Adopta un gen
El Guardián
del Genoma
Ramírez Santos Aislinn Geraldy
Ingeniería en biotecnología 4°
El gen p53 también conocido como Tp53 o
"guardián del genoma", está localizado en el brazo
corto del cromosoma 17 (17p13), actúa como
factor de transcripción a través de su producto
proteico sobre genes asociados en procesos como
regulación del ciclo celular.
Puede regular la apoptosis desde diferentes
ángulos por ejemplo regulando receptores de
muerte que activan la ruta de caspasas desde la
membrana o activando la mitocondria y
generando la liberación de citoC, que a su vez es
un catalizador de la ruta de las caspasas y ROS que
conducen a la activación de la apoptosis.
También suprime el daño acumulado en los
telómeros y en procesos de reparación de DNA
dañado, donde interviene a través de la regulación
de GADD45, proteína que se une a PCNA
(“Proliferating Cell Nuclear Antigen”), subunidad
de la DNA polimerasa d, inhibiendo así la síntesis
de DNA. Además, regula la transcripción de la
unidad R2 de la ribonucleótido reductasa, genes
implicados en la reparación de DNA, en concreto
en la reparación por escisión de nucleótidos
Telómeros
Por el momento no tiene aplicación
biotecnológica pero debido a su importancia es
susceptible en el futuro de ser tratado con terapia
génica, por ejemplo al no encontrarse el gen o
estar mutado, simplemente se tendría que
introducir ese fragmento en las células del
organismo, para que realice su función como
regulador negativo de la proliferación celular.
La longitud del gen es de
19,070
nt de los cuales 1,182 nt son
secuencia codificante, constituido
por 11 exones, el exón 1 contiene
una secuencia no-codificante, en el
exon 2 existen dos sitios putativos
de inicio de la transcripción, el exon
11 contiene el codon de terminación
y una gran secuencia no codificante,
cuenta con 10 intrones.
DNA
Un elemento cis sería el promotor 1 (p1) que se
encuentra de 100 a 250 pb upstream del exón 1
(región no-codificante del gen tp53), esta región
forma una estructura stem-loop que une
firmemente al alelo p53, así inhibe la traducción
del mRNA p53
El promotor 2 (elemento cis p2) se encuentra
dentro del primer intrón, otro posible elemento
cis son regiones del gen es WRAP53, se sugiere
que cada gen podría regular el otro a través de un
mecanismo anti-sentido.
La célula tiene sistemas que
actúan como sensores para
reconocer el daño que se produce
en el DNA, roturas de cadena, o
escisiones
provocadas,
por
ejemplo, por dímeros de timidina
durante la irradiación con UV.
El gen TP53 (parte superior de la figura) se
transcribe en 8 ARNm diferentes. Las
transcripciones t1 a t4 se originan a partir del
promotor P1 y P1' localizado upstream al gen.
Las transcripciones t5 a t8 se originan del
promotor P2 localizado en el intrón 4 y
probablemente el exón 3.
Entre estos sensores se encuentra la proteína
ATM cuya función normal está implicada en los
procesos de señalización tras daños en el DNA
hasta los moduladores del incremento de p53
(como la proteína ribosómica L27) y la
consiguiente parada de ciclo celular
ASPP1 y ASPP2 son miembros de una familia que
estimula la función apoptotica al facilitar la
transcripción de p53 sobre genes implicados en
apoptosis como Bax o PIG3.
Entre las proteínas virales que pueden inhibir a
p53 están la proteína del adenovirus Ad E1B
55kD, o del virus de la hepatitis HBV X, o la
interacción con securina, responsable de la
correcta segregación cromosómica y que inhiben
las funciones de p53.
Este gen da lugar a una proteína de 393
aminoácidos que se une al DNA en forma
homotetramérica
Se divide en distintos dominios funcionales:
Dominio amino terminal
Dominio de unión a DNA,
Dominio de tetramerización
Dominio carboxilo terminal
DNA
En el dominio C-terminal existen sitios que son
modificados postraduccionalmente ante señales
de estrés, como ubiquitinación, sumolización,
fosforilación, acetilación o glicosilación.
Dominio de
unión al DNA
Dominio
N-terminal
Dominio de
Tretamerización
El dominio amino-terminal (N-) ubicado en Los
primeros 94 aminoácidos, contienen dos
dominios de transactivación, implicado en la
activación transcripcional, cuando este dominio
se fosforila se libera de MDM2, activando así a
p53.
El dominio de Tretamerización está localizado
entre los aminoácidos 320 – 360, es responsable
de la formación del tetrámero.
Dominio de unión al DNA, ubicados entre los
aminoácidos 94 - 294, son ricos en arginina que
interactúan con el DNA, las secuencias específicas
que reconoce en el DNA son dos copias de la
secuencia
5´-R1R2R3C4W5W6G7Y8Y9Y10-3´,
donde W puede ser A o T, R puede ser A o G e Y
puede ser T o C, entre ambas secuencias puede
haber un espaciador de 1 a 13 pares de bases
Dominio carboxilo terminal (C-terminal) o
dominio básico, este dominio comprende los
aminoácidos 363-393, contiene varios sitios que
son modificados postraduccionalmente ante
señales de estrés.
La proteína p53 se
encuentra
regulada
principalmente
por
MDM2, una ubiquitina E3
ligasa que se encarga de
conducir la p53 a su
degradación
en
el
proteasoma.
Proteasoma
A su vez MDM2 es
codificada por genes
controlados por p53, de
manera que se establece
un
bucle
de
retroalimentación
negativa entre ambos.
Varias señales de tensión desencadenan la
poliubiquitinación de MdmX por Mdm2/MdmX,
lo que lleva a la degradación de MdmX, el
componente activador de los complejos
Mdm2/MdmX E3, lo que resulta en la
estabilización y activación de p53.
CTCAAAAGTCTAGAGCCACCGTCCAGGGAGCAGGTAGCTGCTGGGCTCCGGGGACACTT
TGCGTTCGGGCTGGGAGCGTGCTTTCCACGACGGTGACACGCTTCCCTGGATTGGGTAAG
CTCCTGACTGAACTTGATGAGTCCTCTCTGAGTCACGGGCTCTCGGCTCCGTGTATTTTCA
GCTCGGGAAAATCGCTGGGGCTGGGGGTGGGGCAGTGGGGACTTAGCGAGTTTGGGGG
TGAGTGGGATGGAAGCTTGGCTAGAGGGATCATCATAGGAGTTGCATTGTTGGGAGACC
TGGGTGTAGATGATGGGGATGTTAGGACCATCCGAACTCAAAGTTGAACGCCTAGGCAG
AGGAGTGGAGCTTTGGGGAACCTTGAGCCGGCCTAAAGCGTACTTCTTTGCACATCCACC
CGGTGCTGGGCGTAGGGAATCCCTGAAATAAAAGATGCACAAAGCATTGAGGTCTGAGA
CTTTTGGATCTCGAAACATTGAGAACTCATAGCTGTATATTTTAGAGCCCATG…….…………
……TGAGCCACCACGTCCAGCTGGAAGGGTCAACATCTTTTACATTCTGCAAGCACATCTG
CATTTTCACCCCACCCTTCCCCTCCTTCTCCCTTTTTATATCCCATTTTTATATCGATCTCTTA
TTTTACAATAAAACTTTGCTGCCACCTGTGTGTCTGAGGGGTGAACGCCAGTGCAGGCTA
CTGGGGTCAGCAGGTGCAGGGGTGAGTGAGGAGGTGCTGGGAAGCAGCCACCTGAGTC
TGCAATGAGTGTGGGCTGGGGGGCCCAGTGCCCGGGTTCCGGGAGGGGAACAAAGGCT
GGAGACTGGGTCAGTCTGCGGGCTGCATGACAACAAGGGAGGGGGTGG
5´UTR (putativo)
TATA box (putativa)
Iniciación (putativo)
Stop (putativo)
3´UTR (putativo)
A pesar de los más de 25 años de su descubrimiento por David Lane, Lionel Crawford, Daniel
Linzer y Arnold Levine, p53 sigue siendo objeto de atención por investigadores cuyo estudio
es uno de los ejes central de investigación en oncología.
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