QBIIA Ciclo Celular y Cancer II.pdf

FCEyN,DFBMyC
QBIIA
CicloCelularII
ManuelJ.Muñoz
Mitosis:
CDK1-CycB
TransiciónG2-M
Gobernadapor
CDK1-CycB
TransiciónG2-M
Gobernadapor
CDK1-CycB
CDK1-CycBfosforilamasde
70proteínasinvolucradasen:
•  CondensacióndelADN
•  Rupturadelaenvoltura
nuclear
•  Rearreglodelcitoesqueleto
•  Ensambladodelhuso
mitó<co
•  Cromosomasalineados
Cinetocoroslibres
(Mad2)
?
An<Mad2
EldañoalADNpuedeocurriren
cualquiermomento.
Deserdetectado,elciclosede<eney
elADNserepara.
DañoalADN
HR
NHEJ
CicloCelular
dependiente
DañoalADN
Cyclobutanepyrimidine
dimer(CPD)
Pyrimidine(6-4)pyrimidone
photoproduct(6-4PP)
LatasadeformacióndeCPDsenADN
celular es de una lesión cada 107
basesxJ/m-2deradiaciónUVB.
ImagendelSolenelultravioletaprofundoobtenidaporel“ExtremeUltravioletImagingTelescope”
“…ratherthanhavingacollec9onof
specificenzymeseachrecognizinga
different lesion, as is the case for
baseexcisionrepair,NERsensesthe
presence of a lesion through the
distor9on it causes to the DNA
structure…”T.Nouspikel
DañoalADN:NER
UnscheduledDNAsynthesis:SíntesisdeADNnoprogramadafueradelafase
S
αCPDs
CélulassincronizadasenG1:
Incorporación de Wmidina triWada y
revelado fotográfico de una placa
puestaencontactoconelculWvo.
DañoalADN:EnfermedadesasociadasalmalfuncionamientodelNER
Polη(XPV):TCRyGGROk,“cancerprone”
GenomicInstability(GIN):
Tendencia del genoma a adquirir
mutacionesyaberracionescromosómicas
debido a defectos en la replicación o
reparación.
UnscheduledProliferaWon:
Ac<vación de la maquinaria del ciclo
celular independientemente de la
presencia o ausencia de señales
mitogénicasoan<-mitogénicas.
GenomicInstability(GIN):
Tendencia del genoma a adquirir
m u t a c i o n e s y a b e r r a c i o n e s
cromosómicasdebidoadefectosenla
replicaciónoreparación.
UnscheduledProliferaWon:
Ac<vación de la maquinaria del ciclo
celular independientemente de la
presencia o ausencia de señales
mitogénicasoan<-mitogénicas.
MayorcapacidadproliferaWva
MayorsuscepWbilidadalaacumulacióndealteracionesgenéWcas
ProgresióndetumoresyadquisicióndefenoWposagresivos
DirectaoindirectamentemediadoporladesregulacióndeCDKs
¿Cuántasmutacionessenecesitanparatransformarunacélula?
Mínimaprobabilidaddemutación(replicación)enundadogenpordivisióncelular:10-6
Teniendoencuentaqueexisten1016divisionescelularesalolargodetodalavidaenel
cuerpohumano,undadogenrecibirá1010mutacioes
Sees<maqueeldesarrollodelcáncernecesitaalmenosque10genesseanmutados.
¿Dónde?
Oncogén:Aquelquevíasu“sobreexpresión”puedetransformarcelulas.
Protoncogén: Un gen “normal” el cual, luego de adquirir mutaciones, se puede
comportarcomounoncogén.
Gensupresordetumores:Aquelqueluegosesuinac<vacióntotaloparcialpromuevela
transformación de las células. Normalmente involucrado en restringir o controlar la
proliferacióncelular.
“Letmeaddaconsidera9onoftheinheritanceoftumorsinorderthatatumormayariseinsuchcases,thehomologous
elementsinbothseriesofchromosomesmustbeweakenedinthesameway.”TheodorBoveri,patólogo,1914
¿Cuántasmutacionessenecesitanparatransformarunacélula?
Proto-oncogenes(ras,myc)
¿Probabilidaddemutación
acWvadora?
+
Genessupresoresdetumores(p53,RB)
¿Probabilidaddemutaciónenambos
alelos?
++++++
No es cierto que la probabilidad de
mutar ambos alelos sea el cuadrado
de la probabilidad de mutar uno
solo…
“Letmeaddaconsidera9onoftheinheritanceoftumorsinorderthatatumormayariseinsuchcases,thehomologous
elementsinbothseriesofchromosomesmustbeweakenedinthesameway.”TheodorBoveri,patólogo,1914
PerdidadeHeterocigosis(lossofheterozigosity,LOH)
RecombinaciónmitóWca
Conversióngénica
Progresiónenelcáncerdecolon
(epiteliointesWnal,renovaciónconstantedecélulas)
MeWlacióndeCitosinas:Promotores(CpG).Generalmenteasociadaasilenciamientoaunque
tambiénainestabilidadofragilidadcromosómica.
ElcáncernecesitaWempo
DañoalADN
Genesinducidosporp53
Genesinducidosporp53
G
d
probability of
entering senescence
0
1
P < 10-6
p53
t2
10 0
f.u. • h)
50
% cells
time after DNA damage
y means of FISH. (E) CDKN1A and (F) PML
in individual cells. a.u., arbitrary units;
supplementary materials). (G) Model for
e. Transient damage encountered under
cal conditions is repaired quickly and
3 pulses, allowing the cell to continue
ther from a large number of initial DNA
w.sciencemag.org on June 14, 2012
p53
t1
Model for p53 dynamics controlling cell fate. Transient
damage encountered under low-radia<on dose or
physiological condi<ons is repaired quickly and
generatesasmallnumberofp53pulses,allowingthecell
to con<nue dividing. Persistent damage—whether from
alargenumberofini<alDNAlesionsorasmallnumber
of irreparable breaks—generates repeated p53 pulses
that ul<mately trigger cellular senescence. t1 and t2
represent <me points in which the cumula<ve level of
p53 is equal between pulsed and sustained condi<ons.
However, the probability of entering senescence differs
betweenthesetwotypesofdynamics.Pulsedp53allows
more <me for recovery from DNA damage, whereas
sustainedp53acceleratesthisprocess.
p53DynamicsControlCellFate
JeremyE.Purvisetal.
Science336,2012.
CicloCelularyCáncer
Resumen/Conceptos
•  Lascélulascancerosasacumulanmutacionesqueresultanentantoenun“signalling”
mitogénicocons<tu<vocomoenunarespuestadefectuosaaseñalesan<-mitogénicas
locualcontribuyelaproliferaciónnoprogramada(unscheduledprolifera9on).
•  La mayoría de los tumores poseen inestabilidad genómica (GIN) lo que conlleva
mutacionesadicionaleseinestabilidadcromosómica.
•  Lo anterior resulta, en defini<va, en una mayor tasa prolifera<va y en una mayor
suscep<bilidadalaacumulacióndealteracionesgené<casadicionalesconllevandoun
aumentoenlaadquisicióndefeno<posmasagresivos.Todoestomediado,directao
indirectamente,porladesregulacióndelasCDKsdadoquelacon<nuaproliferacióno
lare-entradanoprogramadaalciclocelularsoncaracterís<casdecélulastumorales.
•  La correcta progresión a través del ciclo es monitoreada por los “checkpoints” los
cuales censan posibles defectos en la síntesis de ADN o la segregación de los
cromosomas. La ac<vación del “checkpoint” induce el arresto del ciclo gracias a la
inhibicióndelaac<vidaddelasCDKs.
•  Elarrestodelciclo“permite”alascélulasrepararlosdefectosy,porlotanto,prevenir
sutransmisiónalasiguientegeneración.
Resumen/Conceptos
•  Porejemplo,el“DNAdamagecheckpoint”(independientementedeenquemomento
delcicloocurra)“protege”alascélulasdelconstanteataquealDNAyaseaexógenoo
endógeno. De esta manera, las alteraciones en el ADN son censadas, las CDKs
inac<vadasyelcicloarrestado.
•  El “DNA damage checkpoint” es el ejemplo mas estudiado de cross-talk entre
checkpoint,CDKycáncer.Laac<vacióndeATM/ATR/Chk1/Chk2enrespuestaaldaño
alADNproduceunaumentoenlosnivelesdelinhibidordeCDKp21olainhibicióndel
ac<vadordeCDKCDC25.
•  Deestamanera,ygraciasalainhibicióndelaac<vidaddelasCDKs,seinhibeelpasaje
atravésdeG1/SoG2/M.