INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN EL PACIENTE CRITICO MR2 ISABEL PINEDO ENDOCRINOLOGIA OBJETIVOS 1. Revisar la función del eje HPA y la respuesta al estrés. 2. Discutir el diagnóstico clínico y de laboratorio de insuficiencia suprarrenal durante la enfermedad crítica. 3. Revisión de la evidencia actual. 4. Revisar los protocolos de diagnostico y manejo. 5. Observaciones finales. OBJETIVOS 1. Revisar la función del eje HPA y la respuesta al estrés. 2. Discutir el diagnóstico clínico y de laboratorio de insuficiencia suprarrenal durante la enfermedad crítica. 3. Revisión de la evidencia actual. 4. Revisar los protocolos de diagnostico y manejo. 5. Observaciones finales. ZONAS DE LA GLANDULA SUPRARRENAL Sus células tienen forma oval y se agrupan en cúmulos de arcos,. Esta capa se tiñe profusamente debido a que sus núcleos se concentran densamente Capa predominante en la corteza suprarrenal, cuyas células se disponen en hileras separadas por tabiques y capilares. Es la más interna y presenta células dispuestas en cordones entrecruzados o anastomosados que segregan esteroides sexuales como estrógenos y andrógenos ascular Anatomy: An Angiographic Approach, Second Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. Zones of adrenal tissue. UpToDate. 2015. SINTESIS DE HORMONAS SUPRARRENALES Esta síntesis es un proceso continuo, ya que en ninguna parte del organismo hay reservorios de estas hormonas METYRAPONE X En condiciones fisiológicas el adecuado funcionamiento del eje H-H-S mantiene la secreción de cortisol a razón de 20 mg/día, lo que permite la sincronización con un patrón circadiano. Gómez S, Gutiérrez A, Valenzuela E Corticoides: 60 años después, una asignatura pendiente. Rev. Cienc. Salud vol.5 no.3 :2007 FISIOLOGIA DEL EJE HIPOTALAMO – HIPOFISO - SUPRARRENAL Los picos de secrecion de cortisol son inducidos por pulsos de ACTH, causados a su vez por la liberación pulsátil de CRH. El ritmo circadiano aparece entre los 3 y 8 años de vida. Ante una situación estresante se suprime este ritmo circadiano y la retroalimentación negativa ejercida por los glucocorticoides esta prácticamente ausente. Bases de la fisiología. Editorial Tebar, 2007 Normal cortisol production by the adrenal glands. Uptodate 2015. D, Fukushima DK, Nogeire C, et al. Twenty-four hour pattern of the episodic secretion of cortisol in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1971; 33:14.Circadian rhythm in serum cortisol. Uptodate 2015. utiérrez A, Valenzuela E Corticoides: 60 años después, una asignatura pendiente. Rev. Cienc. Salud vol.5 no.3 :2007 REGULACION DE LA DISPONIBILIDAD LOCAL DE CORTISOL TISULAR 11 beta HSD tipo 1: Actua como reductasa y activar los glucocorticoides en los hepatocitos, los adipocitos y los miocitos. Es bidireccional. Mas del 90% del cortisol esta unido a proteinas (globulina fijadora de corticosteroides o transcortina 70% y albumina 20%) el 10% restante es el cortisol libre (biologicamente activo) 11 beta HSD tipo 2, cataliza la inactivación del cortisol a cortisona . Se expresa principalmente en la nefrona distal. Oksnes M, Ross R, Lovas K. Optimal glucocorticoid replacement in adrenal Insufficiency. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism xxx (2014) 1 -13 Disociación de la ACTH y glucocorticoides • • • Aunque la presencia de ACTH hipofisaria es claramente esencial para la función de la corteza suprarrenal, existen mecanismos de ACTH independientes que juegan un rol importante en la modulación del sistema adrenal ante el estrés para adaptar una respuesta adecuada a las necesidades fisiológicas. Numerosos estudios han sido publicados, indicando que un gran número de neuropéptidos, neurotransmisores, opioides, factores de crecimiento, citoquinas, adipoquinas e incluso ligandos bacterianos son capaces de modular la liberación de glucocorticoides adrenales independiente de ACTH hipofisaria. Las células adrenocorticales están en estrecho contacto con las células cromafines, terminaciones nerviosas, y también células endoteliales e inmunes que sintetizan y liberan factores que pueden controlar la esteroidogénesis (regulación paracrina intra-adrenal). Bornstein SR, Engeland WC, Ehrhart- Bornstein M, Herman JP. Dissociation of ACTH and glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab 2008;19:175-80. DISOCIACION ACTH Y CORTICOIDES Situaciones fisiológicas Esteroides gonadales En ratas: Los estrógenos producen la liberación de corticoides inducidos por estrés sin afectar la cantidad de ACTH Hiporreactividad del eje HPA neonatal Hay aumento de corticoides sin necesidad de estimulación con ACTH en casos de estrés Situaciones fisiopatológicas Depresión Enfermedad crítica. Aumento de la producción de glucocorticoides y disminución de mineralocorticoides y andrógenos. Bornstein SR, Engeland WC, Ehrhart- Bornstein M, Herman JP. Dissociation of ACTH and glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab 2008;19:175-80. POSIBLES VÍAS QUE CONTRIBUYEN A LA DISOCIACIÓN DE LOS NIVELES DE ACTH Y GLUCOCORTICOIDES. Bornstein SR, Engeland WC, Ehrhart- Bornstein M, Herman JP. Dissociation of ACTH and glucocorticoids. Trends Endocrinol Metab 2008;19:175-80. FACTORES METABÓLICOS E INMUNO-ENDOCRINO IMPLICADOS EN LA DESREGULACIÓN DE GLUCOCORTICOIDES EN ENFERMEDADES CRÍTICAS. Bornstein S. Predisposing Factors for Adrenal Insufficiency. N Engl J Me EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL DURANTE LA ENFERMEDAD CRITICA • Ante infección, trauma, quemadura, enfermedad o cirugía hay un incremento en la producción de cortisol hasta 6 veces el valor basal. • Se pierde el patrón diurno de secrecion de esta hormona. Cooper M, Stewart P. Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N Engl J Med 2003;348:727-34. • Hay cambios estructurales en la glándula como hipervascularizacion e hiperplasia e hipertrofia (estrés crónico) • Las células de la corteza suprarrenal expresan receptores que pueden responder directamente a la presencia de bacterias Gram (+) y Gram (-). • En el paciente critico el cortisol nocturno esta elevado pero esta elevación es principalmente debido a una disminución de la depuración del cortisol. New insights into the controversy of adrenal function during critical illness. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. Published Online June 11, 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00224-7 La ACTH esta brevemente incrementada y luego es suprimida. Las bajas concentraciones de ACTH pueden afectar la estructura de la corteza suprarrenal de manera negativa. Las concentraciones plasmáticas elevadas de cortisol por la disminución de la depuración del cortisol. New insights into the controversy of adrenal function during critical illness. Lancet Diabetes Endocrinol 2015. EJE HIPOTALAMO HIPOFISO ADRENAL DURANTE LA ENFERMEDAD CRITICA RESPUESTA ADECUADA • • • El estrés y las citoquinas estimulan al hipotálamo para la liberación de CRH y también a la glándula suprarrenal para secretar cortisol y mejoran la sensibilidad de los tejidos periféricos. Hay un aumento de CRH, ACTH y cortisol. El resultado es una acción incrementada en los tejidos blancos. RESPUESTA INADECUADA • • • • Son múltiples las condiciones que pueden bloquear alguno de los eslabones del eje en la producción de corticoides (enfermedad cerebral, apoplejía pituitaria, consumo de corticoides, infecciones, hemorragias) Hay una disminución del cortisol y de la transcortina. Hay citoquinas q producen resistencia periférica de los tejidos a los corticoides. El resultado es una disminución de la acción a nivel periférico. Cooper M, Stewart P. Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N Cooper M, Stewart P. Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N OBJETIVOS 1. Revisar la función del eje HPA y la respuesta al estrés. 2. Discutir el diagnóstico clínico y de laboratorio de insuficiencia suprarrenal durante la enfermedad crítica. 3. Revisión de la evidencia actual. 4. Revisar los protocolos de diagnostico y manejo. 5. Observaciones finales. EPIDEMIOLOGIA • La insuficiencia suprarrenal tiene una presentación estimada de 0 – 30% en la población críticamente enferma. Asare K. Diagnosis and Treatment of Adrenal Insufficiency in the Critically Ill Patient. Pharmacotherapy. Volume 27, Number 11, 2007 • La incidencia general de la IS en pacientes críticamente enfermos ha sido citado para ser tan alta como 28%. Rivers EP, Gaspari M, Saad GA et al (2001) Adrenal insufficiency in high-risk surgical ICU patients. Chest 119:889–896 • La insuficiencia suprarrenal ha sido observada de 30 – 70 % de todos los casos de shock séptico, dependiendo de la definición usada. Maxime V, Lesur O, MD, Annane D. Adrenal Insufficiency in Septic Shock. Clin Chest Med 30 (2009) 17–27 • Incidencia en pacientes con shock séptico es 60% y puede llegar a 95%. Pallatroni L (2003) Adrenal insufficiency: underdiagnosed in the critically ill. Pulm Rev 8(1):C1, C8 INSUFICIENCIA DE CORTICOSTEROIDES RELATIVA A ENFERMEDAD CRITICA Se define como una respuesta de cortisol inadecuada para la severidad de la enfermedad o estrés que se esta afrontado, produciendo un incremento de la morbilidad y mortalidad. Mesotten et al. The altered adrenal axis and treatment with glucocorticoids during critical illness. Nature Clinical Practice ENDOCRINOLOGY & METABOLISM. September 2008 vol 4 no 9 DIAGNOSTICO PRUEBAS FUNCIONALES PARA EL DIAGNOSTICO DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL Asare K. Diagnosis and Treatment of Adrenal Insufficiency in the Critically Ill Patient. Pharmacotherapy. Volume 27, Number 11, 2007 TEST ACTH PICO RETORNA AL BASAL TOMAS MUESTRAS DOSIS BAJA 1 Ug 30 min 2 horas 30, 60 min DOSIS ALTA 250 Ug 90 min 4 horas 60, 90 min CONSIDERACIONES • La dosis de 250 Ug de ACTH es supra fisiológica (es 1000 veces mas que el valor que produce un paciente bajo estrés) esto podría vencer la resistencia y dar falsamente positivo. • El test de ACTH a bajas dosis tiene mas sensibilidad y puede reconocer pacientes que dieron un resultado normal en el test de dosis altas. • El test de ACTH a altas dosis es aun preferido debido es que el test a bajas dosis aun no ha sido validado en pacientes críticos con shock séptico. Asare K. Diagnosis and Treatment of Adrenal Insufficiency in the Critically Ill Patient. Pharmacotherapy. Volume 27, Number 11, 2007 OBJETIVOS – Revisar la función del eje HPA y la respuesta al estrés. – Discutir el diagnóstico clínico y de laboratorio de insuficiencia suprarrenal durante la enfermedad crítica. – Revisión de la evidencia actual. – Revisar los protocolos de diagnostico y manejo desde el punto de vista de la medicina intensiva y la endocrinología. – Observaciones finales. ESTUDIO CORTICUS OBEJTIVO: Se valuó la eficacia y seguridad de la terapia de hidrocortisona a dosis bajas en una amplia población de pacientes con shock séptico. • • • • Multicéntrico, doble ciego, aleatorizado 52 UCIS, Desde marzo 2002 hasta noviembre 2005 (3 ½ años) Pacientes mayores de 18 años con sepsis y el inicio de un choque dentro de la 72h anterior (PAS <90 a pesar de fluidos o necesidad de vasopresores > 1 hora) Hidrocortisona o Placebo: • 50 mg IV q 6h x 5 días • 50 mg IV q 12h en los días 6 a 8 • 50 mg IV q 24h durante los días 9 al 11 y luego se detuvo ESTUDIO CORTICUS El uso de dosis bajas de hidrocortisona no tuvo efecto significativo sobre la tasa de muerte en pacientes con shock séptico a los 28 días, independientemente de la capacidad de respuesta adrenal de los pacientes a la corticotropina. PARA AQUELLOS QUE NO TUVIERON RESPUESTA A LA CORTICOTROPINA (P = 0,06) ESTUDIO CORTICUS La duración de tiempo de persistencia en shock fue significativamente menor entre los pacientes que recibieron hidrocortisona PARA LOS QUE TUVIERON UNA RESPUESTA A LA CORTICOTROPINA (P <0,001) PARA TODOS LOS PACIENTES (P <0,001) ESTUDIOS DONDE SE UTILIZO DOSIS BAJAS DE CORTICOIDES Maxime et al. Adrenal Insufficiency in Septic Shock. Clin Chest Med ESTUDIOS DONDE SE UTILIZO DOSIS BAJAS DE CORTICOIDES Maxime et al. Adrenal Insufficiency in Septic Shock. Clin Chest Med 30 (2009) 17–27 • OBJETIVOS – Revisar la función del eje HPA y la respuesta al estrés. – Discutir el diagnóstico clínico y de laboratorio de insuficiencia suprarrenal durante la enfermedad crítica. – Revisión de la evidencia actual. – Revisar los protocolos de diagnostico y manejo. – Observaciones finales. RECOMENDACIÓN 1 La disfunción del eje HPA en el paciente critico es mejor definida por el termino “Insuficiencia corticosteroidea relativa a la enfermedad critica” RECOMENDACIÓN 2 Los términos insuficiencia adrenal absoluta o relativa deben ser evitados en el contexto del paciente critico. RECOMENDACIÓN 3 El diagnostico debe hacerse con el delta de cortisol menor de 9 Ug/dl luego de la administración de 250 Ug/dl de ACTH o un cortisol total al azar menor de 10 Ug/dl. (2B) RECOMENDACIÓN 4 El uso del cortisol libre no puede ser recomendado de manera rutinaria, porque su valor es incierto en el paciente critico. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: Consensus statements from an international task force by the American College of RECOMENDACIÓN 5 El test de ACTH no debería ser usado para identificar a los pacientes que recibirán suplementación con cortisol, la decisión de iniciar tratamiento se debe basar en el criterio clínico y no en los test diagnósticos. (2B) RECOMENDACIÓN 6 La hidrocortisona debería ser considerada en la estrategia de manejo de pacientes con shock séptico particularmente en los pacientes que tienen pobre respuesta a la resucitación con fluidos y vasopresores. (2B) RECOMENDACIÓN 7 Moderadas dosis de glucocorticoides deberian ser consideradas en la estrategia de manejo de pacientes con ARDS severo (PaO2/FiO2 < 200) antes del día 14 de instalación. (2B) RECOMENDACIÓN 8 En caso de shock séptico se debe dar una dosis de 200 mg/ día divido en 4 dosis o un bolo de 100 mg seguido de una infusión continua (240 mg/ día), la dosis optima en ARDS severo es 1 mg/kg/ dia de metilprednisolona en infusión continua. (1B) Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: Consensus statements from an international task force by the American College of RECOMENDACIÓN 9 Pacientes con shock séptico deberian ser tratados por lo menos 7 días con corticoides y luego desescalar, los pacientes con ARDS temprano deben ser tratados al menos 14 días antes de desescalar. (2B) RECOMENDACIÓN 10 El tratamiento con corticoides debería ser desescalado lentamente y no suspendido abruptamente. (2B) RECOMENDACIÓN 11 El tratamiento con fludrocortisona es considerado opcional. (2B) RECOMENDACIÓN 12 La dexametasona no esta recomendada para el tratamiento de shock séptico o ARDS. (2B) Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: Consensus statements from an international task force by the American College of Asare K. Diagnosis and Treatment of Adrenal Insufficiency in the Critically Ill Patient. Pharmacotherapy. Volume 27, Number 11, 2007 OBJETIVOS – Revisar la función del eje HPA y la respuesta al estrés. – Discutir el diagnóstico clínico y de laboratorio de insuficiencia suprarrenal durante la enfermedad crítica. – Revisión de la evidencia actual. – Revisar los protocolos de diagnostico y manejo. – Observaciones finales. ¿CUÁNTO TIEMPO DURARA LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL? El tiempo de duración de la insuficiencia suprarrenal depende de si esta es solo funcional (transitoria) por la enfermedad critica o debido a una enfermedad estructural establecida. Cuando hay duda se debe estudiar el eje hipotalámico – hipofiso adrenal con pruebas como la estimulación con ACTH o el test de tolerancia a insulina después del periodo critico para determinar si el reemplazo con corticoides será requerido. Cooper M, Stewart P. Corticosteroid Insufficiency in Acutely Ill Patients. N Engl J Med 2003;348:727-34. ¿CUAL ES EL TRATAMIENTO EN LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL EN LA GESTANTE? La hidrocortisona o prednisona son los glucocorticoides preferidos en la gestante con insuficiencia suprarrenal sospechada o confirmada debido a que son inactivados por la placenta. La dexametasona rápidamente cruza la placenta y suprime la función adrenal del feto Asare K. Diagnosis and Treatment of Adrenal Insufficiency in the Critically Ill Patient. Pharmacotherapy. Volume 27, Number 11, 2007 MUCHAS GRACIAS
