Diversidad de receptor de antígenos

Diversidad de receptor de antígenos
ƒ La capacidad del sistema inmune de responder específicamente a
diversos antígenos se basa en reordenamientos genómicos que
crean nuevos genes que codifican para los receptores de antígenos
durante el desarrollo de Linfocitos B y T.
ƒ Los genes para receptores B y T están formados por distintos
segmentos genómicos que se reordenan al azar para dar lugar a un
gen transcripcionalmente activo.
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Reordenamiento genómico en linfocitos B
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Diversidad de Inmunoglobulinas
•Ensamblado de elementos V, D, J para formar región V
(reconocimiento del antígeno)
Reordenamientos Genómicos
Reordenamiento VDJ
•Generación de DSB
•Unión de extremos no homólogos
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Recombinación V(D)J
Requerimientos
•RSS
•DSB : Proteínas RAG1 y 2
•Procesamiento de extremos
codificantes (artemis, TdT)
•Ligado de DSB Æ NHEJ
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RSS
2 tipos de secuencia
9
7
κ
V
λ
V
H
V
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12
7
9
23
9
7
9
23
7
J
7
23
9
9
12
7
J
7
23
9
9
12
7
7
D
12
9
9
23
7
J
•RAG 1 reconoce el nonámero y recluta RAG 2.
•RAG 1 + RAG 2: Clivaje en el heptámero
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Incremento de la variabilidad
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9
•
Diversidad de Inmunoglobulinas
ƒ Ensamblado de elementos V, D, J para formar región
V (reconocimiento del antígeno)
ƒ Cambio de isotipo
ƒ Hipermutación somática
de la región V
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Immunology: B cells break the rules
Marilyn Diaz & Janssen Daly
Nature 460, 184-186(9 July 2009)
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Nature Immunology 5, 476 - 477 (2004)
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Cambio de Isotipo
Requerimientos
ƒReconocimiento del antígeno y
coestimulación de linfocitos T
ƒDSB: dirigidos por AID (citidina
desaminasa)
ƒRequiere Ku y DNA-PKcs
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Switch a IgA
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AID : CÆ U
UNG + APE I : nick Æ DSB
DSB : reparación por NHEJ
Class-switch recombination: interplay of transcription, DNA deamination and DNA repair
Jayanta Chaudhuri & Frederick W. Alt
Nature Reviews Immunology 4, 541-552 (July 2004)
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18
Hipermutación somática
ƒ
Alta tasa de mutación 10-4- 10-3 / pb/generación (106 veces mayor que la tasa de
mutación normal)
ƒ
Mutaciones entre promotor hasta 1-2kb downstream
ƒ
Requiere T helper Æ Linfocitos B activados
ƒ
Motivos WA, WRCY (W= A/T, R= A/G, Y= T/C)
ƒ
Transiciones > transversiones
ƒ
Requiere transcripción activa
ƒ
MMR
ƒ
DNA polimerasas EP DNA pol ζ, η, ι
ƒ
AID (C desaminasa)
ƒ
UNG
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