas
duodenales (tabla 1).9
PATOLOGÍA
Alrededor del 60-90% de los
gastrinomas
se
encuentran
ubicados dentro del “triangulo de
los gastrinomas” (figura 1).3
Tabla 1. ZES esporádico y asociando a NEM 1
ZES esporádico
ZES asociado a NEM 1
80%
20%
AHF
No
Si
Endocrinopatías
asociadas
No
Si
> 2cm
< 2cm
Páncreas
Duodeno
Numero de tumores
Único
Múltiples
Porcentaje curación
quirúrgico
60%
raro
Potencial malignidad
Alto
Bajo
Prevalencia
Tamaño
Localización
Fuente: Epelboym, I., & Mazeh, H. (2014). Zollinger-Ellison Syndrome:
Classical Considerations and Current Controversies. The Oncologist, 191, 44–
50.
Como se mencionó anteriormente,
los
tumores
duodenales
constituyen las lesiones no
pancreáticas más frecuentes,
56% afectando primera porción
y 32%, 6% y 4%, segunda,
tercera y cuarta porción duodenal
respectivamente.7
En comparación con gastrinomas
pancreáticos, los gastrinomas
duodenales suelen ser más
pequeños (<1 cm), a menudo son
múltiples, y son menos probables
que hayan hecho metástasis a
hígado al momento del diagnóstico
(0-10% frente a 22-35%). En
un 5-15% de los pacientes, los
gastrinomas afectan otros sitios
intraabdominales
(mesenterio,
ganglios linfáticos , vías biliares,
hígado, estómago, ovario). En
contadas ocasiones el tumor
afecta sitios extraabdominales,
principalmente
pulmón y
9
corazón. De un 60-90% de los
gastrinomas son malignos, y se
documenta diseminación de la
enfermedad a ganglios linfáticos
e hígado por medio de biopsia.3
FISIOPATOLOGÍA
La hipergastrinemia que se origina
a partir de un tumor autónomo es
la causa de las manifestaciones
clínicas del ZES.7 La gastrina
es una hormona liberada por las
células G del antro gástrico en
URBINA: SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON (ZES)
la secreción de ácido gástrico
tanto por estimulación de las
células parietales como por
aumento de su masa celular.1 La
elevación de la secreción de ácido
gástrico da lugar a úlcera péptica,
esofagitis erosiva y diarrea.3
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
Figura 1.Triangulo de los gastrinomas.
Bordes formados por la confluencia
en los conductos cístico y colédoco
por arriba, unión de la segunda con
la tercera porción del duodeno por
abajo y unión del cuello y el cuerpo
del páncreas medialmente.
Fuente: Epelboym, I., & Mazeh, H.
(2014). Zollinger-Ellison Syndrome:
Classical Considerations and Current
Controversies. The Oncologist, 19(1),
44–50.
respuesta al péptido liberador de
gastrina (GRP) como respuesta a
la presencia de péptidos en la luz
gástrica. La gastrina se une no solo
a los receptores CCK-B ubicados
en la membrana basolateral de las
células parietales para la secreción
activa de ácido, sino también a las
células entercromafines, las cuales
liberan histamina, la cual también
activa la secreción de la célula
parietal al unirse a los receptores
H2. La gastrina también tiene un
efecto trófico sobre las células
epiteliales gástricas, produciendo
así hiperplasia de los pliegues.
La hipergastrinemia de larga
duración provoca incremento de
La hipersecreción ácida es
responsable de los signos y
síntomas presentes en los pacientes
con ZES. La manifestación
clínica más frecuente es la úlcera
péptica, que se presenta en más
del 90% de los pacientes con un
gastrinoma.2 La mayoría de los
pacientes presentan dispepsia
severa y dolor epigástrico,
muchas veces acompañado de
diarrea severa. La etiología de
la diarrea es multifactorial, la
elevada secreción ácida crea una
alta carga osmótica, malabsorción
debido a la inactivación de
enzimas digestivas pancreáticas
y daño de la superficie del
epitelio intestinal.2 Además, la
alta concentración de gastrina
puede inhibir la reabsorción de
sodio y agua por los enterocitos,
y por ende, contribuir con el
componente secretor. La diarrea
puede encontrarse como única
presentación hasta en un 20%
de los pacientes con ZES.5 Hasta
2/3 de los pacientes presentan
síntomas de origen esofágico,
con presentaciones que van desde
493
esofagitis leve hasta ulceración
con estenosis y esófago de Barrett.
Otros síntomas comunes incluyen
dolor abdominal, pérdida de
peso y sangrado digestivo.
Aproximadamente 1-10% de
los pacientes, especialmente
aquellos
con
enfermedad
metastásica o NEM1, presentan
síntomas debido a un segundo
síndrome hormonal (VIPoma,
somatostinoma, glucagonoma,
ACTH).9
DIAGNÓSTICO
Debido a que la presentación
clínica del ZES puede ser
indistinguible de la enfermedad
úlcero-péptica, existen datos
importantes que pueden sugerir
un diagnóstico de ZES: úlceras
en
localizaciones
atípicas
(segunda parte del duodeno y
más allá), úlceras refractarias o
persistentes a la terapia médica,
recurrencia de úlceras después
de una cirugía ácido reductora,
úlceras con complicaciones
francas (sangrado, obstrucción y
perforación), úlceras asociadas
con hallazgos sugestivos de NEM
1 (endocrinopatía, antecedentes
familiares o nefrolitiasis), úlceras
en ausencia de H. pylori o ingesta
de AINES y diarrea crónica sin
explicación.2 En la valoración
de un paciente con sospecha de
ZES, el primer paso es obtener la
concentración de gastrina sérica
en ayunas. Prácticamente todos
494
REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA
los pacientes con gastrinoma
tienen niveles de gastrina >150
a 200pg/ml. Es necesario repetir
las determinaciones de gastrina
en ayuno para confirmar en
diagnóstico.3 El ácido gástrico
inhibe por retroalimentación la
liberación de gastrina. Por tanto,
un descenso en la producción
de ácido hará que la vía de
retroalimentación no funcione, lo
cual da lugar a hipergastrinemia.1
De este modo diversas situaciones
y trastornos que cursan con hipo
o aclorhidria podrían producir
hipergastrinemia en ayunas,
por lo que se deben de tomar en
consideración a la hora de realizar
el diagnóstico de gastrinoma
(tabla 2).
Tabla 2. Diagnóstico diferencial
de hipergastrinemia
Uso IBP
Gastrinoma
Obstrucción pilórica
Retención en el antro gástrico
Hiperplasia de células G
Antecedente de vagotomía
Anemia perniciosa
Gastritis atrófica
Síndrome intensito corto
Infección por H. pylori
Insuficiencia renal
Artritis reumatoide
Fuente: Epelboym, I., & Mazeh, H.
(2014). Zollinger-Ellison Syndrome:
Classical Considerations and Current
Controversies. The Oncologist, 191,
44–50.
El siguiente paso en el
diagnóstico
bioquímico
del
gastrinoma es valorar la secreción
de ácido. Una concentración
normal o elevada de ácido
implica la necesidad de pruebas
adicionales. Un pH basal >3 del
estómago descarta prácticamente
la presencia de gastrinoma.3
Las pruebas de inducción de
gastrina se crearon para intentar
distinguir las diferentes causas de
hipergastrinemia. Estas pruebas
son la de estimulación de secretina
y el estudio con infusión de
calcio. La prueba de inducción de
gastrina más sensible y específica
para el diagnóstico es el estudio de
secretina. Un incremento gastrina
>120pg en los 15 min siguientes
a la inyección de secretina tiene
susceptibilidad y especificidad
de >90%. La hipoclorhidria
inducida por inhibidores de
bomba de protones (IBP) generan
falsos positivos, por lo que se
recomienda interrumpir este
fármaco una semana antes. El
estudio de infusión de calcio
(infusión
intravenosa
con
gluconato de calcio) se reserva
para pacientes con hipersecreción
de ácido gástrico en los que existe
una fuerte sospecha clínica de
gastrinoma a pesar de una prueba
de estimulación con secretina
negativo.3 Cualquier paciente con
diagnóstico de ZES deberá de ser
evaluado para descartar NEM 1,
mediante medición de niveles
de calcio sérico, prolactina,
PTH y péptidos pancreáticos.5
Una vez se ha confirmado el
diagnóstico
bioquímico,
es
necesario localizar el tumor. La
detección del tumor primario
y la exclusión de enfermedad
metastásica son esenciales para
un adecuado objetivo terapéutico.
Para ello es indispensable llevar
a cabo primero una tomografía
computarizada abdominal, un
estudio de imagen por resonancia
magnética o una gammagrafía
con ocreótido para excluir la
presencia de metástasis. Hasta un
50% de los pacientes presentan
enfermedad metastásica en el
momento del diagnóstico. La
ecografía endoscópica permite
excluir neoplasias pequeñas
en el páncreas y valorar la
presencia de ganglios linfáticos
circundantes, así como afección
vascular. Diversos tipos de
tumores endocrinos expresan
receptores de superficie para
la somatostatina. Esto permite
ubicar a los gastrinomas al medir
la captación de un análogo estable
de la somatostatina, el 11Inpentreotifo, que tiene sensibilidad
y especificad >85%. Una vez
localizado el tumor, y descartada
la enfermedad metastásica, un
cirujano puede optar por hacer
una laparotomía exploratoria con
ecografía durante la intervención
quirúrgica.3
URBINA: SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON (ZES)
TRATAMIENTO
Los IBP son el tratamiento de
elección y han disminuido la
necesidad de gastrectomía total,
ya que logran inhibir la secreción
de ácido gástrico.3,7 La dosis
inicial de Omeprazol es de 60 mg
en dosis divididas en 24 horas.
La dosificación debe ajustarse
para lograr una secreción ácida
basal <10 meq/h y <5 meq/h en
individuos que han sido objeto
con anterioridad de cirugía para
disminuir la secreción de ácido.
Los análogos de somatostaina
tienen efectos inhibidores sobre la
liberación de gastrina en tumores
que poseen receptores e inhiben
la secreción de ácido gástrico,
por lo que pueden considerarse
como tratamiento auxiliar a los
IBP.3 La intervención quirúrgica
se establece con un propósito
final de curación definitiva, con
tasas inmediatas de curación
hasta de 60%. El tratamiento
quirúrgico del gastrinoma en
los enfermos con NEM 1 sigue
siendo controversial por la
dificultad para eliminar el tumor.
Solo el 6% de los pacientes con
NEM 1 permanecen libres de
enfermedad cinco años después
de la intervención quirúrgica.
Algunos grupos sugieren llevar
a cabo la cirugía únicamente
cuando se demuestra que no
existe enfermedad metastásica.
El tratamiento de los tumores
endocrinos
metastásicos
en
general sigue siendo deficiente.
Muchos médicos recomiendan
evitar el tratamiento dirigido
contra el tumor hasta que sea
imposible detener el avance del
mismo o aparezcan síntomas
resistentes a los IBP. Estrategias
médicas,
como
tratamiento
biológico, con IFN-alfa y
análogos de somatostatina, o
quimioterapia (estreptozotocina,
5-fluoracilo)
tienen
efectos
adversos considerables sin que
la supervivencia se prolongue
de manera notable.3 Las tasas
de supervivencia global a los
cinco y 10 años de los pacientes
con gastrinoma son de 62 a 75%
y 47 a 53% respectivamente.
Pacientes con metástasis hepática
muestran superveniencia <20% a
los cinco años. El pronóstico es
insatisfactorio en casos de valores
de gastrina >10.0000pg/ml, si hay
tumores primarios de páncreas >3
cm y cuando ha habido siembra
metastásica.2
CONCLUSIÓN
El ZES continúa siendo una
condición desafiante aún después
de 50 años de su descubrimiento.
El diagnóstico debe guiarse luego
de una alta sospecha basada en la
presentación clínica, y se deben
hacer exámenes bioquímicos
confirmatorios. Las variantes
esporádicas y NEM 1 deben de
distinguirse. Todos los pacientes
sin
contraindicaciones
para
495
cirugía, deben someterse a una
exploración quirúrgica luego
de exámenes de localización
radiológicos y nucleares. El
abordaje óptimo sigue siendo
un debate entre abierto y
mínimamente
invasivo,
sin
embargo, está claro que el triángulo
del gastrinoma debe de explorarse
cuidadosa y meticulosamente
durante la cirugía. La vigilancia
postoperatoria debe centrarse en
exámenes bioquímicos y en casos
de recurrencia se debe considerar
una posible re-intervención
quirúrgica.5
RESUMEN
El ZES se caracterizada por la
presencia de tumores secretores
de gastrina, responsables de
causar úlceras pépticas múltiples
y refractarias, recurrentes en
el duodeno. Dos variantes
principales se han descrito, la
variante esporádica y las que se
encuentran en asociación con
neoplasia endocrina múltiple-1
(MEN-1). En la evaluación inicial
se determina el nivel de gastrina
sérica, seguido de la localización
radiológica o nuclear de la lesión
primaria. El pilar del tratamiento
médico se basa en la supresión de
la producción de ácido gástrico.
El tratamiento médico con
inhibidores de bomba de protones
ha eliminado prácticamente la
necesidad de procedimientos
quirúrgicos ácidos reductores. La
496
REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTROAMERICA
resección quirúrgica del tumor
primario se realiza para prevenir
la transformación maligna del
mismo y las complicaciones
metastásicas. La enfermedad
recurrente o resección de
metástasis es un tema de
controversia; sin embargo, en la
actualidad se opta por la cirugía
citorreductora agresiva.5
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