Diabetes Mellitus Presentado por Dr. Jaime Aldair Trejo Bonilla, R1 Medicina Interna Asesor Dr. Luis Ángel Zelaya García (Endocrinólogo) 24 de agosto del 2021 Recuerdo histórico Oskar Minkowski y Josef von Mering Frederick Sanger Extirpan el pancreas a un perro para estudiar su función, este se volvió diabético. Algun factor sintetizado en el pancreas debe regular el azucar. Descibra la secuencia de aminoacidos de la insulina. 1958 1889 1921 1869 Paul Langerhans. Mientras examinaba el pancreas al microscopio, encuentra diminutas «islas». Su función era un misterio. 1978 David Goeddel Frederick Banting. Trituró decenas de kilos de pancreas vacunos, descubrio una sustancia que inyectada en niños diabéticos disminuia la hiperglicemia fatal. La llamo isletina, y luego insulina (hormona de la isla) Empleado de la corporación Genentech. Primera científico en obtener la molécula de insulina humana sintética por técnicas de ADN recombinante. Papel fisiológico de la insulina. ₪ Hormona de estructura proteica. ₪ Síntesis: células B pancreáticas ₪ Mecanismo de acción: se une a receptores de insulina: glucosa permeasa, presente en tejidos insulino-dependientes. ₪ Efecto celular: se une a los receptoes de insulina, permitiendo la captación y utilización de la glucosa plasmática por las células. ₪ Hormona anabólica: su efecto en el metabolismo es producir síntesis de moléculas complejas a partir de moléculas simples. Diabetes Mellitus Definición Definición teórica Grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas cuya característica bioquímica esencial (fenotipo) es la hiperglicemia persistente, resultante de los defectos de la secreción o la acción de la insulina, o ambas Definición operativa Glicemia en ayunas: ≥ 126 mg/dL Glicemia post-prandial: ≥ 200 mg/dL (2 h post-carga 75 gr) Hb glicosidada: ≥ 6.5% Glicemia al azar: ≥ 200 mg/dL + síntomas de diabetes (4 P’s) Diabetes Mellitus Clasificación American Diabetes Association (ADA) ₪DM tipo 1 ₪DM tipo 2 ₪DM gestacional ₪Otros tipos específicos American Diabetes Association (ADA) DM tipo 1: • Inmunitaria • Idiopática DM tipo 2 DM gestacional Otros tipos específicos • Defectos genéticos de las células beta (MODY, otros) • Defectos genéticos en la acción de la insulina • Enf. del páncreas exócrino • Endocrinopatias • Inducida por fármacos o agentes químicos • Infecciosa • Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria • Otros síndromes genéticos Diabetes Mellitus Epidemiología Epidemiología ₪ 1 de cada 10 adultos es diabético ₪ 1 de cada 4 ancianos (> 65 años) es diabético ₪ 50% de diabéticos es hipertenso, pero solo 15% de hipertensos es diabético Epidemiología ₪ La diabetes es la principal causa de nefropatía terminal, amputaciones no traumáticas y ceguera en adultos. Epidemiología ₪ 80% de pacientes diabéticos es obeso o tiene sobrepeso Epidemiología ₪ ~ 90% de diabéticos poseen DM - 2 ₪ ~ 5 - 10% de diabéticos poseen DM - 1 ~90% inicia antes de los 30 años de edad ~10% inicia después de los 30 años de edad ₪ < 5% de diabéticos poseen DM tipo MODY Epidemiología ₪ ₪ 50% de pacientes requerirán más de un hipoglicemiante oral a los 3 años de diagnóstico 70% de los pacientes requerirán insulina a los 10 años de diagnóstico. Las complicaciones crónicas de la DM pueden verse a partir de los 20 años de inicio de la enfermedad. Diabetes Mellitus ETIOPATOGENIA Su fisiopatología es compleja Órganos insulino-dependientes Órganos insulino-independientes Nervios, vasos sanguíneos, retina, riñones Higado, músculo estriado, tejido adiposo, cerebro Carecen de aldol-reductasa Poseen aldosa-reducatasa Glucosa Sorbitol Fructosa Sorbitol deshidrogenasa Sufren de la carencia Explican complicaciones agudas Sufren en la abundancia Explican complicaciones crónicas Complicaciones de la diabetes Hipoglicemia. Complicaciones agudas Cetoacidosis diabética. Síndrome hiperosmolar no cetósico. Cataratas, retinopatía, glaucoma. Nefropatía diabética. Neuropatía diabética. Complicaciones crónicas Cardiopatía | vasculopatía periférica. Cutáneas y mucosas. Óseas y articulares. Catabolismo de: PATOGENESIS Insulina Carbohidratos > Lipidos > Proteinas Acidos grasos ↑ Glucogenolisis ↑ Gluconeogenesis ↑ Cetogenesis ↑ Lipolisis Glucosa Cuerpos cetónicos (ácido acetoacético, cetonas y ácido Bhidroxibutírico) Hiperglicemia Cetosis Aminoacidos Glucosa ↑ Glucogenolisis ↑ Proteolisis Diuresis osmótica > deshidratación Acidosis metabólica HORMONA DE CRECIMIENTO CORTISOL CATECOLAMINAS INSULINA GLUCAGÓN Estado catabólico Estado anabólico ETIOPATOGENIA DM tipo I: COMPORTAMIENTO GENÉTICO Concordancia entre gemelos idénticos: 30 - 40% (Cecil, Medicina Interna, 25° edición, 2017). La mayor parte de los individuos con diabetes tipo 1 (casi 75%) no tiene ningún miembro de la familia con diabetes tipo 1 (Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, 13° edición, 2019) Muchos sujetos con DM tipo 1 (75%) no tienen un pariente de primer grado con el trastorno. (Harrison, Medicina Interna, 20° Edición, 2019). Un padre diabético: 3 - 4% (Harrison, Medicina Interna, 20° Edición, 2019). Ambos progenitores diabéticos: ?? Un hermano diabético: 5 - 15% (Harrison, Medicina Interna, 20° Edición, 2019). ETIOPATOGENIA DM tipo II: COMPORTAMIENTO GENÉTICO Concordancia entre gemelos idénticos: ~ 70%. Un padre diabético: 40%. (Harrison, Medicina Interna, 20° Edición, 2019). Ambos progenitores diabéticos: 70% (Harrison, Medicina Interna, 20° Edición, 2019). Heredabilidad: se estima 25 - 50%. Penetrancia: ?? (Ej.: el gen se hereda, pero su penetrancia en fenotipo es incompleta): ??? Expresividad: ?? (Ej.: expresividad variable, un fenotipo se expresa en grados diferentes en individuos con un mismo genotipo): ???. ETIOPATOGENIA DM tipo MODY: DEFECTOS GENÉTICOS Afecta a 1 - 3% de diabéticos a escala mundial. Las mutaciones de los genes relacionados con MODY son causa infrecuente de DM tipo 2 (< 5%) (Harrison, Medicina Interna, 20° Edición, 2019). • MODY 1: deficiencia de factor de transcripción nuclear de hepatocitos 4 alfa. • MODY 2, más común (> 40%): deficiencia de glucosidasa. • MODY 3 (~ 25%): deficiencia de factor de transcripción nuclear de hepatocitos 1 alfa. • MODY 4: deficiencia del factor promotor de la insulina. • MODY 5: deficiencia de factor de transcripción nuclear de hepatocitos 1 beta. ETIOPATOGENIA ₪ La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos generales, con la superficie de las células insulares y no son capaces de transferir la diabetes a animales. ₪ Las características de la diabetes no se hacen evidentes sino hasta que se ha destruido la mayor parte de las células beta (alrededor de 70 a 80%). ETIOPATOGENIA La destrucción autoinmunitaria de las células B del pancreas está mediada por anticuerpos? FALSO, la presencia de anticuerpos es un epifenómeno; la destrucción está mediada en realidad por diversas citocinas o por la actividad directa de los linfocitos T, que produce apoptosis o destrucción celular. ETIOPATOGENIA En qué porcentaje de diabéticos se encuentran autoanticuerpos contra las células de los islotes pancreáticos (ICA, islet cell autoantibodies)? La presencia de autoanticuerpos contra los islotes pancreáticos nos traduce autoinmunidad, son marcadores de procesos autoinmunitarios en pacientes diabéticos. (Harrison, Medicina Interna, 20° Edición, 2019). • DM tipo 1: 85% • DM tipo 2: 5 - 10% • DM gestacional: < 5% ETIOPATOGENIA Cuáles moléculas de los islotes pancreáticos constituyen los objetivos moleculares del proceso autoinmunitario en pacientes diabéticos? Anticuerpos (inmunomarcadores) de la DM tipo 1: • Anticuerpos contra la proinsulina. • Anticuerpos contra la insulina. • Anticuerpos contra la acido glutámico descarboxilasa (GAD). • Anticuerpos contra la ICA-512/IA-2. • Anticuerpos contra el transportador específico de zinc en células B (ZnT-8). Diabetes Mellitus Manifestaciones clínicas Manifestaciones clínicas ₪ Las características de la diabetes tipo 1 no se hacen evidentes sino hasta que se ha destruido la mayor parte de las células beta (alrededor de 70 a 80%). ₪ En el momento del diagnóstico clínico, aproximadamente el 10-20% de la masa original de células β sigue siendo funcional ₪ Los pacientes con DM tipo 2 pueden ser asintomáticos incluso durante décadas antes de su diagnóstico Manifestaciones clínicas Las 4 P's de la diabetes mellitus: ○ Poliuria. ○ Polidipsia. ○ Polifagia. ○ Pérdida de peso. Otros: astenia, adinamia, visión borrosa, etc. La tétrada clásica (sintomatología cardinal) describe el inicio clínico de la DM Manifestaciones clínicas DM tipo I: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS • Afecta 5 - 10% de todos los diabéticos. • Inicio < 30 años, pero puede aparecer a cualquier edad. Entre 5 y 10% de personas que padecen diabetes después de los 30 años, tiene diabetes mellitus tipo 1 • Etiologia: autoinmunitaria. • Patogenia: destrucción autoinmunitaria − selectiva − de las células B de los islotes pancreáticos, existe una deficiencia absoluta de insulina. • Cuadro clínico: tendencia a episodios de cetoacidosis. • Tratamiento: insulinodependiente. Manifestaciones clínicas DM tipo II: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS • Afecta 90 - 95% de todos los diabéticos. • Inicio > 30 años, pero puede aparecer antes. • 80% de diabeticos tipo II son obesos, hecho que justifica el término "diabesidad" • Etiologia: multifactorial • Patogenia: resistencia periférica a la insulina. Existe una deficiencia relativa de insulina al inicio (insulinorresistencia), que progresa hacia la deficiencia absoluta de insulina (insulinodependiente). La insulinorresistencia induce una secreción compensatoria de insulina (hiperinsulinemia inicial), que a largo plazo culmina con la insulinodependencia. • Cuadro clínico: al inicio asintomático, luego complicaciones agudas y crónicas • Tratamiento: antidiabéticos orales/parenterales ± insulina Diabetes Mellitus Diagnóstico Diagnóstico ₪ El control glicémico puede valuarse a corto plazo (monitoreo de glicemia) o largo plazo (HbA1c, fructosamina). ₪ La HbA1c refleja el control glucémico durante los 3 meses precedentes ₪ Las mediciones de proteínas o albúmina (fructosamina) glicosiladas en suero reflejan el control glucémico durante las 2 semanas previas. ₪ La glucemia del mes previo contribuye con sólo 50% al valor de HbA1c Diagnóstico Diagnóstico Diabetes Mellitus Tratamiento Objetivos del tratamiento Goodman & Gilman ₪ Aliviar los síntomas relacionados con la hiperglucemia (fatiga, poliuria, pérdida de peso). ₪ Prevenir o reducir la descompensación metabólica aguda. ₪ Prevenir las complicaciones crónicas de los órganos terminales. Cecil ₪ Prevenir la hiperglucemia e hipoglicemia síntomaticas. ₪ Prevenir las complicaciones vasculares asociadas. Objetivos del tratamiento Resumen ₪ Control glucémico. ₪ Evitar las complicaciones. ₪ Modificar factores de riesgo. ₪Mejorar calidad de vida Objetivos del control glicémico ₪ Glicemia media diaria: 80 - 130 mg/dL ₪ Glicemia post-prandial: < 180 mg/dL. ₪ Hb glicosidada: < 7%, pero puede ser menos estricto en muy jovenes y ancianos con múltiples comórbidos. El control más estricto (HbA1c < 6%) no es provechoso y puede ser nocivo. Los síntomas de la diabetes suelen resolverse cuando la glucosa plasmática es ≤ 200 mg/dl. Objetivos del tratamiento ₪ Un objetivo realista es la pérdida de peso inicial de 8 a 10%, en un lapso de seis meses. ₪ El riesgo de formación de cálculos vesiculares aumenta en forma exponencial si la pérdida ponderal es >1.5 kg/semana. El riesgo anterior se puede prevenir con ácido ursodesoxicólico (600 mg/día). Tratamiento Antidiabéticos empleados para el tratamiento de la diabetes? ₪ Insulinas: de acción rápida y acción prolongada. ₪ Biguanidas: metformina. ₪ Sulfunilureas: glibenclamida, glipizida, glimepirida. ₪ Meglitinidas, "glinidas": nateglinidina, retaglinidina. ₪ Tiazolidinedionas, "glitazonas": tioglitazona (aprobado), roziglitazona (uso restringido). Tratamiento Antidiabéticos empleados para el tratamiento de la diabetes? ₪ Análogos del GLP-1 (receptor tipo glucagón 1): exenatida, liraglutida, semaglutida (único incretin-mimético de administración oral). ₪ Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4): sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina, vildagliptina (única de dosis cada 12 horas, el resto se ingiere una vez al dia). ₪ Inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal: acarbosa, miglitol. ₪ Inhibidores del cotransportador renal glucosa-sodio "glifozinas"): canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina. (SGLT-2, Tratamiento ₪ La metformina es el tratamiento farmacológico inicial de elección. Es eficaz como monoterapia y puede utilizarse en combinación con otros fármacos orales o con insulina.. ₪ En niños y adolescentes diabeticos tipo 2, el único fármaco actualmente aprobado por la FDA específicamente para el tratamiento médico de la diabetes tipo 2 es la metformina. Después de la metformina, la segunda línea típica de terapia es la insulina. Pautas de tratamiento ₪ La metformina debería ser el tratamiento inicial en la mayoría de los pacientes con DM tipo 2; se añaden más fármacos (si fuera preciso), pero no sustituirán a la metformina. (Cecil, Tratado de Medicina Interna 25° Edición, 2017). ₪ La dosis de metformina debe elevarse hasta lograr el objetivo glucémico o llegar a la dosis máxima. Si la metformina no es tolerable, es razonable iniciar el tratamiento con un secretagogo de insulina o inhibidor de DPP-IV. (Harrison, Medicina Interna, 19° edición, 2017). Pautas de tratamiento ₪ La dosis inicial es de 850 mg diarios, dosis máxima 2.55 gramos (850 mg cada 8 horas). La ingestión de más de 1000 mg de una sola vez puede desencadenar intensos efectos adversos gastrointestinales, por lo que se recomienda dividir las dosis. (Katzung, Farmacología básica y clínica 12° edición, 2012). ₪ La metformina evita la aparición de DM tipo 2 en jóvenes obesos prediabéticos, sin embargo, no evita el desarrollo de diabetes en personas de mayor edad y delgados - Diabetes Prevention Program (Katzung, Farmacología básica y clínica 12° edición, 2012). Pautas de tratamiento ₪ Las sulfunilureas NO deben ser considerados fármacos de primera elección para el tratamiento de pacientes con DM tipo 2. (Farreras Rozman, Medicina Interna 18° edición, 2016). ₪ Aunque las sulfonilureas suelen ser seguras eficaces y existen farmacos genericos de bajo costo y junto con Ia metformina son Ia base del tratamiento para Ia diabetes mellitus tipo 2, su uso ha disminuido por dos razones. A diferencia de algunos farmacos antidiabeticos que mantienen su eficacia se ha demostrado que las sulfonilureas pierden eficacia con el paso del tiempo. Ademas, a causa de su mecanismo de acción las sulfonilureas y las meglitinidas parecen disminuir Ia función de las celulas beta con el paso del tiempo, mas que conservarla. (Golan, Principios de Farmacología 4° Ed, 2017). Pautas de tratamiento ₪ La insulina aspart, lispro o glulisina se prefiere sobre la regular para cobertura prandial (pre-prandial (Harrison, Medicina Interna, 19° edición, 2017). ₪ La insulina regular es la única que puede administrarse por vía endovenosa. El resto de insulinas Se administran por vía subcutánea. ₪ La INPH (insulina de protamina neutra de Hagedorn) puede mezclarse con insulinas de acción rápida. No se mezclará insulina glargina o detemir con otras formas de la hormona. (Harrison, Medicina Interna, 19° edición, 2017). Pautas de tratamiento ₪ La insulina glargina no tiene el pico de absorción de NPH, tener un comportamiento relativamente plano a partir de las 3 - 4 horas de inyección subcutánea con una duración de 24 horas, lo que la convierte en una insulina idónea para la sustitución basal. (Farreras Rozman, Medicina Interna 18° edición, 2016). ₪ La insulina detemir debe administrarse cada 12 horas, tiene un pico máximo (3 - 9 horas), no puede mezclarse con otras insulinas y tiene un costo elevado, razones por la cual ha caído en desuso. ₪ La insulina degludec no tiene pico máximo y su vida media es ~40 horas, aunque su vida media casi brinda cobertura insulinica por 48 horas, forzosamente debe administrarse una vez al día. Pautas de tratamiento ₪ Degludec proporciona un control glicemico similar al de la insulina glargina, pero con mejor frecuencia de hipoglucemia nocturna y grave. (Harrison, Medicina Interna, 20° edición, 2019). ₪ En general, los diabéticos tipo 1 requieren 0.5 a 1 U de insulina/kg/día repartida en varias dosis, y alrededor de 50% de la insulina se da como insulina basal. (Harrison, Medicina Interna, 19° edición, 2017). ₪ Si se considera necesario iniciar la insulinoterapia en pacientes diabéticos obesos se debe combatir la resistencia insulinica con pérdida de peso, ejercicio, metformina y las incretinas (Farreras Rozman, Medicina Interna 18° edición, 2016). Pautas de tratamiento ₪ Dosis inicial de insulina en pacientes diabéticos tipo 1 y 2? • DM tipo 1: 0.5 – 0.6 UI/Kg al día, fraccionados. (Farreras Rozman, Medicina Interna 18° edición, 2016). Nemotecnia: la necesidad diaria total de insulina se puede calcular conociendo el peso del paciente: Peso (libras)/4, o bien, Peso (Kg)*0.55 (Katzung, Farmacología básica y clínica 12° edición, 2012). • DM tipo 2: 0.3 – 0.4 UI/Kg al día, repartidos 2/3 partes antes del desayuno y 1/3 antes de la cena. (Farreras Rozman, Medicina Interna 18° edición, 2016). Pautas de tratamiento ₪ Dosis de mantenimiento de insulina en pacientes diabéticos tipo 1 y 2? • DM tipo 1: • > 90% de pacientes requieren 0.6 – 0.9 UI/Kg al dia (Farreras Rozman, Medicina Interna 18° edición, 2016). • En general, requieren 0.5 a 1 U de insulina/kg/día repartida en varias dosis, y alrededor de 50% de la insulina se da como insulina basal. (Harrison, Medicina Interna, 19° edición, 2017). • DM tipo 2: Pautas de tratamiento ₪ Cómo se fracciona la dosis total diaria de insulina en pacientes diabéticos? Mencione los régimenes de insulinoterapia en pacientes diabéticos. • DM tipo 1: la dosis basal es usualmente 40-50% de la dosis total diaria, y el resto es insulina prandial o precomidas. (Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica, 13° edición, 2019). • DM tipo 2: la dosis total se reparte 2/3 partes antes del desayuno y 1/3 antes de la cena. (Farreras Rozman, Medicina Interna 18° edición, 2016). Pautas de tratamiento ₪ Cómo se ajusta el régimen de insulina en pacientes diabéticos? • DM tipo 1: ajuste diario • DM tipo 2: debido a que la hiperglucemia de la DM tipo 2 tiende a ser “más estable”, los regímenes se pueden modificar en incrementos de 10% cada dos a tres días, para lo cual se utilizan los resultados de la glucemia en ayunas. La dosis de insulina diaria necesaria puede alcanzar gran magnitud (1 a 2 U/kg al día), conforme disminuya la producción endógena de insulina y persista la resistencia a dicha hormona (Harrison, Medicina Interna, 19° edición, 2017). Diabetes Mellitus Prevención y recomendaciones Pautas de tratamiento ₪ La prevención primaria en el tratamiento médico nutricional se orienta a evitar o retrasar el inicio de DM tipo 2 en sujetos de alto riesgo (obesos o con prediabetes), al alentar la pérdida de peso. ₪ En pacientes con prediabetes, cada Kg de peso perdido reduce el riesgo de diabetes un 16%. La metformina reduce el riesgo de diabetes un 31% (Cecil, Tratado de Medicina Interna 25° Edición, 2017).
