8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
0(',&$0(1726
,1)250$&,Ï1<(9$/8$&,Ï1'(129('$'(67(5$3e87,&$6
,1)250(
1ž
Principio activo: Celecoxib
Especialidades: Celebrex
Fecha de la última revisión: Octubre 2000
Revisores: Horga JF, Zapater P.
&217(1,'2
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
•
Celebrex
(/$%25$'2325
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
1
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
),&+$,1)250$7,9$
),&+$1ž
&(/(&2;,%'&,&HOHEUH[
ÒOWLPD$FWXDOL]DFLyQ2FWXEUH
(),&$&,$
Eficacia analgésica/antiinflamatoria en artrosis de rodilla y cadera y en artritis reumatoide similar a los AINES no selectivos. Faltan datos de eficacia en períodos de
tratamiento superiores a 24 semanas.
72;,&,'$'0È65(/(9$17(
Dispepsia, infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, sinusitis, dolor abdominal,
lesiones accidentales, faringitis, rash cutáneo, flatulencia, edema periférico, vértigo,
rinitis. Tras la comercialización se han descrito casos aislados de reacciones alérgicas,
shock anafiláctico, angioedema, insuficiencia renal aguda, IAM, broncoespasmo y
hepatitis.
&267((),&$&,$
No existen estudios específicos que evalúen este aspecto. Mayor coste para una
eficacia similar a los AINES clásicos. Faltan estudios que establezcan si la reducción
de eventos adversos gastrointestinales en comparación con AINES clásicos se traduce
en una relación coste eficacia favorable en condiciones de uso habituales.
,1',&$&,21(6$8725,=$'$6
Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide.
$3257$&,21(635,1&,3$/(6
Datos de un mejor perfil de toxicidad gastrointestinal que los AINES convencionales
sin protectores gástricos. Falta información sobre seguridad a otros niveles (cardiovascular, óseo, cerebral).
2
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
0HFDQLVPRGH$FFLyQ\)DUPDFRFLQpWLFD
estudio en que fue inferior a diclofenaco SR
(Emery y cols, Lancet 1999; 354: 2106-11). Las
tasas de retirada por los eventos adversos
fueron similares con celecoxib (7,1%) y placebo
(6,1%). Los eventos adversos que aparecieron
con mayor frecuencia entre los pacientes
tratados con celecoxib que entre los tratados con
placebo (frecuencia mínima de aparición del 2%)
fueron: dispepsia, infecciones del tracto respiratorio superior, diarrea, sinusitis, dolor abdominal,
lesiones accidentales, faringitis, rash cutáneo,
flatu-lencia, edema periférico, vértigo, rinitis. Tras
la comercialización se han descrito casos aislados de reacciones alérgicas, shock anafiláctico,
angioedema, insuficiencia renal aguda, IAM,
broncoespasmo y hepatitis. Celecoxib es potencialmente teratógeno, por lo que su uso está
contraindicado en el embarazo y lactancia.
Celecoxib es un fármaco inhibidor selectivo de la
COX-2 con efectos anti-inflamatorios y
analgésicos similares y con menos lesiones
gástricas agudas que los AINES no selectivos
en animales (Clemett y Goa. Drugs 2000; 59:
957-80). Celecoxib tiene una Tmáx de 3 horas.
La Cmáx y AUC aumentan linealmente con la
dosis (rango entre 100 y 600 mg). La comida
retrasa la Cmáx y aumenta el AUC mientras que
los antiácidos disminuyen el AUC de celecoxib.
Se une >97% a proteínas plasmáticas, sobre
todo albúmina. Su volumen de distribución es de
455 L. Celecoxib sufre un extenso metabolismo
hepático, procesos de conjugación y oxidación
(enzima CYP2C9), transformándose en tres
metabolitos inactivos. Su vida media de
eliminación es de 8-12h (Ficha Técnica). En
ancianos, raza negra y deterioro moderado de la
función hepática las concentraciones de
celecoxib aumentan (Davies y cols. Clin
Pharmacokinet 2000; 38: 225-42).
3DXWDWHUDSpXWLFDHLQGLFDFLRQHV
Celecoxib ha sido aprobado para el alivio
sintomático en el tratamiento de la artrosis o de
la artritis reumatoide. La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 200 mg a 400
mg diarios administrados en dos tomas, con o
sin comida. Se recomienda iniciar el tratamiento
con la dosis más baja (200 mg) en ancianos y
raza negra, y reducir un 50% la dosis en
insuficiencia hepática (100 mg). No se ha establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia
de este fármaco en niños ni adolescentes.
(ILFDFLD
Celecoxib (100 y 200 mg/12h y 200 mg/24h) fue
más eficaz que placebo y similar a naproxeno
(500 mg/12h) para mejorar los signos y
síntomas y la calidad de vida de pacientes con
artrosis de rodilla y cadera (Bensen y cols. Mayo
Clin Proc 1999; 74:1095-105; Williams y cols. J
Clin Rheumatol 2000; 6: 65-74; Geis y cols.
Artritis Rheum 1999; 42 Suppl: 144). Celecoxib
(100 a 400 mg/12h ha demostrado una eficacia
analgésica y antiinflamatoria en la artritis
reumatoide equivalente a 500 mg/12h de naproxeno o 75 mg/12h de diclofenaco SR (Emery y
cols. Lancet 1999;354: 2106-11; Simon y cols.
JAMA 1999; 282:1921-8). Celecoxib 200 mg fue
superior a placebo e inferior a rofecoxib 50 mg e
ibuprofeno 400 mg en el tratamiento del dolor
tras extracción dental y fue similar a la
asociación de hidrocodona/paracetamol en el
tratamiento del dolor agudo tras cirugía
ortopédica (10/1000 mg) (Malmstrom y cols. Clin
Ther 1999;21:1653-63; Clemett y Goa. Drugs
2000; 59: 957-80).
&RVWHGHOWUDWDPLHQWR
El coste diario de un tratamiento con celecoxib
es de 224-448 pesetas (200-400 mg/día), 4-5
veces superior a AINES convencionales
(ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno).
/XJDUHQODWHUDSpXWLFD
Celecoxib parece ser tan efectivo como los
AINES no selectivos en el tratamiento de la
artritis y de la artrosis. Falta por definir su eficacia
en el tratamiento del dolor agudo y en tratamientos antiinflamatorios a largo plazo. No
existen estudios comparativos con rofecoxib o
con inhibidores preferenciales de la COX-2
(meloxicam, nimesulide, etodo-laco). Celecoxib
tiene menos frecuencia de lesiones gastrointestinales que algunos AINES no selectivos. Faltan
estudios que comparen celecoxib con AINES
asociados a inhibidores de la bomba de protones. Falta información sobre seguridad a otros
niveles (infección por H. Pylori, sistema cardiovascular, cerebro y tejido óseo). Es necesaria
más información para establecer la relación
beneficio/riesgo de este fármaco y definir su
lugar en la terapéutica.
6HJXULGDG
En 5 ensayos clínicos controlados y aleatorizados de 12-24 semanas de duración (n=4172)
se evaluó mediante endoscopia a pacientes
tratados con celecoxib (50, 100, 200 y 400
mg/12h), diclofenaco SR 75 mg/12h, naproxeno
500 mg/12h y placebo. En estos estudios la
incidencia de úlcera gastroduodenal entre los
pacientes tratados con celecoxib fue significativamente inferior a ibuprofeno y naproxeno y
similar a placebo y diclofenaco SR (Clemett y
Goa. Drugs 2000; 59: 957-80), excepto en un
3
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
,1)250(<(9$/8$&,Ï1
Informe Nº: 4
Fármaco: &(/(&2;,%
Denominación química: 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo]benzenosulfonamida
Composición cuantitativa: H 3.67% C 53.53% N 11.01% O 8.38% F 14.94% S 8.40%
Fórmula empírica: C17H14F3N3O2S
Peso molecular: 381.38
)XHQWHKWWSZZZFRIHVERWIDUPDKWP
Especialidades que contienen CELECOXIB en España:
Clase
Código
(63(&
(63(&
(63(&
(63(&
(63(&
Nombre
&(/(%5(;0*&$368/$6
&(/(%5(;0*&$368/$6
&(/(%5(;0*&$368/$6
&(/(%5(;0*&$368/$6
&(/(%5(;0*&$368/$6
)XHQWHKWWSZZZFRIHVERWIDUPDKWP
Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:
SC-58635, YM-177, CELECOXIB (Clemett y Goa, 2000)
Indicaciones autorizadas en España:
Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide
(Fuente: Ficha técnica del producto).
Grupo Terapéutico: M01A1A: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS, SOLOS
4
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
&RVWHGHODVHVSHFLDOLGDGHVGH&HOHFR[LEHQ(VSDxD
(VSHFLDOLGDG
/DERUDWRULR
393,9$LQFO
)HFKDGHDOWD
CELEBREX 100 MG 100 CAPSULAS 106: MONSANTO ESPAÑA
4/1/2000
CELEBREX 100 MG 40 CAPSULAS
106: MONSANTO ESPAÑA
4/1/2000
CELEBREX 200 MG 100 CAPSULAS 106: MONSANTO ESPAÑA
4/1/2000
CELEBREX 200 MG 20 CAPSULAS
106: MONSANTO ESPAÑA
4/1/2000
CELEBREX 200 MG 30 CAPSULAS
106: MONSANTO ESPAÑA
4/1/2000
)XHQWHKWWSZZZFRIHVERWIDUPDKWP
5
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
,1',&(
INDICE ............................................................................................................... 6
A) Introducción ................................................................................................... 8
1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico.......................................... 8
2. - Farmacocinética...................................................................................... 10
2.1.- Absorción .......................................................................................... 10
2.2. - Distribución....................................................................................... 11
2.3. - Metabolismo y excreción .................................................................. 11
2.4. - Farmacocinética: potenciales factores modificadores ...................... 12
B) Eficacia ........................................................................................................ 14
B.1.) - Tratamiento de la Artrosis...................................................................... 14
1. - Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar en la artrosis de rodilla
...................................................................................................................... 14
• Pacientes ............................................................................................... 14
• Variables de eficacia.............................................................................. 15
• Diseño de los estudios........................................................................... 17
• Magnitud del efecto................................................................................ 17
2. - Eficacia: frente a placebo y/o tratamiento estándar en la artrosis de
cadera ........................................................................................................... 19
3 - Calidad de vida en el tratamiento de la artrosis ....................................... 19
B.2.) - Tratamiento de la Artritis Reumatoide.................................................... 20
• Pacientes ............................................................................................... 20
• Variables de eficacia.............................................................................. 20
• Diseño de los estudios........................................................................... 21
• Magnitud del efecto................................................................................ 22
B.3.) - Tratamiento del dolor agudo .................................................................. 23
C) Seguridad .................................................................................................... 24
1.- Descripción .............................................................................................. 24
• Teratogénesis ........................................................................................ 24
• Seguridad gastrointestinal ..................................................................... 24
• Otros eventos adversos ....................................................................... 228
6
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
• Eventos adversos potencialmente graves ............................................. 29
• Eventos adversos. Datos comparativos................................................. 30
2. - Contraindicaciones y precauciones ........................................................ 31
• Contraindicaciones ................................................................................ 31
• Precauciones ......................................................................................... 32
3. - Interacciones .......................................................................................... 33
D) Pauta terapéutica e indicaciones ................................................................. 35
E) Farmacoeconomía ....................................................................................... 35
• Estudios de Farmacoeconomía ............................................................. 35
• Precios comparativos............................................................................. 35
F) Conclusiones. Lugar en la terapéutica ......................................................... 37
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................. 38
FICHA TÉCNICA REMITIDA POR EL LABORATORIO ................................... 40
7
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
$,QWURGXFFLyQ
0HFDQLVPRGH$FFLyQ\*UXSR)DUPDFROyJLFR
Celecoxib es el primer fármaco inhibidor específico de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)
aprobado en 1998 en Estados Unidos por la FDA (Food and Drug Administration)
para su uso crónico en el tratamiento de la artrosis y de la artritis reumatoide.
Celecoxib ha demostrado en diversos ensayos “in vitro” un efecto inhibidor de la
enzima COX-2 superior al efecto inhibidor de la ciclooxigenasa 1 (COX-1): en
estudios con enzimas recombinantes se precisaron concentraciones de celecoxib
375 veces mayores para inhibir la actividad de la COX-1 comparadas con las
necesarias para inhibir a la enzima COX-2 (IC50 COX-1 / IC50 COX-2 = 375), en
sangre humana total se ha comprobado que dosis de hasta 1200 mg/día (50%
superior a la mayor dosis estudiada en ensayos clínicos de eficacia) no modifican la
producción de tromboxano sérico ni la función plaquetaria (Jackson y Hawkey,
2000). Sin embargo, en el test de Warner, celecoxib ha resultado menos selectivo
sobre la enzima COX-2 que rofecoxib (otro fármaco inhibidor específico de la COX2) y similar a meloxicam (Warner y cols, 1999).
La enzima COX-1 es una isoenzima constitutiva presente en muchos tejidos que
participa en la regulación de importantes procesos como la citoprotección gástrica o
la homeostasis vascular (Vane y cols, 1994). Por el contrario, la isoenzima COX-2
es una enzima inducible que se expresa preferentemente durante procesos
inflamatorios, aunque es constitutiva en algunos tejidos como riñón y cerebro. Los
estímulos capaces de inducir a COX-2 son diversos: citoquinas, endotoxina,
hormonas, factores de crecimiento y mitógenos (Davies y cols, 2000). Estas
observaciones han abierto el camino a una hipótesis consistente en que fármacos
capaces de inhibir selectivamente COX-2 serían eficaces para contrarrestar los
procesos inflamatorios dejando inalterada COX-1 y sus efectos citoprotectores
gástricos y a otros niveles. La definición de selectividad COX-2 de una determinada
molécula se realiza a partir de test in vitro que evalúan las concentraciones
necesarias para inhibir la actividad de cada una de las enzimas (IC50 COX-1 / IC50
COX-2),
pero
esta
definición
de
selectividad
no
puede
extrapolarse
8
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
automáticamente a los efectos del fármaco en el organismo por diversas razones
(Davies y cols, 2000):
a) Las
propiedades
farmacocinéticas
de
cada
molécula
determina
variaciones importantes en el perfil temporal de las concentraciones del
fármaco en los diversos tejidos.
b) Los experimentos in vitro no tienen en cuenta la influencia de la
formulación final que se administra a un paciente.
c) Los experimentos in vitro no sirven para predecir efectos adversos.
d) La medida de la actividad inhibidora COX-2 y COX-1 de una
determinada molécula depende del test in vitro o del modelo
experimental
utilizado.
Suelen
existir
diferencias
entre
distintos
laboratorios.
e) Pueden existir mas de 2 isoenzimas de la COX que todavía no
conocemos.
f)
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) actúan a niveles
diferentes de la COX (por ejemplo sobre la fosforilación oxidativa) y esto
no se considera en las pruebas in vitro de selectividad COX.
g) Se conoce muy poco sobre la función de la COX-2 constitutiva en tejidos
como cerebro y riñón y sobre las consecuencias de su inhibición.
Todas estas razones hacen que en el momento actual no pueda establecerse una
relación directa entre la selectividad por la isoenzima COX-2 y la eficacia
antiinflamatoria o la menor toxicidad gastrointestinal de un AINE.
No existen, hasta el momento, datos publicados sobre las modificaciones que
pueda sufrir la producción de prostaglandinas gástricas en humanos cuando son
tratados con celecoxib (Jackson y Hawkey, 2000).
Celecoxib ha mostrado unos efectos antiinflamatorios y analgésicos similares a los
de otros AINES (indometacina, naproxeno, piroxicam) en modelos animales de
inflamación y dolor (Clemett y Goa, 2000). También se ha descrito una menor
frecuencia de lesiones gástricas agudas en ratas y perros tratados con celecoxib
comparados con la frecuencia cuando recibían otros AINES (nabumetona,
meloxicam) (Clemett y Goa, 2000).
La administración de celecoxib en dosis de 1200 mg/día, únicas o múltiples, no se
ha relacionado con modificaciones de la agregación plaquetaria ni del tiempo de
9
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
sangrado en humanos, mientras que en los mismos estudios, dosis de 800 mg de
ibuprofeno, 650 mg de aspirina y 500 mg de naproxeno sí modificaron la
agregación plaquetaria (Clemett y Goa, 2000).
Grupo Farmacológico: celecoxib pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios
inhibidores específicos de la enzima COX-2 formado en el momento actual por el
propio celecoxib y rofecoxib, que se diferencian químicamente en la estructura de
sulfonamida de celecoxib. En la tabla 1 se resumen las principales características
farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores específicos de la enzima
COX-2.
7DEOD&DUDFWHUtVWLFDVIDUPDFRFLQpWLFDV\IDUPDFRGLQiPLFDVGHORVLQKLELGRUHVHVSHFtILFRV
GHODHQ]LPD&2;FRPHUFLDOL]DGRVHQ(VSDxD
)iUPDFR
6HOHFWLYLGDG&2;
(QVD\RHQVDQJUH
WRWDOKXPDQD
&2;,&&2;,&
&KDQ\FROV
Celecoxib
6,6
>375
3,1
< Rofecoxib
Rofecoxib
36
>800
204
> Celecoxib
)iUPDFR
(IHFWRGHODFRPLGDVREUH
ODDEVRUFLyQ
0HWDEROLWRDFWLYR
9LGDPHGLDGH
HOLPLQDFLyQK
XQLyQD
SURWHtQDV
SODVPiWLFDV
9ROGLVWULEXFLyQ/
Celecoxib
Retraso 1-2 h de la Cmáx
Aumento 10-20% del AUC
No
11,2-15,6
>97%
455 ± 166
Rofecoxib
Retraso 1-2 h de la Cmáx
No variaciones del AUC
No
17
85%
100
6HOHFWLYLGDG&2;
6HOHFWLYLGDG&2;
6HOHFWLYLGDG&2;
(QVD\RFRQHQ]LPDV
(QVD\RPRGLILFDGRGH
7HVWGH:DUQHU
UHFRPELQDQWHV
:LOOLDP+DUYH\
-DFNVRQ\+DZNH\
-DFNVRQ\+DZNH\ -DFNVRQ\+DZNH\
)DUPDFRFLQpWLFD
$EVRUFLyQ
Celecoxib se ha administrado vía oral como cápsulas de liberación
convencional con un contenido de 100 y 200 mg cada una. Debido a la falta
de una forma intravenosa de celecoxib por su mala solubilidad, no se han
realizado estudios de biodisponibilidad (Davies y cols, 2000).
Tras una dosis de 200 mg de celecoxib administrada a voluntarios sanos
jóvenes el tiempo (Tmáx) en el que se alcanza la concentración plasmática
10
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
máxima (Cmáx) es de 3 horas (Physicians’Desk Reference, 2000). Tanto la
Cmáx
como el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) se
incrementan linealmente conforme aumenta la dosis de celecoxib en el
rango entre 100 y 600 mg (McAdam y cols, 1999).
En estudios de dosis única, la administración simultánea de una comida rica
en grasa (75 g) retrasa la Cmáx entre 1 y 2 horas y aumenta el AUC de
celecoxib entre un 10 y un 20% (Physicians’Desk Reference, 2000). La
administración conjunta de celecoxib con antiácidos que incluyan aluminio
y/o magnesio resulta en una disminución de un 37% de la Cmáx y de un
10% del AUC (Physicians’Desk Reference, 2000).
'LVWULEXFLyQ
Celecoxib
se
une
extensamente
a
proteínas
plasmáticas
(>97%),
primariamente a albúmina, de forma similar a lo que ocurre con la mayoría
de AINES tradicionales (Davies y cols, 2000). Celecoxib se distribuye entre
eritrocitos y plasma con un coeficiente de reparto eritrocitos/plasma = 0,89
(Karim y cols, 1997). El volumen de distribución de celecoxib en humanos es
de 455 ± 166L (5,7 a 7,1 L/Kg), superior al volumen del resto de AINES
(valores entre 0,1 y 0,3 L/Kg) (Davies y cols, 2000). Este volumen de
distribución superior al del resto de AINES se piensa que puede estar
relacionado con la naturaleza lipofílica del celecoxib, lo que conduciría a una
importante acumulación del fármaco en algunos tejidos o ser el reflejo de
una baja biodisponibilidad.
No existen datos publicados sobre la distribución y las concentraciones de
celecoxib en el líquido sinovial y tampoco existe información sobre la
farmacocinética tras administración tópica de celecoxib (Davies y cols,
2000).
0HWDEROLVPR\H[FUHFLyQ
Celecoxib sufre un extenso metabolismo hepático en humanos por lo que
menos del 1-3% del fármaco se elimina sin cambios en orina y apenas un
2,6% se excreta sin cambios en heces (Karim y cols, 1997). El metabolismo
de celecoxib es una combinación de procesos de conjugación y oxidación
11
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
de los que resultan tres metabolitos: SC-60613 que es el resultado de la
oxidación parcial del grupo metilo del celecoxib a un grupo hidroxilo y el SC62087 (también llamado M2) que resulta de la oxidación total del grupo
metilo del celecoxib y su conversión en un grupo carboxilo. Estudios in vitro
sugieren que la isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 es la principal
enzima implicada en el metabolismo oxidativo de este fármaco (Karim y cols,
1997).
Menos
del
1%
de
la
población
presenta
una
capacidad
metabolizadora lenta y una disminución de la actividad de la enzima. En
estos pacientes las concentraciones de celecoxib en plasma pueden
incrementarse notablemente (Physicians’Desk Reference, 2000). El tercer
metabolito (llamado M1) es el resultado de la glucuronidación del SC-62087
(M2). Ninguno de los tres metabolitos es activo sobre COX-1 ni COX-2. SC62087 (M2) constituye un 19 y un 54% de la dosis eliminada en orina y
heces, respectivamente. El metabolito glucurónido (M1) aparece en orina en
cantidades mínimas (Davies y cols, 2000).
Celecoxib tiene una vida media de eliminación (T1/2) de 11h y su
aclaramiento aparente es de 30 L/h (500 ml/min) (Physicians’Desk
Reference, 2000).
)DUPDFRFLQpWLFDSRWHQFLDOHVIDFWRUHVPRGLILFDGRUHV
El AUC de celecoxib se reduce un 47% en pacientes con insuficiencia renal
crónica (tasa de filtración glomerular entre 34-48 ml/min) si se compara con
pacientes con una función renal normal. Sin embargo, no se ha encontrado
una relación lineal entre el grado de deterioro de la función renal y los
cambios en el AUC del fármaco. Como celecoxib apenas se elimina sin
metabolizar en orina (1-3% de la dosis administrada) es difícil establecer el
mecanismo por el que se reducen las concentraciones del fármaco al
disminuir la función renal. Se han propuesto diversas explicaciones:
alteraciones en la unión a proteínas plasmáticas, reducción de la absorción e
incremento compensador en la excreción biliar en los pacientes con
insuficiencia renal. Los estudios realizados hasta el momento no han
proporcionado información que permita aclarar cual pudiera ser el
mecanismo implicado en este fenómeno (Davies y cols, 2000).
12
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
En pacientes con alteraciones hepáticas leves-moderadas (Child-Pugh I y II)
el AUC de celecoxib en equilibrio estacionario aumenta un 40% (Child-Pugh
I) y un 180% (Child-Pugh II) cuando se compara con controles sanos (Davies
y cols, 2000). Estos datos hacen recomendable que se administren dosis
reducidas de celecoxib a pacientes con alteraciones hepáticas moderadas.
No existe información sobre la farmacocinética de celecoxib en insuficiencias
hepáticas graves.
En la artritis reumatoide se han descrito fluctuaciones de las concentraciones
séricas de albúmina y cambios en la capacidad metabólica del hígado por los
efectos de mediadores inflamatorios. No se dispone de datos sobre como
estos cambios pueden afectar a la farmacocinética del celecoxib (Davies y
cols, 2000).
En estudios realizados en ancianos (mayores de 65 años) se ha observado
un incremento del 50 % del AUC y del 40% de la Cmáx de celecoxib
respecto a los valores encontrados en individuos jóvenes. En los mismos
estudios pudo apreciarse que las mujeres ancianas lograban valores de
Cmáx y AUC mas elevados que los varones ancianos. No se conoce las
implicaciones clínicas de estas variaciones y suele considerarse que no es
necesario realizar ajustes de dosis en ancianos, aunque en pacientes de
edad avanzada con un peso corporal inferior a 50 Kg se considera prudente
empezar el tratamiento a dosis inferiores a las habituales (Davies y cols,
2000). No existe información sobre la farmacocinética de celecoxib en
pacientes menores de 18 años (Davies y cols, 2000).
En un meta-análisis de los estudios farmacocinéticos de celecoxib se ha
sugerido que el AUC de celecoxib es un 40% mayor cuando el fármaco se
administra a un paciente de raza negra que cuando la misma dosis la recibe
un individuo de raza blanca. La trascendencia clínica de esta diferencia no
se ha estudiado (Physicians’Desk References, 2000).
13
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
%(ILFDFLD
%7UDWDPLHQWRGHOD$UWURVLV
(ILFDFLDIUHQWHDSODFHER\RWUDWDPLHQWRHVWiQGDUHQODDUWURVLVGHURGLOOD
La eficacia del celecoxib en la artrosis de rodilla se ha estudiado en un total de seis
ensayos clínicos (FDA, 1998), disponiendose en la actualidad de la publicación de
los resultados de dos de estos ensayos que es en los que basaremos nuestro
análisis (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y cols, 1999):
•
3DFLHQWHV
En los 2 ensayos clínicos se incluyeron un total de 1689 pacientes (1056
tomaban celecoxib, 198 naproxeno y 435 placebo). En el estudio de Williams
y colaboradores de un total de 686 pacientes completaron el estudio 522
(76%) y en el estudio de Bensen y colaboradores (1999) de un total de 1003
pacientes completan el estudio 569 pacientes (57%).
Los dos estudios incluyeron pacientes con artrosis de rodilla con signos de
actividad evidenciados por un empeoramiento de los signos y síntomas tras
suspender cualquier tratamiento previo con AINES y otros analgésicos o, en
el caso de pacientes sin tratamiento previo, por una puntuación en el índice
de gravedad de la artrosis igual o superior a 7 y una medida en la escala
analógica visual (VAS) para el dolor de la artritis igual o superior a 40 mm.
En los dos estudios se excluyeron los pacientes con enfermedades
gastrointestinales, renales, hepáticas o trastornos de la coagulación durante
los 30 días previos a su inclusión en el estudio. Durante el tiempo que
duraron ambos estudios se permitió el uso de aspirina y paracetamol durante
un máximo de 3 días consecutivos como medicación de rescate.
En los dos estudios el porcentaje de mujeres superó al de hombres (>65%
de mujeres en todos los grupos de tratamiento) y la edad media de los
pacientes era de 62-63 años con una duración media de la enfermedad entre
8,5 y 11 años.
14
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
•
9DULDEOHVGHHILFDFLD
Las respuestas a celecoxib se evaluaron mediante las siguientes variables:
-
Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento – escala
de 5 puntos: 0 = inefectivo, 1 = algun efecto pero respuesta
insatisfactoria, 2 = efecto razonable pero mejorable, 3 = respuesta
satisfactoria con episodios ocasionales de dolor o rigidez, 4 = respuesta
ideal sin dolor ni rigidez.
-
Evaluación global por el médico de la actividad de la enfermedad –
escala de 5 puntos en la que el médico indica su valoración sobre el
estado de enfermedad de su paciente: 0 = muy bien, 1 = bien, 2 =
regular, 3 = mal, 4 = muy mal.
-
Evaluación global por el paciente de la actividad de la enfermedad – el
paciente debe valorar su estado de enfermedad marcando una X sobre
una escala analógica visual en la que 0 mm significa “muy bien” y 100
mm significa “muy mal”.
-
Cuestionario índice de la artrosis de las Universidades Western Ontario y
McMaster (WOMAC) – es un instrumento validado diseñado para evaluar
la situación clínica de pacientes con artrosis de rodilla o cadera. El
cuestionario consta de 24 cuestiones individuales divididas en 3
subescalas: dolor (5 items), rigidez (2 items) e incapacidad (17 items).
-
Subescala de dolor (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la
cantidad de dolor que ha tenido en las últimas 48 horas en las
siguientes circunstancias:
-
caminando sobre una superficie plana
-
subiendo o bajando escaleras
-
por la noche en la cama
-
permaneciendo sentado o tumbado
-
al levantarse
Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no
dolor” (0 mm) a “dolor extremo” (100 mm) en una escala analógica
visual. La puntución de la subescala de dolor es la media de las 5
respuestas.
15
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Subescala de rigidez (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre
la rigidez que ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes
circunstancias:
-
al levantarse por la mañana
-
al sentarse o acostarse al final del día
Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no
rigidez” (0 mm) a “rigidez extrema” (100 mm) en una escala
analógica visual. La puntución de la subescala de rigidez es la
media de las 2 respuestas.
-
Subescala de incapacidad (WOMAC): al paciente se le hacen 17
preguntas acerca de sus capacidades y funcionalidad. Las
respuestas posibles a cada una de estas preguntas podían ir
desde “no dificultad” (0 mm) a “dificultad extrema” (100 mm) en
una escala analógica visual. La puntución de la subescala de
incapacidad es la media de las 17 respuestas.
Cuando se han calculado los valores de las 3 subescalas es posible
calcular una puntuación media total (WOMAC) que es la media de las
respuestas a las 24 preguntas y un promedio de las subescalas
(WOMAC) que es la media de los valores de las 3 subescalas
consideradas.
-
Cuestionario SF-36 de la calidad de vida relacionada con la salud
(0HGLFDO2XWFRPH6WXG\,WHP6KRUW)RUP+HDOWK6XUYH\6))– Se
trata de un cuestionario de calidad de vida consistente en 36 preguntas
agrupadas en dos escalas:
-
La escala del componente físico que incluye 4 dominios: función
física, estado físico, dolor corporal, salud general.
-
La escala del componente mental que incluye 4 dominios: salud
mental, estado emocional, función social, vitalidad.
Este cuestionario puede responderse por el paciente en 5-10 minutos y
ha sido una herramienta muy usada para medir calidad de vida
relacionada con la salud en diferentes grupos de pacientes incluyendo
pacientes con artritis reumatoide (Zhao y cols, 1999).
16
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
•
'LVHxRGHORVHVWXGLRV
Los dos estudios fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con
placebo. En el estudio de Bensen y colaboradores los pacientes fueron
asignados al azar a recibir uno de cinco posibles tratamientos durante 12
semanas: placebo (n=203), celecoxib 50 mg/12 h (n=203), celecoxib 100
mg/12 h (n=197), celecoxib 200 mg/12 h (n=202) y naproxeno 500 mg/12 h
(n=198). En este estudio se utilizó la técnica de doble enmascaramiento para
mantener el doble ciego de forma que todos los pacientes tomaron dos
dosis, por la mañana y por la noche, junto con las comidas. En el estudio de
Williams y colaboradores se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir
durante 6 semanas: placebo (n=232), celecoxib 100 mg/12 h (n=231) y
celecoxib 200 mg/24 h (n=223). En este estudio se realizó un doble
enmascaramiento de los tratamientos.
•
0DJQLWXGGHOHIHFWR
En la tabla 2 se resumen los principales resultados de los dos ensayos
clínicos considerados. El análisis global de estos datos muestra que
celecoxib, dosis de 100 y 200 mg/12 h y 200 mg/24 h, mejora de forma
significativa los signos y síntomas de la artrosis si se compara con placebo y
tiene una eficacia similar a 500 mg/12 h de naproxeno. En los dos estudios el
inicio de la mejoría sintomática, especialmente del dolor, en los pacientes
tratados con celecoxib se produjo en las primeras 24-48 horas de tratamiento
y se mantuvo por un período de 6-12 semanas. Existe otro estudio realizado
en 718 pacientes, controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego, cuyos
resultados, por el momento solo disponibles en forma de comunicación a
congresos, coinciden con los datos obtenidos en el estudio de Williams y
colaboradores (2000) que indican una eficacia analgésica similar de las dosis
de 100 mg/12 h y 200 mg/día de celecoxib (Clemett y Goa, 2000).
17
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEODUHVXOWDGRVGHORVGRVHQVD\RVFOtQLFRVDOHDWRUL]DGRVGREOHFLHJR\FRQWURODGRVGH
FHOHFR[LEHQDUWURVLVGHURGLOOD
3ODFHER
Q PJK
Q PJK
Q PJK
Q 1DSUR[HQR
Q % pacientes que mejora
24
27#
35#
36#
29#
% pacientes que empeora
9
<1
1
<1
2
% pacientes que mejora
21
30#
36#
32#
33#
% pacientes que empeora
4
2
2
<1
1
:20$& -6,1 ± 1,09
PHGLD±(6GHODGLIHUHQFLDFRQHOYDORUEDVDO
-9,5 ± 1,11#
-13,3 ± 1,17#
-12,0 ± 1,22#
-11,9 ± 1,29#
ËQGLFHGHJUDYHGDGGHODDUWURVLVPHGLD± -2,0 ± 0,29
(6GHODGLIHUHQFLDFRQHOYDORUEDVDO
-3,3 ± 0,32#
-3,8 ± 0,29#
-3,4 ± 0,27#
-3,1 ± 0,30#
39
30
20
24
26
70 – 50
70 - 50
70 - 45
70 - 45
70 - 45
(VWXGLR%HQVHQ\FROV
VHPDQDV
(YDOXDFLyQJOREDOGHODDUWULWLVSRUHOSDFLHQWH
(YDOXDFLyQJOREDOGHODDUWULWLVSRUHOPpGLFR
5HWLUDGDVSRUIUDFDVRGHOWUDWDPLHQWR
GHSDFLHQWHV
&DPELRVHQODHVFDODYLVXDODQDOyJLFD
YDORUEDVDOHQPP±YDORUILQDOHQPP
YDORUHVPHGLRV
(VWXGLR:LOOLDPV\FROV
VHPDQDV
3ODFHERQ PJKQ PJKQ 26
42#
42#
25
43#
43#
:20$&
PHGLDGHODGLIHUHQFLDFRQHOYDORUEDVDO
-6,6
-14,1#
-12,8#
ËQGLFHGHJUDYHGDGGHODDUWURVLVPHGLDGH
ODGLIHUHQFLDFRQHOYDORUEDVDO
-2,4
-3,9#
-4,0#
24
8
9
68 - 57
68 – 44
68 - 44
(YDOXDFLyQJOREDOGHODDUWULWLVSRUHOSDFLHQWH
% pacientes que mejora
(YDOXDFLyQJOREDOGHODDUWULWLVSRUHOPpGLFR
% pacientes que mejora
5HWLUDGDVSRUIUDFDVRGHOWUDWDPLHQWR
GHSDFLHQWHV
&DPELRVHQODHVFDODYLVXDODQDOyJLFD
YDORUEDVDOHQPP±YDORUILQDOHQPP
YDORUHVPHGLRV
# p<0.05 comparado con placebo.
18
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
(ILFDFLDIUHQWHDSODFHER\RWUDWDPLHQWRHVWiQGDUHQODDUWURVLVGHFDGHUD
Existen datos preliminares de un estudio doble ciego publicado en forma de
comunicación a congresos (Geis y cols, 1999) que sugieren que celecoxib es eficaz
en el tratamiento de los signos y síntomas de la artrosis de cadera. En este estudio,
un total de 1060 pacientes con edades comprendidas entre 28 y 93 años fueron
asignados de forma aleatoria a recibir tratamiento durante 12 semanas con
celecoxib 50, 100 y 200 mg dos veces al día, 500 mg diarios de naproxeno o
placebo. Las tres dosis de celecoxib y el naproxeno redujeron de forma significativa
el dolor (VAS) comparados con placebo. Las dosis de 100 y 200 mg dos veces al
día de celecoxib fueron similares entre sí y comparables a naproxeno, mientras que
la dosis de 50 mg/12 h fue superior que placebo pero inferior a las otras dosis de
celecoxib y naproxeno.
&DOLGDGGHYLGDHQHOWUDWDPLHQWRGHODDUWURVLV
En los dos ensayos clínicos en los que se estudió la eficacia de celecoxib en el
tratamiento de la artrosis de rodilla se evaluó la calidad de vida de los pacientes
usando la escala (SF)-36 (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y cols,
1999). En estos estudios se observó una mejoría con dicha escala tan pronto como
a las 2 semanas de iniciado el tratamiento con celecoxib, manteniéndose dicho
efecto durante 6 y 12 semanas (Bensen y cols, 1999; Williams y cols, 2000; Zhao y
cols, 1999). Tras 12 semanas de tratamiento los porcentajes medios de mejoría de
los pacientes tratados con celecoxib 100 mg/12 h o placebo eran: situación física
(30,2 vs 9,7%), funcionalidad (68,6 vs 25,7%), dolor corporal (42 vs 15,3%), salud
general (5,4 vs 2,2%), vitalidad (21,8 vs 1,2%), funcionamiento social (11,1 vs –
1,5%), estado emocional (20,8 vs 0,2%) y salud mental (4,9 vs –1,2%). En estos
dos estudios y en el estudio sobre la artrosis de cadera (Geis y cols, 1999) se
apreció una mejoría similar a la anteriormente descrita en la calidad de vida del
subgrupo de pacientes ancianos incluidos en los tres estudios. El efecto sobre la
calidad de vida de la dosis de 200 mg/12 h y de naproxeno fue similar al descrito
con la dosis de 100 mg/12 h.
19
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
%7UDWDPLHQWRGHOD$UWULWLV5HXPDWRLGH
Se han publicado los resultados de dos ensayos clínicos en los que se ha evaluado
la eficacia de celecoxib en el tratamiento de la Artritis reumatoide (Emery y cols,
1999; Simon y cols, 1999). Existe un tercer ensayo clínico publicado únicamente en
forma de comunicación a congreso (Clemett y Goa, 2000).
•
3DFLHQWHV
En los 2 ensayos clínicos publicados se incluyeron un total de 1804
pacientes (1019 tomaban celecoxib, 225 naproxeno y 231 placebo). En el
estudio de Simon y colaboradores (1999) de un total de 1149 pacientes
completaron el estudio 688 (60%) y en el estudio de Emery y colaboradores
(1999) de un total de 655 pacientes completaron el estudio 493 pacientes
(75%). Los dos estudios incluyeron pacientes con diagnóstico de artritis
reumatoide de inicio en la época adulta de al menos una duración de 6
meses con una capacidad funcional de III o menos, es decir capacidad
funcional adecuada para desempeñar pocas o ninguna de las labores
habituales de ocupación o los cuidados individuales.
En los dos estudios se excluyeron los pacientes con enfermedades renales,
hepáticas, trastornos de la coagulación y sangrados gastrointestinales o
úlcera péptica activos. Sin embargo se permitió participar en los estudios a
pacientes con historia de complicaciones gastrointestinales. La edad media
de los pacientes fue de 54-56 años con una duración media de la
enfermedad entre 10 y 11 años.
•
9DULDEOHVGHHILFDFLD
Las respuestas a celecoxib se evaluaron mediante las siguientes variables:
-
Índice ACR – índice del American College of Rheumatology. En este
índice una mejoría clínicamente significativa se define como una mejoría
superior o igual al 20% en el número de articulaciones dolorosas, una
mejoría superior o igual al 20% en el número de articulaciones
edematosas y superior o igual al 20% de mejoría en 3 de los siguientes
criterios: evaluación global por el paciente o el médico de la artritis,
evaluación por el paciente del dolor de la artritis, índice de incapacidad
20
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
funcional HAQ (Health Assessment Questionnaire) modificado y la
proteína C reactiva.
-
Evaluación global de la artritis por el paciente y el médico: variable
consistente en una valoración subjetiva del estado general del paciente
mediante una escala de valores que pueden ir desde 1 (paciente libre de
síntomas sin limitación de la actividad normal) a 5 (síntomas muy severos
que impiden al paciente realizar las actividades normales).
-
Número de articulaciones dolorosas – se evalúan 68 articulaciones en
una escala que va de 0 (ausencia de dolor) a 3.
-
Número de articulaciones edematosas – se evalúan 66 articulaciones
(excluyendo caderas) en una escala desde 0 (ausencia de edema) a 3.
-
Escala Analógica Visual – Usada para valorar dolor. Las medidas se
realizaron en mm, de manera que 0 mm significa ausencia de dolor y 100
mm significa dolor muy severo.
-
Índice de incapacidad funcional modificado HAQ – se evalúan 20
actividades cotidianas (capacidad para lavarse, levantarse, comer,
caminar, higiene y otras) puntuadas con una escala de 4 puntos (0 = se
realiza sin dificultad, 1 = se realiza con alguna dificultad, 2 = se realiza
con mucha dificultad, 3 = incapaz de hacerlo).
-
Rigidez matutina – se mide en minutos.
-
Valor de la Proteína C reactiva (mg/L).
•
'LVHxRGHORVHVWXGLRV
Los
dos
estudios
fueron
aleatorizados,
doble
ciego
con
doble
enmascaramiento y controlados con placebo. En el estudio de Simon y
colaboradores los pacientes fueron asignados al azar a recibir uno de cinco
posibles tratamientos durante 12 semanas: placebo (n=231), celecoxib 100
mg/12 h (n=240), celecoxib 200 mg/12 h (n=235), celecoxib 400 mg/12 h
(n=218) y naproxeno 500 mg/12 h (n=225). En el estudio de Emery y
colaboradores se asignó aleatoriamente a los pacientes a recibir durante 24
semanas: celecoxib 200 mg/12 h (n=326) y diclofenaco SR 75 mg/12 h
(n=329).
21
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
•
0DJQLWXGGHOHIHFWR
En la tabla 3 se resumen los resultados de los dos ensayos clínicos
considerados. Estos estudios sugieren que celecoxib a dosis de 100 a 400
mg/12 h tiene una eficacia analgésica y antiinflamatoria en la artritis
reumatoide equivalente a 500 mg/12 h de naproxeno o a 75 mg/12 h de
diclofenaco SR.
7DEODUHVXOWDGRVGHORVGRVHQVD\RVFOtQLFRVDOHDWRUL]DGRVGREOHFLHJR\FRQWURODGRVGH
FHOHFR[LEHQODDUWULWLVUHXPDWRLGH
(VWXGLR6LPRQ\FROV
VHPDQDV
3ODFHER
Q PJK PJK
Q Q PJK
Q 1DSUR[HQR
Q GHSDFLHQWHVTXHPHMRUDQ
ACR-20
29
40#
44#
39#
36#
Evaluación del estado de la enfermedad por el
paciente
16
22#
30#
25#
19
Evaluación del estado de la enfermedad por el
médico
15
21
30#
25#
20
Nº de articulaciones dolorosas
- 7,6
- 11,6#
- 12,4#
- 11,7#
- 9,5
Nº de articulaciones edematosas
- 5,5
- 7,5#
- 9,1#
- 7,0#
- 6,9#
'RORUPP9$6
- 9,3
- 16,9#
- 20,7#
- 18,1#
- 16,9#
+$4
- 0,1
- 0,1
- 0,3#
- 0,2#
- 0,2#
5LJLGH]PDWXWLQDPLQXWRV
8,9
- 97,8#
- 153,0#
- 126,4#
- 90,1#
3URWHtQD&UHDFWLYD
0,6
- 0,8
- 0,9
4,6
- 2,0
&DPELRVPHGLRVGHVGHODEDVDO
(VWXGLR(PHU\\FROV
VHPDQDV
FHOHFR[LEPJKQ 'LFORIHQDFRPJKQ 1žGHDUWLFXODFLRQHVGRORURVDV
- 5,8
- 5,3
1žGHDUWLFXODFLRQHVHGHPDWRVDV
- 4,2
- 3,9
'RORUPP9$6
- 6,6
- 8,6
+$4
- 0,1
- 0,1
5LJLGH]PDWXWLQDPLQXWRV
- 2,7
- 13,9
2,3
2,1
&DPELRVPHGLRVGHVGHODEDVDO
3URWHtQD&UHDFWLYD
# p<0.05 comparado con placebo.
22
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
%7UDWDPLHQWRGHOGRORUDJXGR
La eficacia analgésica en el dolor agudo de celecoxib se ha evaluado en una serie
de estudios, aunque solo uno de ellos se ha publicado en forma completa hasta el
momento (Malmstrom y cols, 1999).
Malmstrom y colaboradores (un estudio aleatorizado, doble ciego, doble
enmascaramiento, paralelo y controlado con placebo) compararon la eficacia
analgésica de dosis únicas de rofecoxib (50 mg; n=90), celecoxib (200 mg; n=91),
ibuprofeno (400 mg; n=46) y placebo (n=45) en pacientes con dolor dental
postoperatorio. En el estudio se evaluó el efecto analgésico global, tiempo hasta el
inicio de la analgesia, efecto máximo y duración del efecto durante 24 horas tras la
extracción dentaria, siendo la variable primaria la eliminación total del dolor a las 8
horas. Rofecoxib mostró un efecto analgésico superior a celecoxib en todas las
variables estudiadas (eliminación total del dolor a las 8 horas, 18.3 vs 12.5%; p <
0,05), tiempo hasta el inicio de la analgesia (30 vs 60 minutos; P = 0.003), efecto
máximo analgésico (2.8 vs 2.3; P<0.05), y duración del efecto (24 vs 5.1 horas;
P<0.001). La eficacia analgésica de ibuprofeno fue similar a rofecoxib y mayor que
celecoxib (17%) pero ibuprofeno lograba la analgesia antes (24 minutos) y tenía
una duración del efecto de 9 horas.
En un estudio simple ciego en dolor dental realizado en 200 pacientes, se evaluó la
eficacia de dosis únicas de celecoxib (100 y 400 mg) comparada con placebo y
aspirina (650 mg). Todos los tratamientos activos lograban a partir de 45 minutos
tras la toma del fármaco y hasta las 8 horas un efecto analgésico superior a
placebo y similar entre ellos (Hubbard y cols, 1996).
En otra notificación a un congreso se realiza un análisis agrupado de los resultados
de 2 estudios de igual diseño en el que se habían incluido 198 y 220 pacientes
sometidos a cirugía ortopédica y en los que se comparó la eficacia analgésica de
200 mg de celecoxib con una asociación de hidrocodona 10 mg y paracetamol
1000 mg. Los resultados mostraban un efecto similar con dosis únicas y una mayor
reducción en la intensidad del dolor en los pacientes tratados con celecoxib cuando
el tratamiento se administró a intervalos de 8 horas durante 5 días (Clemett y Goa,
2000).
23
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
&6HJXULGDG
'HVFULSFLyQ
•
7HUDWRJpQHVLV
La teratogenia y potenciales daños embrionarios/fetales de celecoxib se han
estudiado en ratas y conejos a los que se ha administrado el fármaco vía
oral. Estos estudios han mostrado que celecoxib administrado durante la
gestación se asocia a un aumento de toxicidad fetal, fundamentalmente
costillas fusionadas, alteraciones esternocostales y hernias diafragmáticas, y
a un aumento de abortos y pérdidas postimplantación en ratas a dosis
elevadas (aproximadamente 6 veces las concentraciones en humanos), que
se atribuyen a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. No se han
hecho estudios evaluando el efecto de celecoxib sobre el cierre del ductus
arteriosus en humanos. Se desconocen los efectos del celecoxib sobre el
trabajo del parto. Celecoxib en ratas se excreta en la leche materna en una
concentración similar a la plasmática. Los potenciales genotóxico y
mutagénico de celecoxib se han estudiado LQYLWUR e LQYLYR (ratas y ratones).
En estos estudios no se observaron efectos mutagénicos ni genotóxicos
(Physicians’Desk Reference, 2000).
•
6HJXULGDGJDVWURLQWHVWLQDO
El desarrollo de los fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 se ha visto
impulsado especialmente por la posibilidad de que salvaguardando la
actividad de la COX-1 se eliminaría el problema de la toxicidad
gastrointestinal de los AINES sin afectar a su eficacia antiinflamatoria.
Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico (estudio
CLASS) en el que el objetivo era determinar la incidencia de efectos tóxicos
gastrointestinales altos de celecoxib comparado con AINES convencionales
(Silverstein y cols, 2000). Se trata de un estudio doble ciego, aleatorizado y
controlado que se llevó a cabo entre Septiembre de 1998 y Marzo del 2000
en 386 hospitales de Estados Unidos y Canada. En el estudio se incluyó a
un total de 8059 pacientes mayores de 18 años con artrosis (73%) o artritis
24
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
reumatoide (27%), de los cuales 4573 pacientes recibieron tratamiento
durante 6 meses. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir celecoxib
400 mg/12 horas (n=3987), ibuprofeno 800 mg/8 horas (n=1985) o
diclofenaco 75 mg/12 horas (n=1996) y prospectivamente se recogió la
incidencia
de
ulceras
duodenales/gástricas
sintomáticas
y
de
las
complicaciones de las úlceras (sangrados, perforaciones y obstrucciones)
durante los 6 meses de tratamiento. Se permitió el uso de aspirina como
profilaxis cardiovascular (20% de pacientes). La incidencia anual de
complicaciones de las úlceras gastrointestinales fue del 0,76% para
celecoxib y del 1,45% para los pacientes tratados con ibuprofeno o
diclofenaco (p=0,09; los datos de ibuprofeno y diclofenaco se han publicado
conjuntamente y no conocemos sus incidencias individuales). Cuando se
agrupa la incidencia de complicaciones y de casos de úlceras sintomáticas la
incidencia anual resultante fue del 2,08% para celecoxib y del 3,54% para los
pacientes tratados con ibuprofeno o diclofenaco (p=0,09; también datos
conjuntos de ambos AINES).
Se ha registrado la frecuencia de aparición de lesiones gastrointestinales en
5 ensayos clínicos controlados y aleatorizados de 12-24 semanas de
duración en los que los pacientes fueron evaluados mediante endoscopia. La
información que se ha publicado hasta el momento de estos estudios es
limitada y los datos disponibles son los incluidos en la información del
fabricante (Clemett y Goa, 2000; Physicians’Desk Reference, 2000).
En dos de los estudios se evaluó a los pacientes durante 12 semanas. En la
figura 1 se indica la incidencia (% de pacientes) de úlceras gastroduodenales
observada en pacientes con artrosis (estudio 1) y en pacientes con artritis
reumatoide (estudio 2) en estos dos estudios (datos tomados de Clemett y
Goa, 2000; Physicians’Desk Reference, 2000).
25
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
)LJXUD
Pacientes con artrosis (n=1108)
Pacientes con artritis reumatoide (n=1049)
3/%
&(/
&(/
&(/
&(/
1$3
Donde: PLB = placebo, CEL 50 = celecoxib 50 mg/12 h, CEL 100 = celecoxib 100 mg/12 h,
CEL 200 = celecoxib 200 mg/12 h, CEL 400 = celecoxib 400 mg/12 h, NAP 500 = naproxeno
500 mg/12 h.
En los dos estudios la incidencia con naproxeno resultó estadísticamente
significativa comparada con el resto de tratamientos (celecoxib y placebo),
sin embargo ninguno de los estudios tuvo poder suficiente para establecer si
las diferencias observadas entre celecoxib y placebo eran significativas.
En un tercer estudio se comparó la incidencia de ulceras gastroduodenales
observadas por endoscopia en 430 pacientes asignados al azar a recibir uno
de dos tratamientos: celecoxib 200 mg/12 h o diclofenaco SR 75 mg/12 h
durante 6 meses. Al final de los 6 meses la incidencia de úlcera con
celecoxib era de 3,9% y con diclofenaco era de 15% (diferencia
estadísticamente significativa).
En los otros dos estudios (que incluyeron 523 y 1062 pacientes) se evaluó la
incidencia (% de pacientes) de ulceras gastroduodenales mediante la
realización de endoscopias seriadas durante 3 meses. Los datos de estos
dos estudios se representan en la Figura 2.
26
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
)LJXUD
VHPDQD
CEL 200
VHPDQD
DICLO 75
VHPDQD
IBU 800
NAP 500
Donde: CEL 200 = celecoxib 200 mg/12 h, DICLO 75 = diclofenaco SR 75 mg/12 h, IBU 800 = ibuprofeno 800 mg/8
h, NAP 500 = naproxeno 500 mg/12 h.
En estos estudios celecoxib (200 mg/12 h) mostró una incidencia de úlcera
gastrointestinal significativamente inferior a ibuprofeno y naproxeno y similar
a la de diclofenaco SR. En estos estudios no se incluyeron pacientes
tratados con placebo. En el estudio de Emery (Emery y cols, 1999) la
incidencia de ulceras o erosiones gastroduodenales endoscópicas fue mayor
en los pacientes tratados con 75 mg/12 h de diclofenaco SR (33/218 = 15%)
que en los tratados con celecoxib 200 mg/12 h (8/212 = 4%).
Goldstein y colaboradores han publicado recientemente un análisis de 11008
pacientes incluidos en 14 ensayos clínicos aleatorizados (Goldstein y cols,
2000) a los que se hizo un seguimiento prospectivo vigilando la aparición de
complicaciones gastroduodenales (dolor abdominal severo, evidencia de
pérdidas sanguíneas gastrointestinales, signos y síntomas de obstrucción,
disminución >5% de la hemoglobina o el hematocrito). En total en el
seguimiento se incluían 1864 pacientes tratados con placebo, 6376
27
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
pacientes tratados con celecoxib 25 – 400 mg/12 h y 2768 pacientes tratados
con otros AINES (naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno) durante 6, 12 o 24
semanas. En esta población de pacientes ocurrieron 11 complicaciones
gastroduodenales, dos (2 sangrados) entre los pacientes tratados con
celecoxib (0,03%) y 9 (7 sangrados y 2 episodios de obstrucción) entre
pacientes tratados con otros AINES (0,33%). No se produjo complicaciones
gastroduodenales en el grupo de pacientes con placebo. Los mismos
autores describen los resultados de un estudio prospectivo no controlado de
vigilancia a largo plazo (mas de 2 años) de la aparición de casos de
complicaciones gastrointestinales (Goldstein y cols, 2000) entre 5155
pacientes tratados con celecoxib 100 a 400 mg/12 h. En total ocurrieron 9
episodios de sangrado sin perforaciones ni obstrucciones. La incidencia
anual calculada de complicaciones gastroduodenales fue de 0,18%
(Goldstein y cols, 2000).
Los sistemas de farmacovigilancia estadounidenses (MedWatch) detectaron
durante los 3 primeros meses tras la comercialización del fármaco (uso de
340000
pacientes/año)
5
casos,
ninguno
fatal,
de
sangrados
gastrointestinales (3 pacientes tomaban anticoagulantes) lo que indicaría una
frecuencia de aparición de 0,015 casos de sangrado gastrointestinal graves
por cada 100 pacientes-año, una cifra 10 veces menor que la de la población
general (0,19 casos por 100 pacientes-año) y 50-100 veces inferior a la
estimada para los AINES (1-2 casos por 100 pacientes-año) (Clemett y Goa,
2000). Estas cifras deben tomarse con gran precaución ya que los sistemas
de farmacovigilancia, por completos y buenos que sean, tienden a detectar
menos casos de los que se producen y por tanto las incidencias calculadas
suelen ser inferiores a las reales.
•
2WURVHYHQWRVDGYHUVRV
En 12 ensayos clínicos controlados con placebo o con controles activos y en
los que se incluyeron pacientes con artrosis o artritis reumatoide (4146
tratados con celecoxib 100-200 mg/12 h o 200 mg/24 h y 1864 con placebo).
Las tasas de retirada de los estudios debido a eventos adversos fue similar
28
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
con celecoxib (7,1%) y placebo (6,1%). El evento adverso que apareció con
mas frecuencia en estos estudios fue la cefalea (20% de los pacientes
tratados con placebo y 16% de los tratados con celecoxib). En la tabla 4 se
indican los eventos adversos que aparecieron en mas del 2% de los
pacientes y su aparición fue mas frecuente entre los pacientes tratados con
celecoxib que entre los tratados con placebo.
7DEODHYHQWRVDGYHUVRVTXHDSDUHFLHURQFRQPD\RUIUHFXHQFLDHQWUHORVSDFLHQWHV
WUDWDGRV FRQ FHOHFR[LE TXH HQWUH ORV WUDWDGRV FRQ SODFHER IUHFXHQFLD PtQLPD GH
DSDULFLyQGHO
(YHQWR$GYHUVR
&HOHFR[LEQ 3ODFHERQ Dispepsia
8,8
6,2
Infecciones del tracto respiratorio
superior
8,1
6,7
Diarrea
5,6
3,8
Sinusitis
5
4,3
Dolor abdominal
4,1
2,8
Lesiones accidentales
2,9
2,3
Faringitis
2,3
1,1
Rash cutáneo
2,2
2,1
Flatulencia
2,2
1
Edema periférico
2,1
1,1
Vértigo
2
1,7
Rinitis
2
1,3
Fuente: Physicians’Desk Reference, 2000.
•
(YHQWRVDGYHUVRVSRWHQFLDOPHQWHJUDYHV
En el momento actual, con una experiencia post-comercialización de más de
5,3 millones de pacientes tratados con celecoxib en todo el mundo los
eventos adversos graves que se han comunicado (incluidos los de ensayos
clínicos y comunicaciones aisladas), independientemente de su causalidad,
han sido (Fuente: ficha técnica del producto):
-
Eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia entre 0,1 y
2%: hipertensión, hiperpotasemia, depresión.
29
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia < 0,1%:
leucopenia, trombocitopenia, ulceras duodenales, gástricas y esofágicas,
perforación intestinal, melenas, ataxia.
-
Eventos adversos potencialmente graves muy raros (frecuencia < 1/10000):
reacciones
pancitopenia,
hemorragia
alérgicas
graves,
shock
insuficiencia
cardíaca,
gastrointestinal
franca,
anafiláctico,
infarto
agudo
vasculitis,
angioedema,
de
miositis,
miocardio,
hepatitis,
confusión, insuficiencia renal aguda, broncoespasmo, síndrome de
Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica, eritema multiforme.
•
(YHQWRVDGYHUVRV'DWRVFRPSDUDWLYRV
La incidencia comparativa de celecoxib con otros AINES de eventos
adversos gastrointestinales ya ha sido comentada en el apartado de
seguridad gastrointestinal. Un meta-análisis de 5 estudios de 12 semanas de
duración ha evaluado la toxicidad renal de celecoxib y AINES administrados
a pacientes con artrosis o artritis reumatoide (n = 9666). En este metaanálisis la incidencia global de eventos adversos renales fue de un 4,4% en
los pacientes tratados con celecoxib, un 4,1% en los tratados con AINES y
2,5% en los que recibieron placebo (p<0,05 comparado con los otros dos
grupos) (Clemett y Goa, 2000). El edema periférico apareció con igual
frecuencia en los pacientes tratados con celecoxib (2,1%) y con AINES
(2,1%), pero la aparición de edema generalizado fue significativamente mas
frecuente con AINES que con celecoxib (0,5 vs 0,1%, p<0,05).
En el estudio CLASS (Silverstein y cols, 2000) realizado en pacientes
tratados durante 6 meses con celecoxib o AINES convencionales (ibuprofeno
o diclofenaco) se ha descrito una incidencia de edema periférico de 2,8%
con celecoxib y 3,5% con AINES convencionales (diferencia estadística no
significativa) y una incidencia de casos de elevación de creatinina del 0,7%
con celecoxib y del 1,2% con AINES convencionales (p<0,05).
La aparición de eventos adversos hepáticos fue evaluada en un metaanálisis de 14 estudios controlados (observándose que aparecían con mayor
frecuencia (1,9%) entre los pacientes tratados con AINES (naproxeno,
30
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
diclofenaco, ibuprofeno) que en los tratados con celecoxib (0,8%) o placebo
(0,9%) (Clemett y Goa, 2000). En el estudio CLASS (Silverstein y cols, 2000)
se ha descrito una incidencia de elevación de transaminasas en el 0,6% de
pacientes tratados con celecoxib y del 2,3% en los tratados con AINES
convencionales, considerando que uno de estos AINES era diclofenaco, un
conocido hepatotóxico (p<0,05).
La estructura química de celecoxib, sulfonamida no arilamina, ha planteado
dudas sobre la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad causadas por
este fármaco. Un meta-análisis de 14 estudios doble ciego de 4-24 semanas
(n=11008) ha mostrado que el riesgo de reacciones alérgicas con celecoxib
era de un 7,17%, similar a placebo (6,60%) y a los AINES usados como
controles (5,89%) (Patterson y cols, 1999).
&RQWUDLQGLFDFLRQHV\SUHFDXFLRQHV
•
&RQWUDLQGLFDFLRQHV
-
Gestación y lactancia: celecoxib administrado a ratas y conejos
durante la gestación se asocia a un aumento de toxicidad fetal,
fundamentalmente
costillas
fusionadas,
alteraciones
esternocostales, hernias diafragmáticas y a un aumento de abortos
y pérdidas postimplantación. El riesgo potencial en humanos se
desconoce, pero no puede excluirse. Celecoxib debe evitarse
durante el tercer trimestre de embarazo por la posibilidad de cierre
prematuro del ductus arteriosus. Celecoxib en ratas se excreta en la
leche materna en una concentración similar a la plasmática. Por
todo ello celecoxib no debe administrarse durante el embarazo ni la
lactancia ni a mujeres con potencial de concebir salvo que utilicen
un medio efectivo de contracepción.
-
Hipersensibilidad a cualquier componente del producto
-
Hipersensibilidad conocida a sulfonamidas
-
Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis alérgica, pólipos
nasales, edema angioneurótico, urticaria o cualquier reacción de
tipo alérgico tras la toma de ácido acetilsalicílico o AINES.
31
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
-
Ulcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal.
-
Enfermedad inflamatoria intestinal: AINES provocan la aparición de
recaídas de la enfermedad. No se conoce con exactitud si este
efecto es COX-1 o COX-2 dependiente.
-
Insuficiencia cardíaca congestiva grave por el riesgo de retención de
líquidos y edema periférico y generalizado.
-
Enfermedad hepática grave (albúmina sérica < 25 g/L o Child-Pugh
> 10)
-
Pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
(Fuente: Ficha técnica del producto)
•
3UHFDXFLRQHV
-
Pacientes
con
historia
de
enfermedad
gastrointestinal
tipo
ulceraciones o perforaciones o con un riesgo especial de sufrir estas
lesiones.
-
Pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva levemoderada, disfunción ventricular izquierda, hipertensión o edemas
de cualquier origen ya que la inhibición de las prostaglandinas
puede deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal.
-
Ancianos – en los ancianos la función renal, hepática y cardíaca es
más probable por lo que es prudente usar en esta población
celecoxib a dosis mínima y vigilar de forma estrecha la respuesta al
tratamiento.
-
Precaución en pacientes tratados con anticoagulantes orales ya que
se han observado sucesos hemorrágicos graves en pacientes
tratados con los dos fármacos.
-
No se conoce si celecoxib interacciona con los anticonceptivos
orales por lo que debe aconsejarse a las mujeres que usen métodos
alternativos de contracepción.
-
Debe tenerse en cuenta que celecoxib puede enmascarar la fiebre.
-
Celecoxib debe administrarse con precaución en pacientes con
deterioro de la función renal o con cuadros de deshidratación
32
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
considerable ya que la inhibición de las prostaglandinas puede
deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal.
-
Conducción de vehículos – El efecto de celecoxib sobre la
conducción no se ha estudiado. Los pacientes que experimenten
mareo, vértigo o somnolencia mientras tomen celecoxib deben
abstenerse de conducir o manejar maquinaria.
(Fuente: Ficha técnica del producto)
,QWHUDFFLRQHV
-
Anticoagulantes orales – En un estudio realizado en voluntarios sanos,
celecoxib no modificó las concentraciones de warfarina ni su efecto
hipoprotrombinémico cuando se administraron conjuntamente (Karim y
cols, 2000). Sin embargo, se han comunicado casos de hemorragias y
aumentos del tiempo de protrombina, sobre todo en pacientes de edad
avanzada tomando al mismo tiempo celecoxib y warfarina. Es
recomendable monitorizar el INR en los pacientes que tomen celecoxib y
anticoagulantes, especialmente los primeros días de tratamiento
simultáneo o cuando se modifique la dosis de celecoxib.
-
Diuréticos y otros antihipertensivos – Los AINES pueden reducir el efecto
de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos y existe la
posibilidad de que ocurra lo mismo con celecoxib. La asociación de
celecoxib con inhibidores de la enzima conversora (IECAS), similar a
otros AINES, puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda.
-
Ciclosporina o tacrolimus – La administración conjunta de AINES y
ciclosporina o tacrolimus aumenta el efecto nefrotóxico de estos últimos
por lo que debe vigilarse estrechamente la función renal cuando se
administre celecoxib y ciclosporina o tacrolimus.
-
Acido acetilsalicílico – celecoxib puede usarse junto a dosis bajas de
ácido
acetilsalicílico
pero
no
puede
sustituirle
en
la
profilaxis
cardiovascular.
-
Sustratos del CYP2D6 – celecoxib es un inhibidor del CYP2D6 por lo que
las concentraciones de los fármacos sustratos de esta enzima pueden
incrementarse cuando se administran junto a celecoxib. Fármacos
33
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
metabolizados por el CYP2D6 son: dextrometorfano, antidepresivos
tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,
neurolépticos, antiarrítmicos, losartán, irbesartán, fenitoína, tolbutamida,
ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, piroxicam, glipizida, rosiglitazona,
sulfametoxazol, tamoxifeno, torasemida.
-
Metotrexato – en pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no modificó
la farmacocinética de metotrexato. Sin embargo se recomienda
monitorizar estrechamente la toxicidad del metotrexato cuando se asocie
a celecoxib (Karim y cols, 1999).
-
Litio – el uso concomitante de litio y celecoxib se ha asociado en un
estudio con un aumento de las concentraciones del litio. Por ello se
recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes tratados con litio
cuando se introduzca o abandone el tratamiento con celecoxib.
-
Efectos de otros medicamentos sobre celecoxib – el uso concomitante de
una dosis de 200 mg de celecoxib
y de 200 mg/día de fluconazol,
inhibidor del CYP2C9, incrementó un 60% la Cmáx y un 130% el AUC de
celecoxib. Por ello se recomienda usar la mitad de dosis recomendada
de celecoxib en pacientes tratados con fluconazol. Rifampicina,
carbamacepina y barbitúricos, inductores del CYP2C9, podrían reducir
las concentraciones plasmáticas de celecoxib.
(Fuente: Ficha técnica del producto)
34
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
'3DXWDWHUDSpXWLFDHLQGLFDFLRQHV
Celecoxib ha sido aprobado para el alivio sintomático en el tratamiento de la
artrosis o de la artritis reumatoide (Ficha técnica del producto).
La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 200 mg a 400 mg
diarios administrados en dos tomas, con o sin comida.
Raza - En pacientes de raza negra debe utilizarse inicialmente la dosis más
baja (200 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría
incrementarse a 400 mg diarios.
Ancianos - en mayores de 65 años debe utilizarse inicialmente la dosis más
baja (200 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría
incrementarse a 400 mg diarios.
Alteración renal – La experiencia es limitada por lo que celecoxib debe
usarse con precaución en estos pacientes.
Alteración hepática - en pacientes con insuficiencia hepática moderada
(albúmina sérica de 25 a 35 g/L) debe utilizarse inicialmente la mitad de la
dosis más baja (100 mg diarios) y posteriormente si fuera necesario podría
incrementarse a 200 mg diarios. No hay experiencia clínica con pacientes
con alteraciones hepáticas graves.
Niños y adolescentes – No se ha establecido la farmacocinética, seguridad
ni eficacia de este fármaco en niños y adolescentes.
()DUPDFRHFRQRPtD
•
(VWXGLRVGH)DUPDFRHFRQRPtD
Hasta
el
momento
no
se
han
publicado
estudios
comparativos
farmacoeconómicos entre los fármacos inhibidores selectivos COX-2 o entre
estos y otros AINES.
•
3UHFLRVFRPSDUDWLYRV
En la tabla 5 se indica el coste diario de un tratamiento con celecoxib
comparado con el de otros fármacos analgésico/antiinflamatorios disponibles
en el mercado español.
35
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
7DEOD FRVWH GLDULR GH XQ WUDWDPLHQWR DQDOJpVLFRDQWLLQIODPDWRULR FDOFXODGR FRQ ODV GRVLV PtQLPDV \
Pi[LPDV UHFRPHQGDGDV SDUD DOJXQRV GH ORV IiUPDFRV GH HVWH WLSR PiV XWLOL]DGRV HQ QXHVWUR SDtV
HVSHFLDOPHQWHHQHOWUDWDPLHQWRGHOGRORU\RLQIODPDFLyQGHODDUWURVLV
)iUPDFR
(VSHFLDOLGDG
/DERUDWRULR
'RVLVGLDULD
WRWDO
(QYDVH3UHFLR3WDV
&RVWH3WDV
WUDWDPLHQWRGtD
Paracetamol
Termalgin
(Novartis)
1500-4000 mg
Comp 500 mg (env 20). 235.
35-94
Acido
acetilsalicílico
Aspirina (Bayer)
1500-3000 mg
Comp 500 mg (env 20). 430.
64-129
Ibuprofeno
Neobufren
(Knoll)
800-2400 mg
Grag 400 mg (env 30). 483.
Comp 600 mg (env 40). 938.
32-94
Diclofenaco
Voltaren
(Novartis)
100-150 mg
Comp enter 50 mg (env 40). 998.
50-75
Naproxeno
Naprosyn
(Roche)
500-1500 mg
Comp 500 mg (env 40). 1359.
34-102
Nabumetona
Relif (SKB)
1000-2000 mg
Comp disp 1000 mg (env 20). 1960.
98-196
Meloxicam
Uticox (Squibb)
7,5-15 mg
Comp 7,5 mg (env 20). 1362.
Comp 15 mg (env 20). 2137.
68-107
Rofecoxib
Vioxx (MSD)
12,5-25 mg
Comp 12,5 mg (env 28). 7437.
Comp 25 mg (env 28). 8178.
265-292
&HOHFR[LE
&HOHEUH[
PJ
&DSVPJHQY
0RQVDQWR
Especialidad y dosis diarias totales mínimas y máximas se tomaron de las indicadas en el prospecto de los
propios fármacos. Precios (PVP IVA incluído) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo
General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.cof.es/bot/farma.htm.
36
8QLGDGGH)DUPDFRORJtD&OtQLFD
+RVSLWDO*HQHUDO8QLYHUVLWDULRGH$OLFDQWH
'LUHFFLyQ*HQHUDOSDUDOD3UHVWDFLyQ)DUPDFpXWLFD
)&RQFOXVLRQHV/XJDUHQODWHUDSpXWLFD
Celecoxib parece ser tan efectivo como los AINES no selectivos en el tratamiento
de la artritis y de la artrosis. No está definido adecuadamente el papel de celecoxib
en el tratamiento del dolor agudo. No se conoce bien la eficacia en le tratamiento a
largo plazo y no existen estudios comparativos de eficacia en artritis o artrosis con
rofecoxib o con inhibidores preferentes de la COX-2 (meloxicam, nimesulide,
etodolaco). Celecoxib presenta una menor frecuencia de lesiones gastrointestinales
que algunos AINES no selectivos (naproxeno, ibuprofeno). Sin embargo faltan
estudios que valoren el perfil de seguridad de celecoxib comparado con AINES
asociados a inhibidores de la bomba de protones (celecoxib causa dispepsia).
Quedan por definir aspectos como la influencia de la inhibición COX-2 sobre los
riesgos asociados a la infección por H. Pylori, la influencia de la inhibición COX-2
en las placas ateromatosas y sobre el sistema cardiovascular (COX-2 es una fuente
de prostaciclina), las consecuencias de la inhibición de la COX-2 constitutiva
cerebral y ósea. Es necesario responder a estas dudas para establecer la relación
beneficio/riesgo de estos fármacos y poder definir claramente su lugar en la
terapéutica.
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