el laboratorio de hemostasia en la era de los nuevos

PEEC-Noticias
Julio 2013
EL LABORATORIO DE HEMOSTASIA EN LA ERA DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES
Duboscq C, Kordich L.
Los denominados nuevos anticoagulantes orales son agentes antitrombóticos diseñados para
inhibir una enzima activa del sistema de coagulación (Factor IIa o Factor Xa), y en principio no
requerirían monitoreo. Estos nuevos anticoagulantes son: DABIGATRAN inhibidor especifico de
Trombina y los inhibidores específicos de FX activado: RIVAROXABAN Y APIXABAN. En la siguiente
tabla se señalan las principales características:
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Boehringer
Ingelheim
BAYER
Bristol-Myers-Squibb
PRADAXA ®
XARELTO ®
ELIQUIS®
628 D
436 D
460 D
ANTI IIa directo
ANTI Xa directo
ANTI Xa directo
Vida media
12-14 hs
5 – 9 hs
10 hs
Pico acción
2 hs
3 hs
3 hs
Biodisponibilidad
5 %
80 %
34-88 %
80 % renal
66 % renal- 28%
biliar
25 % renal- múltiple
NO
CyP34A
CyP34A- ketoconazol
No hay antídoto *
No hay antidoto *
No hay antídoto *
Laboratorio
Nombre Comercial
Peso Molecular
EFECTO
Catabolismo
Interferencia drogas
Sangrado
* Factor VIIa recombinante se ha utilizado como terapéutica en el sangrado
Dabigatran:
El dabigatran y su profarmaco el dabigatran etexilato del cual se libera dabigatran en medio
ácido , inhibe de forma selectiva a la trombina humana con alta afinidad, inhibiendo también la
agregación plaquetaria inducida por trombina. El profarmaco necesita de una biotransformación
para desarrollar la actividad procoagulante
En plasma de pacientes que toman dabigatran se ha observado diferentes grados de
prolongación de APTT relacionados al reactivo utilizado, a las horas transcurridas desde la ingesta
y al clearence renal. El efecto sobre el Tiempo de Protrombina es mínimo. En el tiempo de
trombina y en el tiempo de ecarin también se observa prolongación.
Dabigatran añadido in vitro a concentraciones finales entre 0.1 y 0.80 uM en plasma humano
prolongo el tiempo de Tromboplastina Parcial activado (APTT), el Tiempo de Protrombina (TP) y el
Tiempo de Trombina (TT).
El Tiempo de trombina tradicional es útil y sensible para detectar la presencia de dabigatran pero
no es útil para monitorear la dosis. Cuando un paciente que toma dabigatran normaliza su tiempo
de trombina se puede asumir que los niveles de dabigatran son muy bajos y que el riesgo
hemorrágico debido a la droga es mínimo. La Sociedad Española de Trombosis sugiere monitorear
a loa pacientes prequirúrgicos con APT T (niveles de razón menor que 1.4 estarían asociados a
bajo riesgo de sangrado)
En la actualidad se están desarrollando a nivel mundial varias pruebas para monitorear las
concentraciones de dabigatran en plasma. Comercialmente el Hemoclot de Anieres fue aprobado
para determinar concentraciones de dabigatran en plasma, el mismo es un tiempo de trombina
modificado que utiliza trombina humana.
Resumiendo:
DABIGATRAN PROLONGA EL APTT Y EL TT PRESENTANDO UN MINIMO DE PROLONGACION EN EL
TP.
SI BIEN EL TT SE PROLONGA, NO ES ÚTIL PARA MONITOREAR LA DOSIS DE DABIGATRAN. SE DEBE
UTILIZAR EL TT MODIFICADO.
RIVAROXABAN
Es un inhibidor potente y selectivo del Factor Xa (FXa) independiente de antitrombina. Actúa
directamente sin necesitar bio transformación. La inhibición de FXa por rivaroxaban reduce la
generación de trombina.
El rivaroxaban prolonga el TP y el APTT en función de la dosis administrada. El TP muestra una
relación lineal dosis respuesta al rivaroxaban, debemos recordar que el grado de prolongación
depende de los reactivos utilizados. EL RIN NO debe utilizarse para monitorear los efectos del
rivaroxaban ya que solo está validado para pacientes anticoagulados con dicumarínicos.
Se ha visto que el Rivaroxaban hasta 0.5 ug /ml produce un efecto concentración dependiente
sobre las pruebas anti Xa que utilizan FXa bovino (comercialmente disponibles para monitorear
heparina) pero la sensibilidad de cada método es variable. Los métodos habituales de anti Xa (para
el dosaje de heparinas de bajo peso molecular) no deben utilizarse para determinar rivaroxaban
con la curva habitual. Para poder utilizarlo debe probarse que el método es lineal variando las
concentraciones de rivaroxaban y se debe hacer una curva de calibración con rivaroxaban puro.
Resumiendo:
EL RIVAROXABAN PROLONGA EN FORMA DOSIS DEPENDIENTE EL APTT, EL TP Y EL HEPTEST, PERO
NO PROLONGA EL TT.
APIXABAN
El Apixaban es un inhibidor directo y reversible del factor Xa que se une al sitio activo del factor X
activado con una elevadísima afinidad, ejerciendo por este mecanismo sus efectos anticoagulantes
y antitrombóticos. Ejerce directamente su acción sin biotransformación previa y no necesita la
presencia de antitrombina para ejercer su acción anticoagulante.
El Apixaban prolonga principalmente el TP en forma muy variable de acuerdo a los reactivos. En
pacientes que toman apixaban el APTT se encontrara prolongado de acuerdo al momento de la
ingesta y la sensibilidad de los reactivos
La actividad anti Xa es directamente proporcional a la concentración plasmática de apixaban, para
monitorear su efecto se debe utilizar un calibrador especifico.
Resumiendo:
PROLONGA EL TP, EL APTT EN FORMA VARIABLE, EL HEPTEST, PERO NO PROLONGA EL TT.
¿Se deben monitorear los nuevos anticoagulantes?
En los estudios clínicos de eficacia y seguridad efectuados con los nuevos anticoagulantes en
pacientes con fibrilación auricular no valvular, no se efectúo monitoreo de la actividad
anticoagulante se los fármacos.
En líneas generales parecería no ser necesario el monitoreo de estas nuevas drogas, sin embargo
actualmente se sugiere que el monitoreo podría ser útil en determinadas situaciones .
Monitorear los nuevos anticoagulantes pueden ser de ayuda para:
a) Conocer si el paciente toma algunos de estos anticoagulantes
b) Facilitar la toma de decisiones en situaciones de complicaciones hemorrágicas o
trombóticas
c) Planificar una intervención quirúrgica
d) Investigar interacciones medicamentosas
Es importante tener presente estas nuevas drogas antitrombóticas ya que en Argentina se
utilizan frecuentemente y pueden ser la causa de las alteraciones encontradas. En el
laboratorio se encuentran con frecuencia pacientes con resultados alterados en APTT, TP y TT,
que no normalizan los resultados de las pruebas al intentar corregirlas con plasma normal.
Es conveniente interrogar al paciente si toma alguno de éstos fármacos y no preguntar si está
anticoagulado, ya que el paciente generalmente desconoce la acción de los mismos.
BIiBLIOGRAFÍA
1-Rojas –Hernandez C: Garcia David. The novel oral anticoagulants. Sem thromb Hemost
2013;39:117-126
2- Schulman S and Crowther M. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old
anticoagulants and when and how to switch
3-Baglin. The rol of thelaboratory in treatment with new oral anticoagulants.jorr. Throm and
Haemost2013, 11(suppl.1):122-128