Comportamiento del CTX-I, Marcador de Resorción Osea, Durante

Sociedad Iberoamericana
de Información Científica
Comportamiento del CTX-I, Marcador de Resorción Osea,
Durante el Tratamiento Mensual con Ibandronato
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC en base al artículo
Monthly Ibandronate Suppresses Serum CTX-I within 3 Days and Maintains
a Monthly Fluctuating Pattern of Suppression
de los autores
Binkley N, Silverman SL, Sunyecz JA y colaboradores
integrantes de la
University of Wisconsin, Madison; Cedars-Sinai Medical Center/UCLA, Beverly Hills;
Laurel Highlands Ob/Gyn, Hopwood y otros centros participantes; EE.UU.
El artículo original fue editado por
Osteoporosis International
Ene 2009
En mujeres con osteoporosis de la posmenopausia, el tratamiento mensual
con ibandronato se asocia con el descenso de la concentración plasmática
del CTX-I, que comienza rápidamente luego de la administración del fármaco
y persiste, aunque en menor medida, hasta la dosis siguiente.
Introducción
La osteoporosis (OP) de la posmenopausia se asocia con disminución de la densidad mineral ósea (DMO) y de la resistencia
del hueso y con aumento del riesgo de fracturas, secundarias al
incremento del remodelamiento óseo. Este proceso puede ser
evaluado por medio de marcadores bioquímicos específicos. Estas
sustancias se pueden medir en sangre o en orina, en condiciones normales. Su concentración variaría durante el ciclo menstrual y, en las mujeres que reciben tratamiento farmacológico
para la OP, se han observado modificaciones relacionadas con
dicha terapia, por lo que son útiles para evaluar la respuesta y el
cumplimiento.
En los estudios en que los se analiza la eficacia de los fármacos para el tratamiento de la OP, los marcadores de remodelamiento óseo se miden cada 1 a 3 meses, aunque en trabajos
recientes se ha observado que la concentración de estas sustancias se modificaría a los pocos días de iniciado el tratamiento.
En este ensayo clínico se estudió la velocidad con que comienza a modificarse la concentración plasmática de los marcadores de remodelamiento óseo y el patrón de la inhibición del
telopéptido carboxi terminal del colágeno tipo I (CTX-I), marcador de resorción ósea, en mujeres con OP posmenopáusica que
recibían 150 mg mensuales de ibandronato.
Materiales y métodos
En este estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, a
doble ciego y controlado con placebo, de 6 meses de duración,
se incorporaron mujeres de más de 65 años, posmenopáusicas,
que cumplían los criterios de la National Osteoporosis Foundation, para recibir tratamiento farmacológico para la OP, que nunca
habían sido tratadas con bisfosfonatos o por un período no mayor que 3 meses en los 5 años anteriores a la inclusión.
Las participantes fueron asignadas al azar a tratamiento con
150 mg mensuales de ibandronato o placebo. Por el diseño del
estudio, la distribución aleatoria de la terapia se realizó con una
proporción 2:1. Además, todas las mujeres recibieron 1 000 mg
diarios de calcio y 400 UI por día de vitamina D.
El criterio principal de valoración fue la rapidez con la que se
produjo la inhibición del remodelamiento óseo, evaluado con la
concentración plasmática del CTX-I en los primeros 3 días de
tratamiento.
Los criterios secundarios de valoración fueron el efecto del
fármaco sobre la concentración plasmática del CTX-I y de la fosfatasa alcalina, marcador de formación ósea, durante los 6 meses de tratamiento.
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La concentración plasmática del CTX-I se midió al inicio del
estudio, a los 3 días de la primera dosis y luego en los días 7, 14,
21 y 28 de cada mes, mientras que el nivel sérico de la fosfatasa
alcalina ósea se midió en los días 7 y 28 de cada mes.
El estudio fue diseñado para que con una muestra de 57 mujeres, 38 de las cuales recibían ibandronato, el ensayo clínico tuviera un poder estadístico del 90% para detectar una diferencia
del 40% entre los dos grupos.
El análisis se realizó según la intención de tratar y la población
incluida estuvo compuesta por todas las participantes que habían recibido por lo menos una dosis de la medicación.
Durante el seguimiento se evaluó la incidencia de efectos adversos (EA), que se categorizaron en leves, moderados, graves o
con compromiso vital. La relación de estos eventos con el fármaco en estudio fue definida por el investigador. Al final del
seguimiento se realizaron análisis de laboratorio para evaluar la
toxicidad.
Resultados
Se incluyeron en este estudio 67 pacientes, de las cuales
49 recibieron ibandronato y 17, placebo. La población para el
análisis por intención de tratar estuvo compuesta por 66 mujeres. Dos pacientes del grupo placebo y una tratada con ibandronato abandonaron el ensayo. El 98% de las participantes del
grupo tratado con ibandronato y el 88% de las del grupo placebo cumplieron con la totalidad del tratamiento.
La edad promedio de las mujeres que recibieron el bisfosfonato fue de 64.3 años y la de las del grupo placebo, 63 años. El
79.6% de las participantes del primer grupo y el 70.6% de las
del segundo eran de raza blanca. El 6.1% de las mujeres del
grupo tratado con ibandronato y el 11.8% de las del grupo
placebo tenían antecedentes de fracturas en la adultez. A su
vez, la DMO promedio de la columna lumbar de las participantes del primer grupo era de -2.3 DE, mientras que la de aquellas
que recibieron placebo fue de -1.8 DE.
La mediana de la concentración plasmática inicial del CTX-I
fue de 0.5 ng/ml en las mujeres que recibieron bisfosfonato y
de 0.6 ng/ml en las del grupo placebo. Al tercer día luego de
la primera dosis, la reducción de la concentración de este
marcador de resorción ósea fue significativamente mayor en
las mujeres que recibieron ibandronato (diferencia del -64.2%,
intervalo de confianza del 95%: -80.3% a -46.2%). En todas
las mediciones posteriores, el valor del CTX-I fue sustancialmente más bajo en las mujeres que recibieron el tratamiento
activo.
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En las mujeres tratadas con ibandronato se observó un patrón mensual de fluctuación del nivel del CTX-I, y el valor de este
marcador se mantuvo durante todo el seguimiento por debajo
de la concentración inicial. El descenso más importante del CTX-I
se registró luego del empleo del ibandronato, y se observó que
la inhibición del remodelamiento óseo fue más baja al final del
mes, antes de la dosis siguiente. Si bien en las mujeres del grupo
placebo también se observó variabilidad en la concentración del
CTX-I, no se identificó un patrón regular de fluctuaciones y la
mediana de la reducción del valor del CTX-I fue significativamente menor que en las que recibieron el tratamiento activo.
En ambos grupos se verificó el descenso de la concentración
plasmática de la fosfatasa alcalina ósea, aunque en las mujeres
que recibieron ibandronato esta concentración tendió a estabilizarse luego de 5 meses de tratamiento. La mediana de la reducción del marcador de formación ósea en el grupo tratado
con el bisfosfonato fue significativamente mayor que en el grupo placebo, en todas las mediciones excepto en la realizada a
los 7 días del inicio del estudio.
Desde el tercer día de tratamiento se observó respuesta al
ibandronato. El 86% de las mujeres que recibió este fármaco
presentó reducción de la concentración del CTX-I mayor del 0%,
el 71% tuvo un descenso de por lo menos el 50% y en el 47%
la disminución fue superior o igual al 70%.
A los 3 días de iniciado el estudio, en el grupo placebo se
observó que el 59% de las mujeres presentó reducción de la
concentración plasmática del CTX-I mayor del 0%, pero en ninguna esta disminución alcanzó el 50% o el 70%.
Durante el seguimiento y en todas las mediciones, un número significativamente mayor de las mujeres tratadas con ibandronato respondió al tratamiento. Entre el 41% y el 80% de las
participantes de este grupo presentaron una reducción del CTX-I
mayor del 50% a lo largo del estudio, mientras que menos del
18% del grupo placebo tuvo valores similares.
El 81.6% de las mujeres tratadas con el bisfosfonato y el 70.6%
de las que recibieron placebo presentaron EA. Los más frecuentes fueron rinofaringitis, diarrea y artralgias. Dos participantes
que recibieron ibandronato y una del grupo placebo presentaron fracturas durante el seguimiento y, en el grupo de tratamiento activo, se observó una incidencia mayor de reacciones
de fase aguda –síntomas similares a la gripe–. La mayoría de los
EA fueron catalogados como leves a moderados.
Discusión
En este estudio se observó que en las mujeres con OP de la
posmenopausia, el tratamiento con 150 mg mensuales de ibandronato se asocia con disminución de la concentración plasmática de los marcadores de resorción ósea, efecto que se inicia
dentro de los 3 días posteriores a la administración de la medi-
cación. Asimismo, la concentración plasmática de la fosfatasa
alcalina ósea se reduce con el tratamiento, aunque más lentamente, y este descenso se estabilizaría alrededor del quinto mes
de tratamiento.
También se verificó que la variación del CTX-I tiene un patrón cíclico mensual, con el pico más bajo de resorción inmediatamente posterior a la administración del ibandronato y la
menor inhibición del remodelamiento antes de la dosis siguiente. Este patrón estaría determinado por la forma de administración del fármaco, aunque las consecuencias de estas fluctuaciones aún no se conocen. Los autores consideran que únicamente con la adhesión al tratamiento con ibandronato se
pueden obtener resultados beneficiosos, tales como la disminución del riesgo de fracturas. Resaltan que en otros ensayos
clínicos ya se ha demostrado que sólo con el cumplimiento
mayor del 50% se obtendrían beneficios secundarios al tratamiento con los bisfosfonatos.
Diferentes factores pueden alterar la respuesta a la terapia
con estas sustancias, entre ellos, el incumplimiento, la malabsorción, algunas comorbilidades, factores ambientales o la ineficacia del tratamiento en algunas pacientes. La medición de los
marcadores de remodelamiento óseo permite diagnosticar la
ausencia de respuesta más rápidamente que la medición de
la DMO. Además, en otros estudios se ha observado que la variación de la concentración plasmática de los marcadores de remodelamiento óseo que se verifica con el tratamiento con bisfosfonatos puede ser útil para motivar a las pacientes a cumplir
con la terapia.
Entre las limitaciones de este ensayo clínico, los autores mencionan el tamaño pequeño de la muestra, un error que se produjo durante la asignación al azar del tratamiento por el cual
una mujer a la que se le había asignado ibandronato recibió
placebo y 5 que habían sido asignadas al grupo placebo recibieron el bisfosfonato. Si bien estas participantes fueron incluidas
en el análisis según la medicación que recibieron, y no de acuerdo con la asignación, la consecuencia de este error fue que el
grupo placebo fuera menor que lo que se había planificado y,
por lo tanto, existe mayor riesgo de que se produzca un error de
tipo II. Otras limitaciones fueron la duración corta del ensayo
clínico y que la mayoría de las mujeres incluidas eran de raza
blanca.
Los autores concluyen que el tratamiento mensual con 150 mg
de ibandronato se asocia con la disminución de la concentración plasmática del CTX-I, efecto que es mayor luego de la administración del fármaco y menor antes de la dosis siguiente.
Por otra parte, dado que los cambios en los niveles plasmáticos
del CTX-I se producen rápidamente luego del inicio del tratamiento, su medición permite evaluar la respuesta a la terapia
inmediatamente después del comienzo de ésta.
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