HIPOTÁLAMO

Papel del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal en el
control de la ciclicidad en la hembra
Curso de Fisiología. 2010
Natalia Uriarte. Laboratorio de Neurociencias
[email protected]
1
El eje hipotálamo-hipofisario controla la función gonadal
2
Repasando…..
HIPOTÁLAMO
Funciones neuroendócrinas,
comportamentales y autonómicas.
Control del comportamiento sexual y
alimentario.
Regulación de la temperatura corporal.
Integración de la respuesta cardiovascular y
hormonal al estrés.
Núcleos supraóptico
Paraventricular, Arcuato
Ventromedial
Supraquiasmático
Áreas medial anterior y preóptica
3
media
Repasando…..
HIPOTÁLAMO
Funciones neuroendócrinas,
comportamentales y autonómicas.
Control del comportamiento sexual y
alimentario.
Regulación de la temperatura corporal.
Integración de la respuesta cardiovascular y
hormonal al estrés.
Núcleos supraóptico
Paraventricular, Arcuato
Ventromedial
Supraquiasmático
Áreas medial anterior y preóptica
4
media
Repasando…..
Sistema magnocelular neurosecretor
Núcleos supraóptico y paraventricular
Síntesis de Vasopresina y OT
Hipófisis posterior
Sistema parvocelular neurosecretor
Controla la secreción y síntesis en la
hipófisis anterior:
Gonadotrofos, tirotrofos, corticotrofos,
somatrofos, lactotrofos
5
El eje hipotálamo-hipofisario controla la función gonadal
La secreción pulsátil de GnRH controla la secreción de
gonadotrofinas, FSH y LH
Decapéptido derivado del
clivaje de un precursor
mayor llamado pre-proGnRH
Es la mediadora final común de
todas las influencias del SNC
sobre la reproducción
Área preóptica media
Área hipot. anterior
Núcleo arcuato
Gonadotrofos
6
La secreción pulsátil de GnRH controla la secreción de FSH y LH
Secreción pulsátil (1 pulso por hora)
EXP.
Mono rhesus ♀ ovx c/lesión en hipotálamo
Infusión GnRH → continua (1mg/min)
→ pulsátil (1mg/min 6 min en 1 hora)
Reloj circorial, residiría en el hipotálamo…
Neuronas GnRH aisladas in vitro muestran actividad pulsátil
7
Gonadotrofinas:
LH y FSH: Glucoproteínas, dímeros formados por 2 unidades de polpipéptidos cada
uno con un azúcar.
• Subunidad α: 92 aa (idéntica a FSH, TSH y hCG) + subunidad β que les confiere
especificidad biológica.
• Hormona luteinizante: LH (subunidad β: 121 aa).
• Hormona folículo estimulante: FSH (subunidad β: 118 aa).
• Estimulan la actividad del células del ovario.
• Inducen ovulación.
FSH: estimula el crecimiento folicular
LH: determina el momento de la ovulación
8
¿Cómo se regula la liberación de FSH y LH?
1. Variando la amplitud o la frecuencia de los pulsos de GnRH
2. Modulando la respuesta de los gonadotrofos a los pulsos
GnRH
Relación dinámica entre hipófisis y ovarios…
Vimos como la dinámica de la maduración
folicular y la ovulación son orquestadas
principalmente por las gonadotropinas…
Ahora veremos como la liberación de las
gonadotropinas es regulada principalmente por
las hormonas ováricas…
9
Las hormonas ováricas regulan la secreción de gonadotrofinas
Mujer en el día 7
del ciclo menstrual
(fase folicular)
ESTRADIOL
Mujer postmenopáusica
RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA
Concentraciones en plasma de FSH y LH
aumentan marcadamente después de
ovariectomía o menopausia.
EXP.
RETROALIMENTACIÓN POSITIVA
Si las concentraciones de estradiol
aumentan (200-400%) la secreción de FSH
y LH aumentan (pico)
10
FUNCIÓN DUAL DEL ESTRÓGENO
Las hormonas ováricas regulan la secreción de gonadotrofinas
PROGESTERONA
Altas concentraciones (fase luteal: 4-8ng/ml) RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA
BLOQUEO DEL EFECTO DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA DEL ESTRADIOL
INHIBINA
Regula únicamente la secreción de FSH
Ovejas OVX control
Ovejas OVX + INHIBINA
11
Entonces….
12
¿A qué nivel se ejercen estos efectos?
Fase folicular
Fase luteal
13
Mecanismos celulares involucrados en el feedback…
Hipófisis: Estrógenos,
Retroalimentación positiva:
induciendo y sensibilizando el
proceso mediante el cual GnRH
induce sus propios receptores
Retroalimentación negativa ??
Hipotálamo:
Núcleos involucrados son ricos en E2R
Contenido de GnRH varía en respuesta a E2
No se ha encontrado doble marcación
(E2R o PR y GnRHR)
Acción indirecta
Varios sistemas de NT posiblemente implicados
Dopamina, GABA, β-Endorfinas, Glutamato, Noradrenalina, Kisspeptina
14
PROLACTINA
Sintetizada y liberada por los lactotrofos en hipófisis anterior
Regulada principalmente por inhibición (PIF) → Dopamina
15
PROLACTINA
• Lactancia
• En rata, cabra y oveja es parte del complejo luteotrófico, aumenta el número de
receptores de E2 en el cuerpo lúteo.
• Hiperprolactinemia, elevación patológica de la prolactina plasmática
Aparece un segundo pico en la mañana, no decaen los niveles
Disminuye fertilidad en ♂ y ♀
Causas: gestación, lactancia, estrés, prolactinomas, tratamiento farmacológico….
Induce amenorrea y frecuentemente galactorrea
16
Mediador final común de las influencias del SNC sobre la reproducción
¿Qué factores influyen sobre el generador de pulsos hipotalámico?
Hormonas sexuales (pubertad, climaterio)…
Amamantamiento…
Estacionalidad, Ciclo luz/oscuridad Dieta y peso corporal Estimulación vagino-cervical Factores sociales y psicológicos 17
Factores ambientales
1) Ciclo circadiano
2) Ciclo circanual
Ritmo interno, Reloj biológico
Núcleo supraquiasmático
Haz retino-hipotalámico
Neuronas ganglionares fotorreceptoras
Núcleo
supraquiasmático
en hipotálamo
Generador
de pulsos
18
Ciclo estral en la rata
Factores ambientales
1) Ciclo circadiano
E2 induce el pico de LH
El pico de LH determina el momento en
que ocurre el estro (durante la noche)
5 a 7 horas
-Oscilador interno
Sincronización con el ritmo de
actividad de la hembra
19
Especies de gestaciones largas. Ej.Oveja
Factores ambientales
INTACTAS
INTACTAS
2) Estacionalidad reproductiva
Especies con gestaciones cortas
Ej. Hamster
PINEAL-X + MELATONINA
Anestro en invierno
Cambios de comportamiento
Pelaje invernal
Glándula pineal
Melatonina
LH plasmática
Verde, día largo
Rojo, día corto
INTACTAS
PINEAL-X + MELATONINA
PINEAL-X + MELATONINA
20
Estimulación vagino-cervical
Ovuladores inducidos, gato, conejo
Reflejo medular, induce liberación de LH
Ovulación
Pseudogestación
Cópula infértil, rata, ratón, conejo
Prolactina
Estimulación de la región mamaria
(sensibilización maternal)
Rata o coneja
c/macho infértil
Rata sola
Coneja sola
21
Factores sociales
Heterocephalus glaber. Naked mole rat, rata topo desnuda
Mamífero eusocial, colonias similares a las de insectos
Supresión social de la reproducción
Agresión aumenta niveles de prolactina, suprime la ovulación
22
Factores sociales
Efecto Lee-Boot (1955): sincronización de celos cuando las hembras están juntas en
grupos de 4. Si son más de 30, anestro en el ratón.
Efecto Whitten (1956): Un macho provoca la sincronización de los celos.
Efecto Vandenbergh: (efecto macho) la introducción de un macho acelera la pubertad en
ratones prepúberes (cerda, oveja, vaca)
Efecto Bruce: olor de un macho extraño provoca aborto en ratones
Explicación fisiológica (B. Keverne): Olor de macho: aumento de DA, caída de Prl, caída de
PRG, aumento de E, pico de LH: ovulación. Mecanismo adaptativo sobre todo para la hembra.
Si la hembra está preñada, la caída de la PRG provocaría aborto.
La hembra graba el olor del macho que copuló y ese olor no le provoca aborto.
Primates:
Talapoin monkeys
Estructura social jerárquica, dominantes y subordinados
Hembras subordinadas tienen altos niveles de PRL, no responden con un pico de
LH al aumento de E2, reciben altos niveles de agresión
Reversible con tratamiento con DA
23
Factores sociales
Hembras, talapoin, en grupos sociales
Dominantes
Subordinadas
Dominantes
Subordinadas
COMP. SEX.
Estradiol (pg/ml)
AG. RECIBIDA
LH (ug/ml)
PRL (ng/ml)
24
Factores psicológicos
Anorexia nerviosa
Síntomas psicológicos:
Dieta estricta
Miedo de perder el control del peso/ingestión de alimentos.
Deseos de tener cuerpo de niña.
Síntomas neuro-endócrinos:
Anovulación (amenorrea).
Se pierde la secreción pulsátil de GnRH
→Bajas concentraciones de LH.
→Prolactina normal
Alteraciones en el metabolismo del estradiol:
hipotermia, hiperactividad, aumento del cortisol.
25
Factores psicológicos
Pseudogestación
• Convicción y deseo de estar embarazada
• Anovulación y amenorrea mayor a 12 semanas
• Fase luteal prolongada (32-36 semanas)
• Altas concentraciones de LH y prolactina
• Dos o más síntomas de gestación (nausea,
tensión mamaria, galactorrea, distensión
abdominal, aumento de peso.
• Test de HCG y ultrasonido negativo
26
Bibliografía
Essential Reproduction. Martin H. Johnson. 6a edición. 2007.
The Physiology of Reproduction. Ed Knobil & Neil
27