GRUPO TERAPÉUTICO

GANIRELIX
ORGALUTRAN  (Organon)
GRUPO TERAPÉUTICO
- Grupo anatómico: (H) TERAPIA HORMONAL.
- Grupo específico: H01CC. HORMONAS HIPOTALÁMICAS E HIPOFISARIAS. Inhibidores de
la hormona liberadora de gonadotropina
INDICACIÓN AUTORIZADA
Prevención de picos prematuros de hormona luteinizante (LH) en mujeres sometidas a
hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para técnicas de reproducción asistida (TRA).
ASPECTOS FISIOLÓGICOS DE LA REGULACIÓN OVÁRICA
La regulación de las modificaciones experimentadas por el organismo femenino a lo largo de
un ciclo menstrual se debe a la producción de ciertas hormonas por parte del hipotálamo, la
hipófisis anterior y, muy especialmente, por las células de los folículos ováricos.
En el hipotálamo se produce la gonadorelina u hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH, Gonadotropin Release Hormone), también conocida como
hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH, Luteinizing Hormone Release
Hormone), que es transportada hasta la adenohipófisis, donde es captado por la s células
gonadotropas sobre las que ejerce su acción.
Normalmente, la secreción de GnRH por parte de las neuronas hipotalámicas no se produce
de forma continua, sino en forma de pulsos cuya frecuencia oscila entre una y tres horas.
Durante la primera fase del ciclo menstrual, los pulsos son más frecuentes e intensos, hasta
alcanzar la ovulación. Durante ésta las descargas llegan a producirse cada 60-90 minutos. En
la fase lútea del ciclo, sin embargo, la frecuencia disminuye hasta un máximo de 3 horas de
intervalo.
La acción de GnRH es ejercida sobre un receptor de membrana en las células gonadotropas,
provocando una descarga de FSH y, sobre todo, de LH. Para que este sistema sea operativo
es imprescindible que el carácter pulsátil se mantenga dentro de los límites mencionados
anteriormente, ya que cuando la frecuencia de los pulsos desciende a intervalos de pocos
minutos, se produce una desensibilización del receptor y una regulación a la baja
(downregulation), lo que bloquea la respuesta gonadotropa y produce la subsiguiente
inhibición ovárica. Asimismo, si disminuye la frecuencia de los pulsos a un intervalo mayor de
3 horas, hay un cese de la función ovárica.
La adenohipófisis produce dos gonadotropinas principales en respuesta a la GnRH, la
hormona foliculostimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Esta secreción es también
pulsátil y la cuantía de la secreción depende fundamentalmente de los valores de estrógenos
(especialmente, de estradiol) en plasma. De ahí, que a medida que se acerca la ovulación,
los picos de secreción de LH aumenten en intensidad y frecuencia. Cuando los valores de
estradiol alcanzan un punto crítico, se produce una descarga masiva de LH y de FSH, aunque
de esta última menor, lo que constituye el pico ovulatorio de gonadotropinas.
La mayoría de los folículos que se encuentran en el ovario de la mujer adulta (folículos
primordiales) están constituidos por un oocito rodeado por una capa de células
aplanadas. En un momento determinado (posiblemente programado genéticamente), un
grupo de estos folículos primordiales comienza a sufrir una serie de cambios, haciendo que
el oocito aumente su tamaño y las células que le rodean comiencen a proliferar, dando lugar
al folículo primario.
El desarrollo es muy rápido y el folículo aumenta desde unos 50 mm de diámetro hasta más
de 2 cm, mientras que el oocito pasa de 20 mm hasta 120-150 mm. Este proceso de
maduración dura unos 14 días y mientras todos aquellos folículos que iniciaron su
crecimiento a la vez que el dominante se detienen en diversos momentos de esta carrera e
inician un proceso de degradación, de tal manera que sólo un oocito (o dos, en raras
ocasiones) es ovulado en cada ciclo.
Cuando el folículo ha madurado y siempre que exista una producción adecuada de
estrógenos, se produce la expulsión del oocito del ovario. Hacia el día 12-13 de un ciclo
normal de 28 días se produce la máxima secreción de estrógenos, lo que causa una
descarga masiva de LH y, también, aunque en menor cuantía, de FSH. Esta descarga o pico
de LH dura unas 48 horas e induce importantes modificaciones en el seno del folículo
maduro.
Una vez producida la ovulación, las paredes del antiguo folículo se colapsan y se produce la
proliferación de una red de vasos sanguíneos y la proliferación celular. La vida del cuerpo
lúteo se limita a 12-14 días, excepto en casos de embarazo, en cuyo caso actuará durante
los 3 primeros meses de gestación.
ESTERILIDAD FEMENINA
Frecuentemente, se utilizan como términos sinónimos esterilidad e infertilidad. La
esterilidad supone la incapacidad para concebir y normalmente se relaciona con un período
de tiempo, generalmente un año, manteniendo regularmente relaciones sexuales sin método
anticonceptivo. Por su parte, la infertilidad es la incapacidad para conseguir el nacimiento
de un hijo con capacidad de sobrevivir.
La responsabilidad de la esterilidad recae, también términos estadísticos, igualmente en la
mujer y en el hombre, siendo responsables de un 40 % de los casos en cada sexo. En los
casos restantes existe una causa mixta o simplemente no se encuentra motivo alguno.
En el caso de la esterilidad femenina, los factores etiológicos principales se pueden agrupar
en:
- Tuboperitoneale s: Es la más frecuente de las causas de esterilidad en la mujer, con un
30-35 % de los casos. La mayor parte de los casos están asociados a salpingitis y sus
secuelas, así como a endometriosis.
- Ováricos. Representa el 10-15 % del total, y se relaciona con la anovulación crónica y el
fracaso ovárico.
- Cervicale s. Es la causa del 10-15 % de los casos de esterilidad. Están relacionados con
una deficiente interacción entre el moco cervical y el semen. Su origen puede ser
múltiple: hormonal, anatómico, infeccioso, inmunológico, etc.
- Uterinos. Aunque rara vez el factor uterino es causa de esterilidad, sí lo es con más
frecuencia de infertilidad. Las causas directas suelen ser tumores uterinos y
malformaciones anatómicas, principalmente.
Las cifras de mujeres estériles aumentan con la edad. En España, el porcentaje de mujeres
estériles hasta los 30 años es de un 9 %, mientras que sube al 20% entre los 31 y los 40
años, y así hasta llegar al 100% después de esta edad.
El tratamiento de la esterilidad se basa, necesariamente, en la resolución de la o las causas
que la provocan. Por ejemplo, en el caso de anovulación crónica, la inducción de la
ovulación puede intentarse con clomifeno, asociado con gonadotropinas. Este sistema de
inducción ovulatoria y la inseminación endouterina con semen lavado y capacitado produce
índices de embarazos sustanciales.
Cuando el origen de la esterilidad es un factor tubárico, existen dos tendencias terapéuticas
básicas. Una consiste en la reconstrucción microquirúrgica de la trompa, en tanto que la
alternativa pasa por las técnicas de fecundación in vitro (FIV).
Por lo que se refiere al origen cervical, es una de, actualmente es uno de las formas de
esterilidad mejor tratadas, ya que actualmente, ya que las técnicas de fecundación asistida
permiten introducir el semen lavado y capacitado en el fondo uterino o en las trompas. Otro
tanto sucede cuando el origen es inmunológico y, aunque se han utilizado tratamientos con
agentes inmunosupresores (incluyendo corticosteroides), actualmente se prefiere recurrir a
las técnicas de fecundación asistida.
La infertilidad asociada a aborto habitual producido por insuficiencia del cuerpo lúteo se trata
mediante progesterona o gonadotropina coriónica humana (HCG). En los casos de
malformaciones uterinas se utilizan diversas técnicas quirúrgicas, en general con bastantes
éxito.
Como ya se ha indicado, existe un 20% de casos de esterilidad cuya causa es mixta
(hombre/mujer) o, directamente, sin causa aparente. El esquema terapéutico actualmente
recomendado pasa inicialmente por mantener una Conducta expectante (especialmente en
parejas jóvenes), con coito dirigido. Este procedimiento tiene un índice sorprendentemente
alto de embarazos (hasta un 66%), lo que pone bien a las claras la m
i portancia de los
aspectos psicológicos y culturales en la concepción.
HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA
Si tras un período de tiempo no se obtiene el embarazo, normalmente se recurre a la
superovulación (inducción de la ovulación). La utilización de clomifeno y HCG, juntos o por
separado, produce un 10-30 % de éxitos. Si a este método se añade una inseminación
intrauterina, puede haber un 10-13 % adicional de éxitos. Sin embargo, muchas de estas
terapias presentan riesgos de hiperestimulación ovárica, que se produce en un 1-2% de las
pacientes. Por otro lado, los riesgos de embarazo múltiple se cifran en un 18-28%.
Las técnicas de fertilización in vitro (FIV) tienen además valor diagnóstico en los cuadros de
esterilidad de origen desconocido. Produce un índice del 15-25% de éxitos. La transferencia
intratubárica de gametos (GIFT) o de cigotos (ZIFT) producen similares índic es de
embarazos a la FIV en casos de esterilidad de causa desconocida, aunque con los
inconvenientes de sus altos costes y su mayor invasividad.
Durante los procesos de reproducción asistida, aproximadamente un 30% de las mujeres
sometidas a hiperestimulación ovárica controlada experimentan un fuerte aumento de sus
niveles estrogénicos en respuesta a la FSH. Esto puede provocar un brusco y precoz
incremento (una sobrecarga o "pico plasmático") de LH, produciendo la ovulación prematura
durante el tratamiento con FSH. El problema que acarrea una ovulación prematura es que
los óvulos suelen ser inmaduros, lo que impide su fertilización o implantación.
Para prevenir la ovulación precoz en estas mujeres se utilizan superagonistas de la
gonadorelina (GnRH), tales como leuprorelina, buserelina, triptorelina, etc, que
desensibilizan la adenohipófisis frente gonadorelina, provocando un biofeedback (circuito de
retroalimentación) negativo y, en definitiva, previenen la aparición del "pico" de LH,
mejorando así el índice éxitos (embarazos)
Uno de los problemas asociados a los supergonistas de la gonadorelina es que son capaces
de producir inicialmente una estimulación de la liberación de LH y FSH, antes de conducir a
su supresión. Ésta generalmente requiere un tratamie nto previo de dos a tres semanas para
ser completa.
Como alternativa se ha planteado el uso de los antagonistas de la GnRH, cuyo primer
representante comercializado en Europa fue el cetrorelix . Este fármaco suprime de forma
directa la liberación de LH, bloqueando de forma competitiva los receptores de la
gonadorelina en la adenohipófisis.
Cetrorelix fue autorizado por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA, en
sus siglas inglesas, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) en abril de
1999. En Estados Unidos la FDA (Food & Drug Administration) autorizó este producto en
agosto de 2000, pero previamente había sido autorizado otro miembro de este grupo, el
ganirelix, el cual fue autorizado por la EMEA en mayo de 2000 y es ahora cuando aparece
en el mercado farmacéutico español.
ACCIÓN Y MECANISMO
Ganirelix provoca una supresión rápida y profunda, pero reversible, de la secreción de
gonadotropinas (en especial, de LH), mediante el bloqueo reversible y competitivo de los
receptores de la GnRH en la hipófisis. Esto permite controlar el inicio de la fase lútea del ciclo
menstrual, mediante la inducción de la liberación de LH mediante la aplicación de HCG
cuando los folículos hayan alcanzado un tamaño y madurez apropiados (lo que generalmente
se determina mediante ultrasonidos).
Tras la administración de dosis múltiples de ganirelix, las concentraciones séricas de LH y
FSH experimentaron una reducción máxima del 74% a las 4 horas y del 32% a las 16 horas.
La hiperestimulación ovárica controlada con FSH se puede iniciar al segundo o tercer día de
la menstruación, inyectándose una única dosis diaria de ganirelix a partir del sexto día de la
administración de FSH.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
Se trata de un decapéptido estructuralmente relacionado con la gonadorelina u hormona
liberadora de gonadotropinas (GnRH). Capaz de provocar un bloqueo competitivo de los
receptores de la GnRH. Está estrechamente relacionado con el cetrorelix.
EFICACIA CLÍNICA
La eficacia y seguridad clínic as del ganirelix han sido constatadas en varios ensayos clínicos
multicéntricos, aleatorizados y controlados.
En un estudio realizado 355 mujeres se comparó la administración de ganirelix frente a la de
triptorelina, se registró un número medio de oocitos por intento de 7,9 con ganirelix (G) y de
9,6 con triptorelina (T). Asimismo, los índices de fertilización fueron del 64,0% (G) y 64,9%
(T), mientras que el número medio de embriones viables fue de 2,7 (G) y 2,9 (T). Por lo que
se refiere a las tasas de im plantación, éstas fueron del 21,0% (G) y del 33,9% (T). La
duración media del tratamiento fue de 9 días con ganirelix y de 26 días con triptorelina,
observándose una incidencia de reacciones adversas locales en el 11,9% (G) y 24,1% (T).
En otro estudio clínico comparativo, se comparó la eficacia y seguridad del ganirelix en
relación a la leuprorelina en un conjunto de 313 mujeres, encontrándose un número medio
de oocitos maduros de 11,6 en el grupo tratado con ganirelix (G) y de 14,1 en el tratados
con leuprorelina (L), registrándose índices de fertilización del 62,4% (G) y del 61,9% (L). Las
correspondientes tasas de implantación fueron del 21,1% (G) y del 26,1% (L), en tanto que
los porcentajes de embarazos evolutivamente normales fueron del 30,8% (G) y del 36,4%.
La incidencia de reacciones locales de carácter moderado o intenso fue del 12,5% (G) y del
25,5% (L).
En otro estudio se determinó el resultado perinatal de los embarazos conseguidos mediante
el empleo de diferentes dosis de ganirelix (0,0625 a 2 mg) en un total de 68 embarazos
intrauterinos viables obtenidos a partir de 333 mujeres tratadas. La duración media de la
gestación en los 61 embarazos que llegaron a término, fue de 39,4 semanas para los 46
embarazos únicos y de 36,6 semanas para los múltiples (12 dobles y uno triple). El 9% de
los nacidos presentó un peso inferior de 2,5 kg al nacer. Estos datos están en la misma línea
de las incidencias observadas anteriormente para los embarazos con embriones procedentes
de técnicas de fertilización in vitro.
ASPECTOS INNOVADORES
En ganirelix es un antagonista competitivo de la hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), eficaz para prevenir la aparición de picos prematuros de hormona luteinizante en
mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada, formando parte de técnicas de
reproducción asistida. Es estructural y farmacológicamente similar al cetrorelix,
comercializado en España el año pasado.
En término medio, el ganirelix produce una tasa general de embarazos del orden del 25%,
levemente inferior a la obtenida con los superagonistas de la GnRH (triptorelina,
leuprorelina, buserelina, etc), que se sitúa en torno al 30%. Asimismo, el ganirelix suele
asociarse con un menor número de oocitos y, en general, una tasa de embarazos viables
algo inferior, aunque tal diferencia es en la mayoría de los casos insignificante.
Por lo que respecta a la duración media del tratamiento, ésta sí es considerablemente
diferente, ya que el ganirelix suele emplearse durante un período medio de 7 a 10 días, en
tanto que los superagonistas de la GnRH se emplean durante bastante más (24-28 días).
Esto implica mayores molestias para las mujeres tratadas, especialmente teniendo en cuenta
que la tolerancia local de las inyecciones subcutáneas es mejor con ganirelix (10-13% de
reacciones locales, frente al 24-30% con los superagonistas de la GnRH). Por lo que se
refiere a la incidencia del síndrome de hipeestimulación ovárica, no parece que existan
diferencias significativas entre ambos tipos de fármacos.
No se dispone de estudios clínicos directamente comparativos con el otro antagonista de
GnRH disponible en España, el cetrorelix. Sin embargo, las comparaciones en paralelo de los
estudios clínicos realizados con cetrorelix, utilizando como comparadores diversos
superagonistas de la GnRH (buserelina, triptorelina), indican resultados muy similares, si
bien quizás las tasas de embarazo muestran alguna diferencia más sustancial que las
registradas con el ganirelix. En cualquier caso, no parece que exista motivos para pensar que
ganirelix y cetrorelix sean sustancialmente diferentes en lo que se refiere a eficacia y
seguridad en las indicaciones autorizadas.
El día 7 de mayo de 2000 la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización
válida para toda la Comunidad Europea para Orgalutran®, basada en el dictamen favorable
y en el ni forme de evaluación realizado por el Comité de Especialidades Farmacéuticas
(CPMP) emitidos el día 19 de enero de 2000.
OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco
Cetrorelix
Especialidad
Cetrotide
Laboratorio
Asta Médica
Año
2001
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis diarias y coste
Dosis (subcutánea)
Coste total (€)
Ganirelix1
0,25 mg/día
274,97
Cetrorelix1
0,25 mg/día
257,57
Buserelina2
0,6 mg/día
80,72
Triptorelina2
0,1 mg/día
140,25
VALORACIÓN
GANIRELIX
ORGALUTRAN (Organon)
Grupo Terapéutico (ATC): H01CC. HORMONAS HIPOTALÁMICAS E HIPOFISARIAS.
Inhibidores de la hormona liberadora de gonadotropina
Indicaciones autorizadas: Prevención de picos prematuros de hormona luteinizante (LH)
en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para técnicas de
reproducción asistida (TRA).
♣
VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica ninguna mejora
farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autoriz adas.
BIBLIOGRAFÍA
-
1
Committee for Proprietary Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR).
Orgalutran. CPMP/272/00. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products.
http://www.eudra.org/emea.html
Coste por ciclo de tratamiento, considerando una media de siete días de tratamiento en el caso de
administración diaria y teniendo en cuenta los formatos comercialmente disponibles.
2
Coste por ciclo de tratamiento, considerando una media de 25 días de tratamiento en el caso de administración
diaria y teniendo en cuenta los formatos comercialmente disponibles.
-
-
-
-
European and Middle East Orgalutran Study Group.Comparable clinical outcome using the GnRH
antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH
surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum Reprod 2001; 16(4): 644-51.
Fauser BC, de Jong D, Olivennes F, Wramsby H, Tay C, Itskovitz-Eldor J, van Hooren HG.
Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the
GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab
2002; 87(2): 709-15.
Fluker M, Grifo J, Leader A, Levy M, Meldrum D, Muasher SJ, Rinehart J, Rosenwaks Z, Scott RT
Jr, Schoolcraft W, Shapiro DB; The North American Ganirelix Study Group. Efficacy and safety of
ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil
Steril 2001; 75(1): 38-45.
de Jong D, Macklon NS, Eijkemans MJ, Mannaerts BM, Coelingh Bennink HJ, Fauser BC;
Ganirelix Dose-Finding Study Group. Dynamics of the development of multiple follicles during ovarian
stimulation for in vitro fertilization using recombinant follicle-stimulating hormone (Puregon) and various
doses of the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix (Orgalutran/Antagon). Fertil Steril 2001;
75(4): 688-93.
Olivennes F, Mannaerts B, Struijs M, Bonduelle M, Devroey P. Perinatal outcome of pregnancy after
GnRH antagonist (ganirelix) treatment during ovarian stimulation for conventional IVF or ICSI: a preliminary
report. Hum Reprod 2001; 16(8): 1588-91.