Perspectiva de l`hematòleg: què aporten els nous ACOs?

Jornada “Nous Anticoagulants Orals”
Perspectiva de l’hematòleg: què aporten els nous ACOs?
Dr. Pere Domènech Santasusana
Unidad de Trombosis y Hemostasia
Hospital Universitario de Bellvitge
Anticoagulants
‡ Inhibidors indirectes de la trombina i/o del factor Xa parenterals
± heparina no fraccionada
± heparines de baix pes molecular
± fondaparinux
‡ Inhibidors directes de la trombina o del factor Xa parenterals
± Bivalirudina
± Argatroban
‡ Antivitamina-k
± warfarina
± acenocumarol
‡ Inhibidors directes de la trombina o del factor Xa orals
± dabigatran
± rivaroxaban, apixaban, edoxaban
Targets of new anticoagulants
Metanálisis: AVK vs aspirina en la fibrilación no-valvular
Walraven y col. JAMA 2002; 288: 2441
ATRIA Study Cohort:
13559 pacientes seguidos entre 1996 y 2003 (66000 pacientes-años)
Eventos adversos (hospitalizaciones embolismo & AVC hemorrágico) ajustados prevenidos
por 100 pacientes-años debido a la warfarina en función del CHADS2 y la edad
Score: Hemorragia intracraneal=ICTUS isquémico x 1.5
Singer y col. Ann Intern Med 2009; 151: 297
The use of anticoagulants in the management of atrial
fibrillation among general practices in England
Frequency of prescriptions, contra-indications and declines for anticoagulant
therapy and antiplatelet therapy by CHADS2 score
Cowan C, et al. Heart 2013;99:1166±1172
The use of anticoagulants in the management of atrial fibrillation
among general practices in England
3URSRUWLRQRISDWLHQWVZLWK&+$'6•SUHVFULEHGDQWLFRDJXODQWWKHUDS\E\
age under 80 years and age 80 years and over between practices
Cowan C, et al. Heart 2013;99:1166±1172
¿Porqué no se anticoagulan pacientes con
fibrilación auricular e indicación de anticoagular?
Pacientes con fibrilación dados de alta del Massachusetts General
Hospital sin anticoagular
Predictores de suspender los AVK en
pacientes >65 años
Razones aducidas por el médico
para infratratar pacientes de edad
avanzada
Hylek. Stroke 2006; 37: 1075
Característiques & limitacions dels AVK
Administració oral
Farmacologia escassament predicible; elevada
variabilitat intra i interpersonal
‡
‡
‡
Múltiples interaccions amb fàrmacs i amb
aliments
Finestra terapèutica estreta
± Dificultat i necessitat de manteniment en el
rang terapèutic
Lentitud en l’inici i en l’aturada de la seva
activitat
±
±
‡
‡
‡
Necessitat de monitorització
Ajustament complex i d'elevat risc en els inicis
Combinació amb anticoagulants d'acció ràpida
Teràpies pont complexes
Activitat anticoagulant mantinguda en el temps,
subjecta a petites oscil·lacions
Risc elevat d'hemorràgies majors i no-majors
Reversió:
±
±
Administració de vitamina k
Administració de factors (concentrat de complex
protrombínic)
Trombosis
Hemorràgia
Finestra
terapèutica
estreta
Dosis
Hemorràgia
±
±
Trombosis
‡
‡
Incidencia (por 100 pacientes-años)
Registro Leiden Anticoagulation Clínic 1994-1998:
Eventos mayores (embólicos & hemorrágicos) en función
del INR en pacientes con fibrilación auricular
120
100
80
60
40
20
0
Tors y col. Arch INtern Med 2009; 169: 1203
Estudio ELATE en TEV: Warfarina INR 1.5-1.9 vs 2.0-3.0
Varios estudios demuestran que existe una estrecha relación entre tiempo
en margen terapéutico y accidentes tromboembólicos y/o hemorrágicos
Kearon y col. NEJM 2003; 349:631
New anticoagulant drugs, approved or under evaluation for prevention of
systemic embolism or stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation
Heidbuchel for the European Heart Rhythm Association.
Europace (2013) 15, 625±651
AODs: farmacologia
‡No tenen antídot
Schulman. Thromb Haemost 2014; 111:
Farmacocinética de los AOD
Simulación, basada en los resultados acumulados de estudios fase II,
de las concentraciones de rivaroxaban en las dosificaciones propias
del tratamiento del TEV
Mueck. Clin Pharmacokinet 2011; 50:675
Factores que pueden modificar los niveles de los AOD
± Asociación con fármacos de actividad interferente conocida o
supuesta: Inhibidores o potenciadores relevantes del CYP3A4 o
de la P-gp
± insuficiencia renal
± insuficiencia hepática
± edad avanzada
± superficies corporales extremas
± asociación de varios factores interferentes
Dabigatran:
Concentraciones medias,
steady-state, 150 mg bid
Rivaroxaban:
Concentraciones medias,
steady-state, 20 mg qd
Apixaban:
Concentraciones medias,
steady-state, 5 mg bid
Gong. Canadian Journal of Cardiology. 2013; 29: S24 16
NOAC versus warfarin efficacy/safety map for the primary
efficacy and safety outcomes from the trials
PBAC (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) Meeting, November 2012
Department of Health, Australian Government
Estudios RE-LY, ROCKET AF & ARISTOTLE: beneficio clínico neto
Extrapolación a partir de datos de la Danish Study Population
Score: Hemorragia intracraneal=ICTUS isquémico x 1.5
Banerjee Thromb Haemost 2012
Estudios RE-LY, ROCKET AF & ARISTOTLE: beneficio clínico neto
Banerjee Thromb Haemost 2012
Ischaemic stroke per 100 person years in a ‘real world’ cohort
adjusted for effect size from dabigatran, rivaroxaban and apixaban
Banerjee. Thromb Haemost 2012; 107: 584
Intracranial haemorrhage per 100 person years in a ‘real world’ cohort
adjusted for effect size from dabigatran, rivaroxaban and apixaban.
Banerjee. Thromb Haemost 2012; 107: 584
A meta-analysis of randomized trials on NOAs in AF
Secondary efficacy and safety outcomes
Ruff. Lancet. 2014;383:955-62
Cocientes acumulados de riesgos instantáneos
RE-LY® (dabigatran in atrial fibrilation):
Hemorragia intracraneal
Warfarina
Dabigatrán etexilato 110 mg
Dabigatrán etexilato 150 mg
0,02
RRR
60%
0,01
RR 0,40
(IC del 95%: 0,27-0,60)
p < 0,001 (Sup)
RR 0,31
(IC del 95%: 0,20-0,47)
p < 0,001 (Sup)
0,0
0
0,5
Connolly SJ., et al. NEJM. 2009;361:1139
1,0
1,5
Años
2,0
2,5
RRR
69%
Estudis Einstein (rivaroxaban) en TEV: metanàlisis
Major bleeding
Prins. Thrombosis Journal 2013, 11:21
AVERROES study: apixaban vs aspirin in AF
Cumulative Hazard Rates for the Primary Safety Outcomes, According to
Treatment Group.
Connolly. N Engl J Med. 2011; 364:806-17.
AMPLIFY ext study: apixaban vs placebo in extended treatment of VTE
Cumulative event rates are shown for the and for the secondary safety outcome
of the composite of major or clinically relevant non-major bleeding
Agnelli. N Engl J Med. 2013;368:699-708
RE-LY Trial (dabigatran in Atrial fibrilation):
Peri-procedural outcomes: major bleeding by type of surgery
% patients (n/N)
D110 vs. warfarin
D150 vs. warfarin
D110
D150
Warfarin
RR
(95% CI)
P
value
RR
(95% CI)
P value
Urgent surgery
17.8
(19/107)
17.7
(25/141)
21.6
(24/111)
0.82
(0.48–1.41)
0.47
0.82
(0.50–1.35)
0.43
Elective surgery
2.8
(38/1380)
3.8
(53/1405)
3.3
(48/1447)
0.83
(0.55–1.26)
0.38
1.14
(0.77–1.67)
0.51
P (interaction)
0.90
0.31
Major surgery
6.1
(29/473)
6.5
(33/511)
7.8
(39/498)
0.78
(0.49–1.24)
0.30
0.82
(0.53–1.29)
0.40
Minor surgery
1.9
(8/424)
3.2
(14/435)
1.8
(8/436)
1.03
(0.39–2.71)
0.96
1.75
(0.74–4.14)
0.19
P (interaction)
0.61
0.13
Healey JS et al. Circulation 2012;126: 343
The Swedish Stroke Register:
Proportion of persistent users, during the first two years after stroke among
patients, discharged with drugs and still alive at the end of each time interval.
Glader E et al. Stroke. 2010;41:397-401
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Heidbuchel for the European Heart Rhythm Association. Europace (2013) 15, 625±651
Acarament AVK vs NACOs
AVK s
Administració oral
Farmacologia escassament predicible; elevada
variabilitat intra i interpersonal
Necessitat de monitorització
Ajustament complex i d'elevat risc en els inicis
Múltiples interaccions amb fàrmacs i amb
aliments
Finestra terapèutica estreta
Necessitat i dificultat en el manteniment en el
rang terapèutic
Lentitud en O¶LQLFL LHQO¶DWXUDGDGHODVHYD
activitat
Combinació amb anticoagulants d'acció ràpida
Teràpies pont complexes
Risc elevat d'hemorràgies majors i no-majors
Reversió:
Administració de vitamina k
Administració de factors (concentrat de complex
protrombínic)
Adherència
Reforçada per les consultes G¶DQWLFRDJXODFLy i
els controls analítics
Administració oral
Farmacologia força predicible; baixa variabilitat
interpersonal
Sense necessitat de monitorització
Simplicitat de maneig
Sense interaccions amb aliments
Finestra terapèutica àmplia
Dosi quasi única sense quasi necessitat
G¶DMXVWDPHQWV
Rapidesa en O¶LQLFL LHQO¶DWXUDGDGHODVHYD
activitat
Teràpies periquirúrgiques simples
5LVFPHQRUG¶KHPRUUjJLHVintracranials i altres
hemorràgies crítiques
Reversió:
No tenen antídot
Adherència
3RFFRQWURODEOHDQDOtWLFDPHQWPDQFDGDG¶XQD
infraestructura generalitzada de suport
Això és tot, companys