Neuroendocrinología - Dr. Mendoza Ladrón de Guevara

Neuroendocrinología de la reproducción.
Contenidos
 Neuroendocrinología
Objetivos
de
la
reproducción
 Otras
influencias endocrinas sobre
el ciclo ovárico
 El
ovario desde el nacimiento a la
senectud.
1. Repasar y actualizar los conocimientos sobre
los mecanismos neuroendocrinos que regulan el
ciclo ovárico
2. Actualizar los conocimientos sobre los
mecanismos endocrinos extra ováricos que
regulan el ciclo ovárico
3. Comprender la endocrinología de la senectud
ovárica
Neuroendocrinología de la reproducción
La conexión entre el hipotálamo y la adenohipófisis se realiza solo a través de un sistema venoso portal, de
manera que no existe una conexión nerviosa directa entre ellos. Así, la influencia hipotalámica se lleva a cabo por
medio de neurohormonas, productos liberados por las neuronas al torrente circulatorio. Hasta hace relativamente
poco tiempo se pensaba que existía un factor hipotalámico liberador de cada una de las gonadotrofinas y que en la
adenohipófisis existían unas células gonadotropas productoras de hormona folículo estimulante (FSH) y otras
distintas productoras de hormona lútea (LH). Ahora conocemos que existe un solo factor hipotalámico
liberador de gonadotrofinas (GnRH) producido por las neuronas del núcleo arqueado, y liberado
al sistema portal hipofisario, donde tiene solo acciones positivas en la adenohipófisis (síntesis,
almacenamiento, activación y secreción de gonadotrofinas). Lo hace sobre una sola célula
gonadotropa, que produce FSH o LH dependiendo de cómo sean los pulsos de secreción del
GnRH y los mecanismos de retroalimentación endocrinos, paracrinos o autocrinos para cada una
de ellas: la secreción de FSH ocurre cuando la frecuencia de los pulsos de GnRh es baja y la de
LH cuando es alta.
Aparte de las células gonadotropas, existen otros tipos de células en la adenohipófisis que responden a las
neurohormonas hipotalámicas y muestran relaciones paracrinas íntimas: células lactotropas (PRL), tirotropas (TSH),
corticotropas (ACTH) y somatotropas (HC). Además, la secreción hipofisaria está muy relacionada con el aparato
olfativo. Un ejemplo de esta vinculación se presenta en el síndrome de Kallman, donde coexisten defectos del olfato
y de la liberación de GnRH. La liberación de feromonas (fundamentalmente por las axilas) justifica su influencia
sobre la secreción de gonadotrofinas y la sincronía de los ciclos en mujeres que viven o trabajan bajo el mismo techo.
En la Hipófisis posterior las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular liberan oxitocina y
vasopresina. Aunque en este caso se trate de una acción neuronal, también se liberan en el sistema portal hipofisario,
por eso repercuten en la fisiología adenohipofisaria:
 La vasopresina está relacionada con la osmolaridad, la diuresis (hormona antidiurética) y algunos procesos del
aprendizaje y la memoria. En la adenohipófisis aumenta la liberación de ACTH.
 La oxitocina es la hormona del parto y la salida de la leche, aunque también interviene en el orgasmo y se libera
en el coito por estimulación del cérvix y la vagina o tras estímulos olfativos, auditivos o visuales. En la
adenohipófisis aumenta la liberación de FSH y LH.
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, 2015.
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
Regulación hipotalámica de la secreción gonadotrófica
Las acciones de la GnRH sobre receptores en la hipófisis activa múltiples mensajeros,
provocando: la liberación inmediata de las gonadotropinas, su síntesis y almacenamiento (pool de
reserva) y su movimiento desde el pool de reserva al pool de secreción. Estas 3 acciones varían a
lo largo de ciclo, en respuesta a los esteroides ováricos. Así, las concentraciones estrogénicas
bajas aumentan la síntesis y el almacenamiento de las dos gonadotrofinas, pero inhiben la
secreción de FSH y apenas tienen efectos sobre la secreción de LH. Por el contrario, las
concentraciones estrogénicas altas inducen la elevación de la LH (mecanismo de
retroalimentación positiva).
Por otra parte, la progesterona, a concentraciones bajas potencia la respuesta de la LH a la
GnRH y es responsable del pico de FSH en mitad del ciclo; mientras que en concentraciones altas
inhibe la secreción de las dos gonadotrofinas a través de los opioides endógenos, que inhiben los
pulsos de GnRH. Profundizando en cómo ejercen este feedback las hormonas sexuales, se han detectado
receptores estrogénicos en múltiples áreas cerebrales, pero en determinados núcleos neuronales existe una gran
producción de la enzima 2 hidroxilasa, que los metaboliza a catecolestrógenos. Aunque el estradiol y la estrona se
pueden detectar en estos tejidos, sus concentraciones son menores que las de sus metabolitos catecolestrógenos, que
son los que actúan como verdaderos neurotrasnmisores para inhibir la secreción pulsátil de GnRH.
Otros mediadores de la acción de las hormonas sexuales, principalmente de la progesterona, son los opioides
endógenos, sintetizados de forma cíclica en respuesta al estímulo hormonal en los lóbulos anterior e intermedio de la
hipófisis. Existen tres clases de OE: encefalina, endorfina y dinorfina; todos ellos inhiben la secreción de GnRH.
Como las hormonas esteroideas, empiezan a elevarse durante la fase folicular y su concentración es máxima durante
la fase lútea, para luego disminuir bruscamente en la menstruación. La pulsatilidad de la GnRH es muy
sensible a la concentración de la progesterona o sus derivados. Esta retroalimentación negativa
está claramente mediada por los OE (junto a otros mecanismos aún por descubrir) y en ella se
fundamentan los anticonceptivos hormonales para frenar el pico mesocíclico de LH.
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, 2013
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Es también atractivo pensar que las hormonas sexuales estimulan la actividad de los OE. De hecho, se ha
observado que disminuyen tras la menopausia y se recuperan con el tratamiento hormonal. El efecto del ejercicio
físico sobre el eje gonadal también se explica por su influencia sobre la secreción de OE, quizá por eso también se
incremente la euforia después de la práctica deportiva, y cuando se practica en exceso es responsable de su cese.

Regulación de la secreción del GnRH
El ciclo ovárico depende claramente de la secreción pulsátil del GnRH y de que ésta se
mantenga en unos valores concretos de frecuencia y amplitud. Tanto la fisiología como la
fisiopatología del ciclo ovárico, al menos en cuanto al control cerebral se refieren, se pueden
explicar por mecanismos que afectan a dicha secreción pulsátil:
 Los pulsos de GnRH están bajo la influencia directa de un sistema catecolaminérgico doble: del mesencéfalo y
troncoencéfalo inferior proceden unas neuronas productoras de noradrenalina (NA) que favorecen los pulsos, y
del propio núcleo arqueado otras neuronas que producen dopamina (DA) e inhiben la secreción de GnRH.
 A su vez, este doble sistema catecolaminérgico está influenciado por la actividad de los opioides endógenos
(OE) y de otras estructuras cerebrales superiores.
 Precisamente, los efectos de la retroalimentación negativa que ejercen las hormonas sexuales están mediados por
alguno de estos sistemas: bien por medio de mensajeros producidos en el mismo cerebro (catecolestrógenos),
bien por el efecto de los OE, o bien por otros neurotransmisores (serotonina) producidos como respuesta al
estímulo hormonal.
 Aunque las células productoras de GnRH no disponen de receptores para los estrógenos, investigaciones
recientes han descrito varios eslabones entre el estímulo estrogénico y la secreción-liberación de GnRH. El más
interesante es el formado por la Kisspeptina y su receptor -la GPR54- que, entre otras cosas, están relacionados
con el pico de LH preovulatorio, el dimorfismo cerebral y el comportamiento sexual.
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, 2013
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Otras influencias endocrinas sobre el ciclo ovárico
Sobre la integridad funcional del ovario, esto es, sobre la ovulación, intervienen no sólo las
sustancias producidas en el cerebro o por sus propias células, sino que participan casi todos los
tejidos del organismo con función hormonal, en otras palabras, la ovulación necesita de un
engranaje endocrinológico perfecto, y la merma en cualquiera de sus eslabones justifica la
anovulación y la amenorrea. Particularmente, existe un interés creciente en la relación entre la
insulina y el ovario, desde que se aislasen receptores en las células intersticiales del ovario para
insulina y se viese su relación con el síndrome del ovario poliquístico. A grandes rasgos, la
insulina ejerce por varios mecanismos (estimulación directa, aumento de las IGF-I, inhibición de
las SHBG y las IGFBP) una acción favorecedora de la síntesis intraovárica de andrógenos y, en
consecuencia, evita el desarrollo folicular adecuado y su fin último: la ovulación.
Por otro lado, conocemos la participación de la leptina (la hormona del tejido adiposo) en el inicio de la
pubertad y el desarrollo sexual, y se han aislado receptores ováricos en las células foliculares, inhibiendo a la IGF1en presencia de LH, o sea, una acción antagónica de la insulina. Además, interviene en los mecanismos de
retroalimentación entre ovario e hipófisis, e incluso se la ha implicado en el desarrollo embrionario precoz.
El ovario desde el nacimiento a la senectud
El envejecimiento de esta glándula es un fenómeno que comienza desde el mismo momento
de su formación. De entrada, sabemos que en el ovario concurren dos fenómenos fisiológicos
paralelos en el tiempo: la acción hormonal y la función reproductiva. Su complementariedad hace
que sufran un envejecimiento sincrónico, aunque se ha marcado un desfase (calculado en unos
ocho años) entre la desaparición completa de la función reproductiva y la de la producción
hormonal. Por eso, podemos adivinar que el primer signo del declinar ovárico será precisamente
la dificultad reproductiva.

El Ovario fetal
Entre la sexta y la octava semana de gestación comienza una rápida multiplicación mitótica
de las células germinales del ovario primitivo (ovogonias), alcanzando los 6-7 millones hacia la
20ª semana. Estas ovogonias se transforman en ovocitos cuando entran en la primera división
meiótica y se rodean de una capa de células de pregranulosa originadas en el mesénquima: la
unidad resultante es el folículo primordial. Como sabemos, los ovocitos se detienen en la 1ª
profase y solo uno completará las dos divisiones de la meiosis: la primera justo antes de la
ovulación y la segunda, la que le da la condición haploide, cuando penetra el espermatozoide. A
veces, debido al fuerte estímulo hormonal materno, algunos folículos primordiales pueden evolucionar a preantrales
e incuso a antrales durante el embarazo.

El ovario en la transición menopáusica
Desde una perspectiva cuantitativa, en los trabajos sobre reproducción asistida se observa un
descenso de la cantidad de ovocitos reclutados en las mujeres de más de 38 años, pero la mayoría
de ellas conservan sus ciclos ovulatorios hasta casi la siguiente década. Paralelo al declinar en la
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, 2013
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reserva ovocitaria, también se observa una disminución de la calidad. De hecho, se acepta que
esta dificultad reproductiva viene dada más por cuestiones de calidad ovocitaria que de cantidad
de folículos. Porque, en ausencia de daño espermático, la calidad embrionaria depende de la
calidad ovocitaria, y de ella, la probabilidad de implantación, de embarazo y de gestación
evolutiva. Está probado que el factor determinante de la calidad embrionaria es el incremento de
las aneuploidías (portar un número impar de cromosomas) que se produce con la edad. Las más
frecuentes son las trisomías y se deben a alteraciones de los mecanismos de regulación del huso
meiótico de los ovocitos. No tenemos muy claro cuál o cuáles son los factores que predisponen a los ovocitos
humanos a padecer aneuploidías, por qué unas veces se presentan tras la separación prematura de las cromátidas
durante la primera meiosis, y otras como resultado de la no disyunción en la segunda meiosis. Pero, dentro de las
hipótesis postuladas para justificarlas, las más interesantes abogan por una menor disponibilidad de energía celular
proporcionada por las mitocondrias. No olvidemos que los ovocitos son las células más grandes del organismo y
requieren un gran consumo energético. En este sentido, puede que el envejecimiento ovárico no comience en el
propio ovocito (o sólo en él), pues esta disminución en el número de mitocondrias también se advierte en las células
de la granulosa de mujeres mayores de 38 años.
En consecuencia, e independientemente de quién ostente esta responsabilidad primera,
conocemos que el aumento de las aneupliodías es responsable de la alta tasa de fallos de
implantación embrionaria, del elevado porcentaje de abortos espontáneos, del mayor riesgo de
malformaciones congénitas y de los retrasos mentales infantiles.
Si los métodos de la Teleología, doctrina filosófica que estudia las causas finales de las cosas, pudieran aplicarse
a la fisiología del ovario, se esgrimirían razones para el declinar reproductivo y hormonal de la mujer. Como que su
correcto funcionamiento fuese un bien que pretendiese reservar para la mujer joven las mejores condiciones de
desarrollo, nutrición y bienestar cuando quisiera concebir un nuevo ser. Pero, para cuando las condiciones corporales
ya no fuesen las idóneas, se programaría un deterioro de las funciones reproductiva y endocrina encargadas del
mantenimiento de esta nueva vida. Así entendido, teleológicamente la menopausia es un hito que nos marca el final
de la función hormonal y principia el envejecimiento, y el periodo previo a ella sería una etapa donde se relega la
reproducción, ya sea de manera cuantitativa (menos embarazos) como cualitativa (más abortos).

Endocrinología de la senectud ovárica
A nivel endocrino, la primera manifestación del envejecimiento ovárico es su insensibilidad a
la estimulación de las gonadotrofinas. La elevación de la FSH justifica que los niveles
estrogénicos y el porcentaje de ciclos ovulatorios sean semejantes a las mujeres más jóvenes,
pero la progresiva reducción folicular, y con ello la menor disponibilidad de células de la
granulosa, disminuye la secreción de los péptidos ováricos que controlan su producción,
fundamentalmente la inhibina B. El progresivo aumento de la FSH será, a su vez, responsable de
la maduración irregular de los folículos que van quedando y con ello de una alteración de su
desarrollo. Esto se traduce en una reducción de la fase folicular, sustrato biológico del
acortamiento del ciclo en las mujeres de esta edad.
Ambas gonadotrofinas seguirán elevándose con la edad aunque no de una manera afín: la FSH lo hace de una
forma más precoz e intensa que la de la LH, diferencia que se explica por tener una mayor cantidad de sustancias
ováricas inhibidoras que la regulan y por su mayor vida media plasmática. Por el contrario, los niveles de LH
fluctúan mucho más al ser más sensibles a la acción estrogénica. En cuanto al GnRH, su secreción también empieza a
hacerse irregular como respuesta a la disminución de los niveles periféricos de los péptidos ováricos.
Antes del desgaste total de los folículos en desarrollo, el aumento de la LH estimula en la teca
la producción de testosterona, que será en la postmenopausia el principal andrógeno. Por esta
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, 2013
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causa muchas mujeres antes de la menopausia se quejan de signos androgénicos y empiezan a
mostrar patrones masculinos de metabolismo lipídico, de tensión arterial y de distribución grasa,
que son capaces de incrementar el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular.
Con los años, los cada vez más escasos folículos son también menos sensibles al estímulo de
las gonadotrofinas y se pasa a un estado de anovulación mantenida, con la reducción consecuente
de la síntesis de progesterona. Este descenso, aparte de modificar el patrón cíclico de los cambios
endometriales, altera la secreción de la LH, y se produce una luteinización prematura de los
folículos en desarrollo. El resultado final es una disminución de la síntesis de todos los esteroides
ováricos. Como consecuencia, el endometrio no prolifera y se prolonga el periodo de amenorrea.
El final es la menopausia.
Puntos clave
 Es absolutamente necesaria para la reproducción normal una secreción pulsátil de
GnRH con valores de frecuencia y amplitud muy precisos.
 La GnRH tiene solo acciones positivas sobre la adenohipófisis: síntesis,
almacenamiento, activación y secreción de gonadotrofinas.
 Las gonadotrofinas se secretan de manera pulsátil en respuesta a la liberación
pulsátil del GnRH: Frecuencias bajas favorecen la secreción de FSH, frecuencias
altas la de LH.
 Concentraciones estrogénicas bajas aumentan la síntesis y almacenamiento de las
Gonadotrofinas, aunque apenas tienen efectos sobre la secreción de LH
 Concentraciones estrogénicas altas inducen el pico de LH en la mitad del ciclo.
 Concentraciones de progesterona bajas potencian la respuesta de la LH a la GnRH
y son responsables del pico de FSH en mitad del ciclo.
 Concentraciones de progesterona altas inhiben la secreción de gonadotrofinas al
inhibir los pulsos de GnRH.
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara, 2013