La secuenciación del exoma permite identificar un nuevo gen

La secuenciación del exoma permite identificar un nuevo gen
responsable de feocromocitoma hereditario
Madrid, 19 de junio de 2011 - El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino
poco frecuente, que se desarrolla preferentemente a partir de células
cromafines de la médula adrenal y que suele producir hipertensión arterial
secundaria por una secreción excesiva de catecolaminas. A lo largo de las dos
últimas décadas, se han descubierto un total de nueve genes cuyas
mutaciones germinales confieren susceptibilidad hereditaria a desarrollar la
enfermedad. Esta complejidad genética ha elevado el porcentaje de pacientes
con feocromocitoma y portadores de una alteración hereditaria hasta un 40%, a
los que habría que añadir un número aún por establecer de casos que
presentan alguna manifestación clínica que sugiere la presencia de un
síndrome tumoral hereditario (antecedentes familiares, tumores bilaterales y/o
múltiples o edad de aparición temprana).
En el trabajo que se publica hoy en la revista Nature Genetics, investigadores
del CIBER de enfermedades raras (CIBERER) del Grupo de Cáncer Endocrino
Hereditario del CNIO describen por primera vez la presencia de mutaciones
germinales en el gen MAX (MYC associated factor X) en pacientes con
feocromocitoma hereditario. En el estudio, participan también investigadores
del CIBERER del grupo de Genética Humana del CNIO, del Istituto Oncologico
Veneto de Padova, así como de las Unidades de Genotipado Humano y
Anticuerpos Monoclonales del CNIO.
El estudio, codirigido por los doctores Mercedes Robledo y Alberto Cascón, se
centra inicialmente en la secuenciación del exoma completo de tres pacientes
no relacionados, con antecedentes familiares de la enfermedad y sin
mutaciones en ninguno de los genes de susceptibilidad conocidos. Los
pacientes fueron seleccionados como candidatos para el estudio, debido a que
sus correspondientes tumores presentaban perfiles de expresión muy
homogéneos, de acuerdo a una investigación previa realizada por el mismo
grupo (López-Jiménez et al., 2010). Para el análisis del exoma fue necesario
desarrollar un pipeline bioinformático que permitió la identificación de
mutaciones germinales en un mismo gen en los tres individuos. Este hecho
unido a la pérdida de heterocigosidad del alelo silvestre y a la ausencia de
proteína en sus tumores, demostró que el gen MAX constituye un nuevo gen
supresor de tumores asociado al desarrollo de feocromocitoma hereditario. El
posterior análisis de 59 pacientes, escogidos por tener feocromocitoma bilateral
y/o edad de aparición inferior a treinta años, permitió detectar 5 casos
adicionales con mutaciones en MAX. A la presencia de tumores bilaterales en
un 67% de los pacientes portadores de mutaciones y a una aparente
transmisión paterna de la enfermedad, hay que añadir que un 25% de los
casos desarrolló metástasis. El comportamiento maligno de los tumores con
mutaciones en MAX, parece estar de acuerdo con lo que se conoce acerca de
otro tumor derivado de la cresta neural y desarrollado preferentemente a partir
de la médula adrenal, el neuroblastoma. Hasta un 22% de los neuroblastomas
presenta amplificación del gen MYC asociada con un comportamiento más
agresivo de la enfermedad, lo que apoyaría un posible potencial maligno de la
pérdida de función de MAX, principal regulador de MYC.
El estudio tiene como primeros firmantes a Iñaki Comino-Méndez (Grupo de
Cáncer Endocrino Hereditario), Francisco J Gracia-Aznarez (Grupo de
Genética Humana) y Francesca Schiavi (Instituto Oncológico Veneto) y es de
especial importancia, dada la complejidad de la enfermedad, tanto desde el
punto de vista del diagnóstico como del consejo genético ofrecido a estos
pacientes. Así mismo, ya que un porcentaje relativamente alto de pacientes con
feocromocitoma metastásico podría deberse a la presencia de alteraciones
germinales en este gen, se abre la posibilidad a futuras terapias para el
tratamiento de la enfermedad enfocadas hacia esta conocida ruta oncogénica.
Finalmente, este trabajo pone de manifiesto la utilidad de las nuevas técnicas
de secuenciación masiva para la identificación de genes responsables de
enfermedades genéticas.
Para el artículo completo, por favor, consulte:
http://www.nature.com/ng/index.html
10.1038/ng.861