Modulo I 1.3 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus
DEFINICIÓN
La diabetes mellitus es una enfermedad determinada genéticamente, en la que
el sujeto que la padece tiene alteraciones del metabolismo de carbohidratos,
grasas y proteínas, junto con una relativa o absoluta deficiencia en la secreción
de insulina y con grados variables de resistencia a ésta.
Se considera a la diabetes como un conjunto de enfermedades metabólicas que
se manifiestan por hiperglucemia, secundaria a resistencia a la insulina, falla en
la producción de insulina o ambas.
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos
frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia.
Los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser:
a. deficiencia de la secreción de insulina,
b. disminución de la utilización de glucosa
c. aumento de la producción de ésta.
El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la DM provoca
alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas orgánicos, y
supone una pesada carga para el individuo que padece la enfermedad y para
el sistema sanitario.
Hasta ahora indica que la diabetes es no sólo la simple elevación de glucosa
en sangre, sino un trastorno muy heterogéneo que implica varias
anormalidades.
Esta heterogeneidad significa que hay diferencias:

congénitas,

ambientales

inmunitarias entre grupos de pacientes en cuanto a etiología y patogenia,

así como en la historia natural

y en la respuesta al tratamiento.
De tal forma, la diabetes no es una simple enfermedad sino un síndrome que
debe enfocarse desde el punto de vista integral.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES
En el estudio de una enfermedad la epidemiología puede dar pautas para el:
establecimiento de su diagnóstico,

ocurrencia,

factores relacionados con su presentación o

factores de riesgo,

así como las variables relacionadas con su prevención, tratamiento y pronóstico.
En la actualidad, el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 se establece básicamente
bajo criterios epidemiológicos.
La Organización Mundial de la Salud y la Asociación Americana de Diabetes (ADA por
sus siglas en inglés) han llegado al acuerdo de diagnosticar diabetes en función de los
valores de glucosa en sangre en ayuno o posterior a una carga de glucosa,
administrada por vía oral.
OCURRENCIA DE LA DIABETES MELLITUS: INCIDENCIA, PREVALENCIA
La ocurrencia de la diabetes mellitus se puede medir de dos formas
fundamentales: la incidencia y la prevalencia.
La incidencia se refiere a la transición del estado de no enfermedad al estado
de enfermedad. Se mide a través de la tasa de incidencia que se expresa en
función al recíproco del tiempo (habitualmente año–1) y que representa la
velocidad de transición.
También se puede medir la incidencia como el riesgo o incidencia acumulada,
que es una proporción que oscila de cero a uno. Mide la probabilidad de que
una persona enferme de diabetes en un tiempo determinado, por lo que
siempre es necesario explicitar el tiempo (p. ej., incidencia a cinco años).
La tasa de incidencia varía en poblaciones y se relaciona a la exposición a
factores de riesgo.
En los indios pima (donde la frecuencia es muy alta) se ha notificado una
incidencia de 63 por 1 000 años persona–1, que contrasta con la de los
mexicanoamericanos en San Antonio, Texas, en EUA (27 por 1 000 años
persona–1) o la de los mexicanos en la ciudad de México (13 por 1 000 años
persona–1).
La realidad es que la ocurrencia de diabetes a nivel mundial se ha
incrementado, y de 150 millones de diabéticos en el año 2000 se estimaron
366 millones de individuos con diabetes en 2011 y para el año 2030 de 552
millones.
Este incremento sin embargo, será diferencial en los países desarrollados
(42%) en comparación con aquellos en vía de desarrollo (170%).
En México se espera un incremento todavía mayor (208%).
Uno de los principales problemas es que el incremento será significativo en
todos los grupos de edad, pero considerablemente mayor en la etapa
productiva, de forma tal que en el grupo de 20 a 44 años de edad se espera un
incremento de 91%, de 215% en aquellos entre 45 y 64 años de edad, y de
234% en los mayores de esa edad.
La otra medición de la ocurrencia de la enfermedad es la prevalencia.
La prevalencia es una proporción que oscila también entre cero y uno, y se
refiere a la probabilidad de estar enfermo en un momento dado.
La prevalencia se ve influenciada por la incidencia, la velocidad de
enfermarse, y por la duración de la enfermedad, es decir la curación o la
letalidad. En enfermedades como la diabetes la incidencia se refiere a la
transición del estado de no enfermedad al estado de enfermedad.
México ocupaba en 1995 el 9º lugar entre los países con el mayor número de
pacientes con diabetes (3.8 millones); se estima que para el año 2010 ocupará
el décimo lugar con 6.8 millones de enfermos, y que para el año 2030 ocupará
un nada honroso séptimo lugar, con 11.9 millones de individuos con diabetes.
La prevalencia de diabetes es diferencial por raza o grupo étnico, lo cual
resalta el carácter genético y hereditario de la enfermedad.
Mientras en los blancos no hispanos de EUA la prevalencia de diabetes es de
8.4%, en los negros es de 13.7% y en los mexicanoamericanos es de 10.9%.
En la ciudad de México se observó que además de la edad, la presencia de
obesidad abdominal, hipertensión, hipertrigliceridemia y de bajos niveles de
colesterol de alta densidad (HDL), se asociaron con una mayor ocurrencia de
diabetes.
En México la primera encuesta nacional sobre diabetes (ENEC–1993) notificó
una prevalencia de diabetes de 7.2%.
En el año 2000 se realizó la Encuesta Nacional de Salud (ENSA 2000), que
informó una prevalencia de 7.5%, un poco mayor en mujeres (7.8%) que en
hombres (7.2%).
En 2006 (ENSA 2006) se realizó una nueva encuesta nacional que señaló una
prevalencia de 14.42%, mayor en hombres (15.82%) que en mujeres (13.20%).
En 2012 se realizó una nueva encuesta nacional, se observó que la proporción
de sujetos con diagnóstico previo de diabetes fue de 9.2%, mayor que la
observada en 2000 (5.8%) y que la identificada en 2012 (7.0%).
La prevalencia de diabetes mellitus en México está claramente influenciada
por la edad, de forma tal que de una prevalencia de 1.63% en mujeres y
1.59% en hombres de 20 a 29 años de edad se incrementa a 11.3 y 11.9%,
respectivamente.
En el grupo de 40 a 49 años de edad sube a 24.3 y 22.3%, respectivamente;
en el grupo de 50 a 59, alcanza su máximo en el grupo de 70 a 79 años de
edad (33.4 y 32.0%), para declinar un poco en los de 80 años y más de edad,
donde la prevalencia es de 29.0% en mujeres y 28.1% en hombres, lo que
seguramente refleja un efecto de cohorte y de sobrevida en la ocurrencia de
este padecimiento, superpuestos al ya señalado efecto de edad.
MORBILIDAD Y MORTALIDAD
Otra forma de evaluar la ocurrencia de la diabetes es a través de la morbilidad,
la cual es una mezcla de la incidencia (casos nuevos) y de la prevalencia
(casos existentes).
El IMSS, que protege a la mitad de la población mexicana, incrementó en los
últimos 20 años el número de consultas que se otorgan por diabetes en
medicina familiar (primer nivel de atención), en más de 800%. En 1984 se
otorgaron 897 440 consultas por diabetes, mientras que en 2010 esta cifra fue
de 10 771 876
Los egresos hospitalarios por diabetes también se incrementaron, de 19 768
en 1980 a 68 221 en 2010, un incremento de 345%.
La mortalidad es dos veces mayor en las personas adultas con diabetes, por
lo que refleja de manera indirecta tanto la incidencia como la letalidad de la
enfermedad.
El riesgo de morir se incrementa dos veces en los pacientes diabéticos que
tienen una enfermedad vascular.
Se incrementa de dos a cuatro veces en aquellos con nefropatía, sobre todo
cuando ya hay elevación de creatinina en sangre.
En aquellos con neuropatía el riesgo es 31% mayor, pero si ya ameritó
amputación el riesgo es dos veces mayor.
Los pacientes con retinopatía diabética también tienen un mayor riesgo de
morir, que va de 37% de exceso de riesgo en aquellos con retinopatía no
proliferativa moderada, hasta dos veces mayor riesgo en aquellos con
retinopatía proliferativa moderada o alta.
La disminución en la agudeza visual también incrementa el riesgo de morir en
el diabético
La mortalidad por diabetes en México ha mostrado un comportamiento
ascendente en las últimas décadas, lo que traduce el incremento en la
ocurrencia de la enfermedad.
Una medida que conjunta la carga dada por la morbilidad y la mortalidad son
los años de vida perdidos ajustados por discapacidad (AVISA o DALY’s, por
sus siglas en inglés).
A nivel mundial la diabetes pasó del 21º lugar en 1990 en cuanto a número de
AVISA (o DALY’s) perdidos, al 14º en 2010, con un incremento de 69% en el
número total.
Sin embargo, en América Latina la diabetes ocupa el tercer lugar en cuanto a
número de AVISA perdidos, y en México, en población amparada por el IMSS,
ocupó en 2005 el primer lugar.
CLASIFICACIÓN
La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en
hiperglucemia, a diferencia de criterios previos como edad de inicio o tipo de
tratamiento
Las dos categorías amplias de la DM se designan tipo 1 y tipo 2 . Los dos
tipos de diabetes son antecedidos por una fase de metabolismo anormal de
glucosa, conforme evolucionan los procesos patógenos.
La diabetes tipo 1 es resultado de la deficiencia completa o casi total de
insulina.
La Diabetes
tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se
caracterizan por grados variables de resistencia a la insulina, menor
secreción de dicha hormona y una mayor producción de glucosa.
Diversos defectos genéticos y metabólicos en la acción, secreción o ambas
funciones de la insulina causan el fenotipo común de hiperglucemia en la DM
tipo 2.
La DM tipo 2 es precedida por un periodo de homeostasis anormal de la
glucosa clasificado como intolerancia a la glucosa en ayuno o intolerancia a la
glucosa.
Diversos defectos genéticos y metabólicos en la acción, secreción o ambas
funciones de la insulina causan el fenotipo común de hiperglucemia en la DM
tipo 2 y tienen grandes posibilidades terapéuticas en la época actual, en que
se dispone de fármacos para corregir o modificar trastornos metabólicos
específicos.
La DM tipo 2 es precedida por un periodo de homeostasis anormal de la
glucosa clasificado como intolerancia a la glucosa en ayuno (IFG, impaired
fasting glucose) o intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance).
Dos características de la clasificación actual de la DM difieren de las
clasificaciones previas.
En primer lugar se han vuelto obsoletos los términos diabetes mellitus
insulinodependiente (IDDM, insulin dependent diabetes mellitus) y diabetes
mellitus no insulinodependiente (NIDDM, noninsulin-dependent diabetes
mellitus).
Como muchos individuos con DM tipo 2 acaban requiriendo tratamiento con
insulina para el control de la glucemia, el empleo del término NIDDM generaba
confusión considerable.
Una segunda diferencia es que ha dejado de emplearse la edad como criterio
en el nuevo sistema de clasificación. Aunque la DM tipo 1 se desarrolla con
mayor frecuencia antes de los 30 años, puede producirse un proceso de
destrucción autoinmunitaria de las células beta a cualquier edad. De hecho,
se estima que entre 5 y 10% de las personas que padecen DM después de
los 30 años tiene DM tipo 1. De modo similar, aunque es más típico el
desarrollo de DM tipo 2 con el paso de los años, también se da en niños y
adultos jóvenes, en especial en adolescentes obesos
OTROS TIPOS DE DM
Otras causas de DM son defectos genéticos específicos de la secreción o
acción de la insulina, alteraciones metabólicas que trastornan la secreción de
insulina, trastornos mitocondriales y un sinnúmero de situaciones que alteran
la tolerancia a la glucosa.
En la tabla siguiente se muestran los otros tipos de diabetes
Otros tipos específicos de diabetes
A. Defectos genéticos de la función de las células beta caracterizados por
mutaciones en:
1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF) 4α (MODY 1)
2. Glucocinasa (MODY 2)
3. HNF-1α (MODY 3)
4. Factor promotor de insulina (IPF-1; MODY 4)
5. HNF-1β (MODY 5)
6. Neuro D1 (MODY 6)
7. DNA mitocondrial
8. Subunidades del conducto de potasio sensible a ATP
9. Proinsulina o insulina
B. Defectos genéticos en la acción de la insulina
1. Resistencia a la insulina de tipo A
2. Leprechaunismo
3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
4. Síndromes de lipodistrofia
C. Enfermedades del páncreas exocrino:
1.
pancreatitis
2.
pancreatectomía
3.
neoplasia
4.
fibrosis quística
5.
hemocromatosis
6.
Pancreatopatía fibrocalculosa
7.
mutaciones en el gen de lipasa de carboxil-éster
D. Endocrinopatías:
1.
acromegalia
2.
síndrome de Cushing
3.
glucagonoma
4.
feocromocitoma
5.
hipertiroidismo
6.
somatostatinoma
7.
aldosteronoma
E. Inducida por fármacos o agentes químicos:
1.
Glucocorticoides
2.
vacor (a- rodenticida)
3.
pentamidina
4.
ácido nicotínico
5.
diazóxido
6.
agonistas adrenérgicos β
7.
tiazidas
8.
hidantoína
9.
asparaginasa
10.
Glucocorticoides
11.
inhibidores de proteasa
12.
antipsicóticos (atípicos y otros)
13.
adrenalina.
F. Infecciones:
1.
Rubéola congénita,
2.
Citomegalovirus,
3.Virus
coxsackie
G. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria:
1.
Síndrome del “hombre rígido”,
2. Anticuerpos
contra el receptor de insulina
H. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes:
1.
Síndrome de Wolfram,
2.
Síndrome de Down,
3.
Síndrome de Klinefelter,
4.
Síndrome de Turner,
5. Ataxia
de Friedrich,
6.
Corea de Huntington,
7.
Síndrome de Laurence- Moon- Biedl,
8.
Distrofia miotónica,
9.
Porfiaría,
10.
Síndrome de Prader - Willi
Diabetes gestacional (GDM)
La intolerancia a la glucosa que se desarrolla durante el embarazo se clasifica
como diabetes gestacional. La resistencia a la insulina relacionada con las
alteraciones metabólicas del final del embarazo aumenta las necesidades de
insulina y puede provocar IGT o diabetes.
La mayoría de las mujeres recupera una tolerancia a la glucosa normal
después del parto, pero tienen un riesgo sustancial (35 a 60%) de padecer DM
en los siguientes 10 a 20 años.
Los International Diabetes and Pregnancy Study Groups ahora recomiendan
que la diabetes diagnosticada en la visita prenatal inicial, debe clasificarse
como diabetes “manifiesta” más que diabetes gestacional.
Clasificación de la diabetes mellitus. Propuesta ADA 1997
1. Diabetes tipo 1 Autoinmunitaria Idiopática
2. Diabetes tipo 2
3. Otros tipos específicos de diabetes
a. Defectos genéticos de la función beta (anteriormente MODY)
b. Defectos genéticos en la acción de la insulina
c. Enfermedades del páncreas exocrino
d. Endocrinopatías
e. Inducidas por fármacos
f. Infecciones
g. Formas infrecuentes de origen inmunitario
h. Otros síndromes genéticos
4. Diabetes gestacional
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia mundial de la diabetes mellitus ha aumentado de manera
impresionante en los últimos 20 años; en 1985 se calculaba que había 30
millones de casos, en tanto que en el año 2010 se calculó en 285 millones.
Con ajuste a las tendencias actuales, la International Diabetes Federation
estima que para el año 2030 438 millones de personas presentarán diabetes.
La prevalencia de diabetes tipos 1 y 2 aumenta a nivel mundial, pero la del
tipo 2 lo hace con mayor rapidez, al parecer por el incremento en la frecuencia
de obesidad y la disminución de actividad física conforme se industrializa un
número cada vez mayor de países, y por el envejecimiento de la población.
En 2010, la frecuencia de diabetes osciló de 11.6 a 30.9% en los 10 países
con las mayores prevalencias (Naurua, Emiratos Árabes Unidos, Mauricio,
Bharéin, Reunión, Kuwait, Omán, Tonga y Malasia, en prevalencia
descendente.
En un cálculo reciente de Estados Unidos, los Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) calcularon que 25.8 millones de personas u 8.3% de la
población tiene diabetes (en promedio, 27% de los sujetos con el trastorno no
fueron diagnosticados).
Casi 1.6 millones de personas (>20 años) se diagnosticaron por primera vez
con diabetes en 2010. La frecuencia del trastorno aumenta con el
envejecimiento.
En 2010 se calculó que la prevalencia de la enfermedad en Estados Unidos era
de 0.2% en personas <20 años y 11.3% en quienes rebasaban dicha edad.
En sujetos >60 años, la prevalencia de diabetes fue de 26.9%; y es semejante
en varones y mujeres prácticamente en todos los límites de edad (11.8 y 10.8%
en personas >20 años), pero es un poco mayor en varones >60 años.
Las estimaciones a nivel mundial indican que en el año 2030 el número mayor
de diabéticos tendrá 45 a 64 años de edad.
La diabetes es la causa principal de muerte, pero algunos estudios indican que
es probable que esta enfermedad no sea notificada con la frecuencia debida
como causa de fallecimiento.
En Estados Unidos en 2007 la diabetes ocupó el séptimo lugar como causa de
muerte; una estimación reciente sugirió que ocupaba el quinto lugar como
causa de muerte a nivel mundial y en 2010 fue responsable de casi 4 millones
de fallecimientos (6.8% de las muertes a nivel mundial fueron atribuidas a
diabetes).
DIAGNÓSTICO
La tolerancia a la glucosa se clasifica en tres categorías amplias:
1. Homeostasis normal de la glucosa,
2. Diabetes mellitus
3. Homeostasis alterada de la glucosa.
La tolerancia a la glucosa se puede valorar utilizando:

la glucosa plasmática en ayunas (FPG, fasting plasma glucose),

la respuesta a una carga oral de glucosa

o la hemoglobina A1C (A1C).
Una FPG <5.6 mmol /L (100 mg /100 ml), una glucosa en plasma <140 mg/100 ml
(11.1 mmol /L) después de una reacción a una carga oral de glucosa y una AIC
<5.6% se considera que definen la tolerancia normal a la glucosa.
El International Expert Committee con miembros designados por la American
Diabetes Association, la European Association for the Study of Diabetes y la
International Diabetes Federation han formulado criterios diagnósticos para DM.
Con base en las siguientes premisas:
1) la FPG, la reacción a una carga oral de glucosa (prueba de tolerancia a la
glucosa oral [OGTT, oral glucosa tolerante test]) y la A1C varían entre los
individuos, y
2) la DM se define como nivel de glucemia al que ocurren las complicaciones
específicas de la diabetes más que como desviaciones a partir de una media
basada en la población.
Por ejemplo, la prevalencia de la retinopatía en los nativos estadounidenses
(específicamente los pima) empieza a incrementarse a una FPG >6.4 mmol/L
(116 mg/100 ml )
La FPG ≥7.0 mmol /L (126 mg/100 ml), una glucosa >11.1 mmol/L (200
mg/100 ml) 2 h después de la reacción a la glucosa oral, o una A1C ≥6.5%,
justifican el diagnóstico de diabetes mellitus .
La concentración de glucosa plasmática ≥11.1 mmol /L (200 mg/100 ml)
tomada en forma aleatoria y acompañada de los síntomas clásicos de DM
(poliuria, polidipsia y pérdida de peso) también basta para el diagnóstico de
DM
La homeostasis anormal de la glucosa se define como:
FPG = 5.6 a 6.9 mmol/L (100 a 125 mg/100 ml) la cual se define como IFG
(observe que la World Health Organization usa una FPG de 6.1 a 6.9 mmol/L
[110 a 125 mg/100 ml]);
1)
las concentraciones de glucosa en plasma entre 7.8 y 11 mmol/L (140 y 199
mg/100 ml) posteriores a la prueba de tolerancia a la glucosa oral que se
denomina intolerancia a la glucosa (IGT), o
2)
A1C de 5.7 a 6.4%. Una A1C de 5.7 a 6.4%, IFG e IGT, no identifican a los
mismos individuos, pero los individuos en los tres grupos se encuentran en
mayor riesgo de progresar a diabetes tipo 2 y tienen mayor posibilidad de
presentar enfermedad cardiovascular.
3)
Algunos utilizan los términos “prediabetes”, “riesgo aumentado de diabetes”
(ADA) o “hiperglucemia intermedia” (OMS) para esta categoría.
Los criterios actuales para el diagnóstico de DM resaltan que la A1C o la FPG
son los métodos más fiables y cómodos de diagnóstico de DM en sujetos
asintomáticos.
La prueba de sobrecarga oral de glucosa, aunque sigue siendo un método
válido de diagnóstico de DM, no se utiliza con frecuencia en la atención
sistemática.
El diagnóstico de DM tiene implicaciones profundas para el individuo desde los
puntos de vista médico y financiero. Por tanto, deben persistir las anomalías
indicadoras de diabetes en estudios repetidos antes de establecer el
diagnóstico definitivo de la enfermedad, a menos que se encuentren trastornos
metabólicos agudos o concentración plasmática de glucosa notablemente
elevada.
Los criterios revisados permiten, además, eliminar el diagnóstico de DM en las
situaciones en las que la intolerancia a la glucosa se normaliza.
DETECCIÓN
Se recomienda el empleo generalizado de la FPG y de la A1C como pruebas
de detección de DM tipo 2 porque:
Un gran número de los individuos que satisfacen los criterios actuales de
DM son asintomáticos y no se percatan de que la padecen.
1)
Los estudios epidemiológicos sugieren que puede existir DM tipo 2 hasta
por un decenio antes de establecerse el diagnóstico.
2)
3) Algunos
individuos con DM tipo 2 tienen una o más complicaciones
específicas de la diabetes al momento de su diagnóstico.
El tratamiento de la DM tipo 2 puede alterar favorablemente la historia
natural de la enfermedad.
4)
La ADA recomienda practicar estudios de detección inicial a toda persona >45
años, cada tres años, y hacer lo mismo en sujetos en fase más temprana de
la vida si tienen sobrepeso [índice de masa corporal (BMI, body mass index)
>25 kg /m2] y además, un factor de riesgo para mostrar diabetes.
A diferencia de lo que sucede en la DM tipo 2, es poco común que un
individuo con diabetes tipo 1 tenga un periodo prolongado de hiperglucemia
antes del diagnóstico.
Se encuentran disponibles algunos inmunomarcadores de la diabetes tipo 1,
pero en la actualidad se desaconseja su empleo a la espera de identificar
intervenciones que supongan beneficios clínicos en individuos con riesgo
elevado de desarrollar DM tipo 1.
BIOSÍNTESIS, SECRECIÓN Y ACCIÓN DE LA INSULINA
La insulina es la principal hormona reguladora del metabolismo de la glucosa, es
decir, su mecanismo de acción se da principalmente sobre dicho monosacárido.
Para conseguir una homeostasia adecuada se requiere que:
1.
El páncreas secrete insulina de una manera regulada (secreción de insulina).
La insulina evite la salida de glucógeno hepático y promueva la disponibilidad
de la glucosa (sensibilidad a la insulina).
2.
3.
La glucosa sea internalizada en las células en presencia de insulina.
La insulina desempeña un papel importante en el almacenaje de
combustibles, como el glucógeno y los triglicéridos, e inhibe la degradación de
los mismos, estimula la síntesis e inhibe la degradación de proteínas.
Asimismo, ejerce una acción directa, positiva o negativa, sobre la expresión
de ciertos genes, estimulando las señales de transducción al unirse con su
receptor.
BIOSÍNTESIS
La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos. Al
inicio se sintetiza como un polipéptido precursor con una única cadena de 86
aminoácidos, la preproinsulina.
El procesamiento proteolítico posterior elimina el péptido señalizador amino
terminal, generando la proinsulina, la cual está emparentada de modo
estructural con los factores de crecimiento similares a las insulinas I y II, que
se unen débilmente al receptor de la hormona.
La escisión de un fragmento interno de la proinsulina de 31 residuos genera el
péptido C y las cadenas A (de21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos) de la
insulina, unidas entre sí por puentes disulfuro.
La molécula de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se
segregan de forma simultánea desde los gránulos secretores de las células
beta.
Como el péptido C es menos sensible a la degradación hepática que la
insulina, constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite
diferenciar a las insulinas de origen endógeno y exógeno en el estudio de la
hipoglucemia.
Las células beta del páncreas secretan conjuntamente polipéptido de amiloide
insular (islet amyloid polypeptide, IAPP) o amilina, un péptido de 37
aminoácidos, junto con la insulina.
No se ha definido la función fisiológica del IAPP en el sujeto normal, pero
constituye el componente principal de las fibrillas de amiloide que aparecen en
los islotes de sujetos con diabetes tipo 2, y a veces se utiliza un análogo para
tratar las dos formas de diabetes.
En la actualidad, la insulina humana se produce por tecnología de DNA
recombinante; las modificaciones estructurales de uno o más residuos son
útiles para variar sus características físicas y farmacológicas
Secreción de insulina
La secreción de insulina por parte de las células beta de los islotes de
Langerhans del páncreas es favorecida por:

la concentración de glucosa y aminoácidos,

por la acción de hormonas como el glucagón y la adrenalina

y por los neurotransmisores, como la acetilcolina,
mientras que la noradrenalina y la somatostatina la inhiben.
La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por las células
beta pancreáticas, aunque también ejercen su influencia aminoácidos,
cetonas, diversos nutrientes, péptidos gastrointestinales y neurotransmisores.
Las concentraciones de glucosa que pasan de 3.9 mmol/L (70 mg /100 ml)
estimulan la síntesis de insulina primordialmente al intensificar la traducción y
el procesamiento de la proteína.
La glucosa comienza a estimular la secreción de insulina cuando aquélla es
introducida en la célula beta por un transportador facilitador de glucosa.
Mecanismos de secreción de insulina estimulada por glucosa
y anomalías en diabetes.
La glucosa y otros nutrientes regulan la
secreción de insulina por la célula beta
pancreática. La glucosa es transportada
por un transportador de glucosa (GLUT1 en
los humanos ); el metabolismo
subsecuente de la glucosa por la célula
beta modifica la actividad del conducto
de iones, lo que tiene como consecuencia
secreción de insulina. El receptor SUR es el
sitio de fijación para fármacos que actúan
como secretagogos de la insulina. Las
mutaciones en los sucesos o las hormonas
cuyos nombres se han subrayado en la
figura son causas de diabetes hereditaria
juvenil de tipo 2 (MODY) o de otras formas
de diabetes. SUR, receptor de sulfonilurea;
ATP, trifosfato de la secreción de
adenosina; ADP, difosfato de adenosina;
cAMP, monofosfato de adenosina cíclico;
IAPP, polipéptido de amiloide insular o
amilina.
La fosforilación de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la
velocidad que controla la secreción de insulina regulada por glucosa.
El metabolismo ulterior de la glucosa-6-fosfato por la vía de la glucólisis genera
trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), que inhibe la actividad
de un conducto de K+ sensible a ATP. Este canal consiste en dos proteínas
separadas: una es el receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej.,
sulfonilureas, meglitinidas), y el otro es una proteína de conducto de K+ rectifi
cadora hacia el interior (Kir6.2).
La inhibición de este conducto de K+ induce la despolarización de la
membrana de la célula beta, lo que abre conductos de calcio dependientes de
voltaje (con entrada consecuente de calcio en la célula) y estimula la secreción
de insulina.
Las características de la secreción de insulina revelan un modelo pulsátil de
descarga de la hormona, con ráfagas secretoras pequeñas aproximadamente
cada 10 min superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min
Las células neuroendocrinas de las vías gastrointestinales después de la
ingestión de alimentos liberan incretinas, y amplifican la secreción de insulina
estimulada por glucosa y suprimen la de glucagón.
El péptido glucagonoide 1 (GLP-1, glucagon -like peptide 1), que es la incretina
más potente, es liberado de las células L en el intestino delgado y estimula la
secreción de insulina sólo cuando la glucemia rebasa el nivel del ayuno.
Los análogos de incretina se han utilizado para intensificar la secreción de
insulina endógena
ACCIÓN
Una vez que se secreta la insulina hacia la sangre venosa portal, casi 50% de
ella es removida y degradada en el hígado.
La insulina que no extrae el hígado llega a la circulación general, donde se fija
en receptores de sus sitios blanco.
La insulina que se fija a su receptor estimula la actividad intrínseca de tirosina
cinasa, lo que da por resultado autofosforilación del receptor y reclutamiento
de moléculas de señalización intracelulares, como los sustratos del receptor
de insulina.
Estas proteínas adaptadoras y otras inician una cascada compleja de
reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en último término provocan
los amplios efectos metabólicos y mitógenos de la insulina.
Por ejemplo, la activación de la vía de la cinasa de fosfatidilinositol 3′
(phosphatidylinositol- 3′, PI-3- kinase) estimula la transposición de los
transportadores facilitadores de glucosa (p. ej., GLUT4) a la superficie celular,
un suceso crucial para la captación de glucosa por el músculo y el tejido
adiposo.
La activación de otras vías de señalización del receptor de insulina induce la
síntesis de glucógeno, la síntesis de proteínas, la lipogénesis y la regulación
de diversos genes en células que reaccionan a la insulina.
La homeostasis de la glucosa refleja un equilibrio preciso entre la producción
hepática de glucosa y la captación y utilización periféricas de la misma.
La insulina es el regulador más importante de este equilibrio metabólico, pero
los efectos de otras vías, como aferencias nerviosas, señales metabólicas y
hormonas (p. ej., el glucagón) generan un control integrado del aporte y la
utilización de glucosa
En el ayuno, las concentraciones bajas de insulina intensifican la producción
de glucosa al estimular la gluconeogénesis y la glucogenólisis en el hígado y
disminuir la captación de glucosa por tejidos sensibles a la insulina (músculo
esquelético y grasa), con lo cual se estimula la movilización de precursores
almacenados, como aminoácidos y ácidos grasos libres (lipólisis).
Cuando disminuyen las concentraciones de glucosa o insulina en sangre, el
glucagón secretado por las células alfa del páncreas, estimula la
glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado y la médula del riñón.
En la fase posprandial, la carga de glucosa hace que aumente la
concentración de insulina y disminuya la de glucagon, con lo cual se invierten
dichos procesos.
La insulina, hormona anabólica, estimula el almacenamiento de carbohidratos
y grasas y la síntesis de proteínas.
La mayor parte de la glucosa posprandial se utiliza por el músculo esquelético,
efecto que se debe a la captación de glucosa estimulada por insulina.
Otros tejidos, principalmente el cerebral, utilizan la glucosa de una manera
independiente de la insulina.
PATOGÉNESIS DIABETES MELLITUS TIPO 1
Es consecuencia de interacciones de factores genéticos, ambientales e
inmunológicos, que culminan en la destrucción de las células beta del
páncreas y la deficiencia de insulina.
Dicha enfermedad es consecuencia de destrucción autoinmunitaria de las
células mencionadas, y muchas personas que la tienen (no todas) expresan
manifestaciones de autoinmunidad dirigida contra islotes.
Algunos sujetos que presentan el fenotipo clínico de DM tipo 1 no tienen
marcadores inmunológicos que denoten la presencia de un fenómeno
autoinmunitario que afecte a las células beta y carecen de marcadores
genéticos de DM tipo 1.
Según los expertos, tales pacientes terminan por mostrar deficiencia de
insulina por mecanismos no inmunitarios desconocidos y fácilmente presentan
cetosis; muchos de ellos son descendientes de estadounidenses de raza
negra o asiáticos.
En la figura se muestra de forma esquemática el desarrollo temporal
de la DM tipo 1 en función de la masa de células beta.
Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de células
beta al momento del nacimiento, pero comienzan a perderla por destrucción
inmunitaria a lo largo de meses o años. Se piensa que este proceso
autoinmunitario es desencadenado por un estímulo infeccioso o ambiental, y
que es mantenido por una molécula específica de las células beta.
En la mayoría de los individuos aparecen inmunomarcadores después del
suceso desencadenante pero antes de que la enfermedad se manifieste en
clínica.
Después empieza a declinar la masa de las células beta y se trastorna en
forma progresiva la secreción de insulina, a pesar de mantenerse una
tolerancia normal a la glucosa.
La velocidad de declive de la masa de células beta es muy variable de un individuo a
otro, y algunos pacientes avanzan rápidamente al cuadro clínico de diabetes,
mientras en otros la evolución es más lenta.
Las características de la diabetes no se hacen evidentes sino hasta que se ha
destruido la mayor parte de las células beta (alrededor de 70 a 80%). En este punto,
todavía existen células beta residuales, pero son insuficientes en número para
mantener la tolerancia a la glucosa.
Los sucesos que desencadenan la transición entre la intolerancia a la glucosa y la
diabetes franca se asocian a menudo a un aumento de las necesidades de insulina,
como puede ocurrir durante las infecciones o la pubertad.
Luego de la presentación inicial de una DM tipo 1, puede haber una fase de
“luna de miel” durante la cual es posible controlar la glucemia con dosis bajas
de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescindiendo de ésta.
Sin embargo, esta fase fugaz de producción de insulina endógena por las
células beta residuales desaparece cuando el proceso autoinmunitario termina
por destruir las pocas que quedan, y el sujeto sufre un déficit completo de
insulina.
Algunos individuos con diabetes tipo 1 de larga duración producen una
pequeña cantidad de insulina (reflejado por la producción de péptido C) y
algunos sujetos tienen células positivas a insulina en el páncreas al momento
de la necropsia.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
En la susceptibilidad a la DM tipo 1 intervienen múltiples genes. La
concordancia de la DM tipo 1 en gemelos idénticos oscila entre 40 y 60%, lo
que indica que debe haber otros factores modificadores que contribuyen a
determinar si se produce o no la diabetes.
El principal gen de predisposición a la DM tipo 1 se localiza en la región HLA
del cromosoma 6. Los polimorfismos en el complejo HLA parecen representar
40 a 50% del riesgo genético de padecer DM tipo 1. Esta región contiene
genes que codifican las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) clase II, que presentan el antígeno a
los linfocitos T colaboradores y por tanto participan en el inicio de la reacción
inmunitaria
Fisiopatología
A pesar de que otros tipos de células insulares [células alfa (productora de
glucagón), células delta (productoras de somatostatina), o células PP
(productoras de polipéptido pancreático)] son similares desde el punto de vista
funcional y embriológico a las células beta y expresan la mayor parte de las
mismas proteínas que éstas, de manera inexplicable, resultan indemnes del
proceso autoinmunitario.
Desde el punto de vista anatomopatológico, las células de los islotes
pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denominado insulitis).
Luego de la destrucción de las células beta, el proceso inflamatorio remite, los
islotes quedan atróficos y desaparecen los inmunomarcadores.
Los estudios sobre la insulitis en seres humanos y en modelos animales de
DM tipo 1 han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral
como en la celular del sistema inmunitario:
1) Autoanticuerpos contra células de los islotes
2) Linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la
circulación generalizada
3) Linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas de los
islotes,
4) Liberación de citocinas en el seno de la insulitis.
Las células β parecen ser en especial vulnerables al efecto tóxico de algunas
citocinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α, tumor necrosis factor alpha].
Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta, pero tal
vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos
citotóxicos directos de los linfocitos T CD8+.
La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos
contra tal tejido insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos
generales, con la superficie de las células insulares y no son capaces de
transferir la diabetes a animales.
La supresión del proceso autoinmunitario en la fecha en que se diagnostica la
diabetes, disminuye la destrucción de células beta, pero se desconoce la
inocuidad de tales intervenciones.
Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del
proceso autoinmunitario se cuentan insulina, ácido glutámico descarboxilasa
([GAD, glutamic acid decarboxylase], la enzima biosintética del
neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma [GABA, gammaaminobutyric
acid]), ICA-512/IA-2 (con homología con las tirosina fosfatasas) y un
transportador de cinc específico de las células beta (ZnT-8).
La mayor parte de los autoantígenos no son específicos de las células beta, lo
que suscita la interrogante de cómo son destruidas éstas de manera selectiva.
Las teorías actuales favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario
dirigido contra una molécula de la célula beta, que después se propaga a
otras moléculas del islote a medida que el proceso autoinmunitario destruye
las células beta y crea una serie de autoantígenos secundarios. Las células
beta de quienes padecen DM tipo 1 no son diferentes de las células beta de
las personas normales, porque los islotes trasplantados de un gemelo
genéticamente idéntico son destruidos por la recidiva del proceso
autoinmunitario de la DM tipo 1.
Inmunomarcadores
Los autoanticuerpos contra las células de los islotes (ICA, islet cell
autoantibodies) son una combinación de varios anticuerpos diferentes
dirigidos contra moléculas del islote como acido glutámico descarboxilasa
(GAD), insulina, IA-2/ICA-512, y Znt8, y sirven como marcadores del proceso
autoinmunitario de la DM tipo 1.
La determinación de los ICA puede ser útil para clasificar el tipo de diabetes
como 1 e identificar individuos no diabéticos con riesgo de padecerla.
Los ICA están presentes en la mayoría (>85%) de los individuos con
diagnóstico reciente de DM tipo 1, en una minoría significativa de diabéticos
tipo 2 recién diagnosticados (5 a 10%) y, en ocasiones, en GDM (<5%)
En 3 a 4% de los familiares de primer grado de los sujetos con DM tipo 1
existen ICA. Junto con la presencia de un trastorno de la secreción de insulina
en la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, predicen un riesgo >50% de
padecer DM tipo 1 en los cinco años siguientes.
En la actualidad la medición de los ICA en individuos no diabéticos es un
instrumento limitado al campo de la investigación, porque no se ha aprobado
tratamiento alguno para evitar la ocurrencia o el avance de la DM tipo 1. En los
estudios clínicos se están valorando intervenciones para disminuir la
destrucción autoinmune de las células beta.
Factores ambientales
Se ha señalado que numerosos sucesos ambientales desencadenan el
proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente vulnerables; sin embargo,
no se ha relacionado de manera concluyente ninguno de ellos con la diabetes.
Ha resultado difícil identificar un desencadenante ambiental porque el suceso
puede preceder en varios años al desarrollo de la diabetes.
Entre los desencadenantes ambientales hipotéticos se cuentan virus (en
especial coxsackie y de la rubéola), proteínas de la leche de vaca y
nitrosoureas.
Prevención de la DM tipo 1
En modelos animales, algunas intervenciones han tenido éxito para retrasar o
evitar la diabetes. Algunas de ellas han tenido como objetivo directo el
sistema inmunitario (inmunodepresión, eliminación selectiva de subgrupos de
linfocitos T, inducción de inmunotolerancia a las proteínas insulares), mientras
que otras evitan la muerte de las células de los islotes bloqueando las
citocinas citotóxicas o aumentando la resistencia de los islotes al proceso de
destrucción. Aunque los resultados en modelos animales resultan
prometedores, ninguno de estos intentos ha tenido éxito para prevenir la DM
tipo 1 en seres humanos.
El Diabetes Prevention Trial– type 1 concluyó recientemente que la
administración de insulina por vía IV u oral a individuos que experimentaban
un alto riesgo de desarrollar DM tipo 1, no impidió que la sufrieran después.
En sujetos con DM tipo 1 de inicio reciente, se ha demostrado que la
administración de anticuerpos monoclonales contra CD3, una vacuna GAD y
anticuerpos monoclonales contra linfocitos B, lentifica la disminución en las
concentraciones de péptido C. Ésta es un área de investigación clínica activa.
DIABETES MELLITUS TIPO 2
La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos
centrales del desarrollo de DM tipo 2. Aunque persisten las controversias en
cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se inclinan a favor
de que la resistencia a dicha hormona precede a los defectos de su secreción,
y que la diabetes se desarrolla sólo si la secreción de insulina se torna
inadecuada.
La DM tipo 2 probablemente abarca un espectro de enfermedades con el
fenotipo común de hiperglucemia. La mayor parte del conocimiento actual de
la fisiopatología y genética, se basa en estudios de individuos de
descendencia europea. Cada vez es más aparente que la DM en otros grupos
étnicos (asiáticos, africanos y latinoamericanos) tiene una fisiopatología
diferente pero aún no definida. En estos grupos, la DM que es propensa a
cetosis (con frecuencia en obesos) o que es resistente a ésta (con frecuencia
en delgados) se identifica comúnmente.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
La DM tipo 2 posee un fuerte componente genético. La concordancia de este
trastorno en gemelos idénticos se sitúa entre 70 y 90%o Los individuos con
un progenitor con DM tipo 2 tienen mayor riesgo de padecer diabetes; si
ambos progenitores tienen DM tipo 2, el riesgo en la descendencia puede
alcanzar 40%. En muchos familiares en primer grado no diabéticos de sujetos
con DM tipo 2 existe resistencia a la insulina, demostrada por un menor uso de
glucosa por el músculo esquelético.
La enfermedad es poligénica y multifactorial, porque además de la
susceptibilidad genética, factores ambientales (como obesidad, nutrición y
actividad física) modulan el fenotipo
No se han identificado por completo los genes que predisponen a la aparición de
diabetes tipo 2, pero estudios recientes de asociación de genoma completo han
detectado un gran número de genes que conllevan un riesgo relativamente pequeño
de que surja ese tipo de la enfermedad (>20 genes, cada uno con un riesgo relativo de
1.06 a 1.5).
De gran importancia es una variante del gen 2 similar al factor 7 de transcripción, que
se ha asociado en algunas poblaciones con DM tipo 2 y con la menor tolerancia a la
glucosa en una población expuesta al elevado riesgo de mostrar diabetes
Mientras la investigación de la susceptibilidad genética a la DM tipo 2 se encuentra
bajo investigación activa (se estima que <10% del riesgo genético está determinado
por loci identificados hasta ahora), en la actualidad no es posible utilizar una
combinación de loci genéticos conocidos para predecir DM tipo 2.
También se han observado polimorfismos vinculados con la DM tipo 2 en los
genes que codifican el receptor gamma activado por proliferadores de
peroxisoma, el conducto de potasio de rectificación interna expresado en
células beta, el transportador de cinc expresado en las mismas células, IRS y
calpaína 10. No se han identificado los mecanismos por los cuales tales loci
genéticos incrementan la susceptibilidad a presentar DM tipo 2, pero la mayor
parte se predice que altera la función o el desarrollo insular, o la secreción de
insulina
Mientras la investigación de la susceptibilidad genética a la DM tipo 2 se
encuentra bajo investigación activa (se estima que <10% del riesgo genético
está determinado por loci identificados hasta ahora), en la actualidad no es
posible utilizar una combinación de loci genéticos conocidos para predecir DM
tipo 2.
Fisiopatología
La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por menor secreción de insulina,
resistencia a dicha hormona, producción excesiva de glucosa por el hígado y
metabolismo anormal de grasa.
En etapas iniciales del problema, la tolerancia a la glucosa sigue siendo casi
normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células beta del
páncreas logran la compensación al incrementar la producción de la hormona.
Al evolucionar la resistencia a la insulina y surgir hiperinsulinemia
compensatoria, los islotes pancreáticos en algunas personas no pueden ya
conservar el estado hiperinsulinémico y en ese momento surge IGT, que se
caracteriza por incrementos en la concentración de glucemia posprandial
La disminución ulterior en la secreción de insulina y el incremento de la
producción de glucosa por el hígado culminan en la diabetes franca con
hiperglucemia en el ayuno. Por último surge insuficiencia de las células beta.
Anomalías metabólicas
Metabolismo anormal de músculo y grasa
Un signo notable de la DM tipo 2 es la resistencia a la insulina, que es la
menor capacidad de la hormona para actuar eficazmente en los tejidos blanco
(en particular músculo, hígado y grasa) y es consecuencia de una
combinación de susceptibilidad genética y obesidad.
La resistencia es relativa, porque las concentraciones supranormales de
insulina circulante normalizan la glucemia plasmática. Las curvas dosisrespuesta de la insulina muestran un desplazamiento hacia la derecha, que
indica menor sensibilidad, y una respuesta máxima reducida, que refleja
disminución global del empleo de glucosa (30 a 60% inferior al de los sujetos
normales).
La resistencia a la acción de la insulina altera la utilización de glucosa por los
tejidos sensibles a insulina y aumenta la producción hepática de glucosa;
ambos efectos contribuyen a la hiperglucemia de la diabetes.
El aumento de la producción hepática de glucosa, de manera predominante se
debe a los elevados niveles de FPG, mientras que el decremento de la
utilización periférica de glucosa produce hiperglucemia posprandial. En el
músculo esquelético existe un trastorno mayor del uso no oxidativo de la
glucosa (formación de glucógeno) que del metabolismo oxidativo de la glucosa
por la glucólisis. La utilización de la glucosa por los tejidos independientes de
la insulina no está alterada en la DM tipo 2.
Aún no se conoce el mecanismo molecular preciso de la resistencia a la
insulina en la DM tipo 2. Los niveles de receptor de insulina y de actividad de
tirosina cinasa en el músculo esquelético están disminuidos, pero lo más
probable es que tales alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y no
un defecto primario.
Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina el factor predominante lo
constituyen
los
defectos
posteriores
al
receptor
en
la
fosforilación/desfosforilación regulada por insulina.
Por ejemplo, el defecto en las señales de cinasa de PI-3 puede disminuir la
translocación de GLUT4 a la membrana plasmática.
Otras anomalías comprenden la acumulación de líquido dentro de miocitos de
músculo estriado que puede disminuir la fosforilación oxidativa mitocondrial y
aminorar la producción de ATP mitocondrial estimulada por insulina. La menor
oxidación de ácidos grasos y la acumulación de lípidos dentro de los miocitos
de músculo estriado pueden generar especies de oxígeno reactivas como los
peróxidos de lípido.
Cabe insistir en que no todas las vías de transducción de las señales de la
insulina son resistentes a los efectos de esta hormona (p. ej., las que controlan
el crecimiento y la diferenciación celulares y emplean la vía de la proteína
cinasa activada por mitógenos). Como consecuencia, la hiperinsulinemia
puede incrementar la acción de la insulina a través de estas vías, lo que
aceleraría en potencia los trastornos relacionados con la diabetes, como la
ateroesclerosis.
La obesidad que acompaña a la DM tipo 2, en particular la obesidad central o
visceral, según se piensa, es una parte del proceso patógeno.
La mayor masa de adipocitos hace que aumenten las concentraciones de
ácidos grasos libres circulantes, y de otros productos de los adipocitos. Por
ejemplo, dichas células secretan diversos productos biológicos (ácidos grasos
libres no esterificados, proteína 4 que se une a retinol; leptina, TNF-α,
resistina, y adiponectina). Las adipocinas, además de regular el peso corporal,
el apetito, y el gasto de energía, también modulan la sensibilidad a la insulina.
La mayor producción de ácidos grasos libres y de algunas adipocinas puede
causar resistencia a la insulina en músculo esquelético y en el hígado.
Los ácidos grasos mencionados disminuyen la utilización de glucosa por parte
del músculo esquelético estimulan la producción de glucosa por el hígado y
alteran la función de las células beta.
En la obesidad disminuye la producción de adiponectina por parte de los
adipocitos, que es un péptido insulinosensibilizante, y ello podría contribuir a la
resistencia a la insulina, por parte del hígado.
Los productos de los adipocitos y las adipocinas también generan un estado
inflamatorio, lo que podría explicar por qué aumentan las concentraciones de
marcadores de inflamación como IL-6 y la proteína C reactiva en la DM tipo 2.
Además, se han identificado células inflamatorias que infiltran el tejido
adiposo. La inhibición de las vías de señalización inflamatorias como las del
factor nuclear κB (NFκB, nuclear factor κB), al parecer mejoran la sensibilidad
a la insulina y mejoran la hiperglucemia en modelos animales.
Trastorno de la secreción de insulina
En la DM tipo 2, la secreción de insulina aumenta inicialmente en respuesta a
la insulinorresistencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la
glucosa. Al principio el defecto de la secreción de insulina es leve y afecta
selectivamente la secreción de insulina estimulada por glucosa
La respuesta a otros secretagogos diferentes de la glucosa, como la arginina,
está intacta. Las alteraciones en el procesamiento de la proinsulina se reflejan
en un incremento de la secreción de proinsulina en la diabetes tipo 2.
Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza a un estado de
secreción de insulina inadecuado.
La razón del declive de la capacidad secretora de insulina en la DM tipo 2 no
está clara a pesar de que se supone que un segundo defecto genético
(superpuesto a la resistencia a insulina) lleva al fracaso de las células beta. El
polipéptido amiloide de los islotes, o amilina, es cosecretado por la célula beta
y forma el depósito de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de
diabéticos tipo 2 de larga evolución
Se ignora si estos depósitos insulares de amiloide son un fenómeno primario
o secundario Asimismo, el ambiente metabólico puede ejercer un efecto
negativo sobre la función de los islotes. Por ejemplo La hiperglucemia crónica
altera de manera paradójica la función de los islotes (“toxicosis por glucosa”) y
lleva a empeoramiento de la hiperglucemia la elevación de las
concentraciones de ácidos grasos libres (“lipotoxicosis”) también empeora el
funcionamiento de los islotes.
Aumento de la producción hepática de glucosa y lípidos
En la DM tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la
hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia
en ayunas y disminución del almacenamiento de glucógeno en el hígado en el
periodo postprandial
El aumento de la producción hepática de glucosa ocurre en una fase temprana
de la evolución de la diabetes, aunque probablemente es posterior al inicio de
las alteraciones de la secreción insulínica y a la resistencia a la insulina en el
músculo esquelético.
Como resultado de la resistencia a la insulina en tejido adiposo, la lipólisis y el
flujo de ácidos grasos libres desde los adipocitos aumenta y como
consecuencia se incrementa la síntesis de lípidos [lipoproteínas de muy baja
densidad y de triglicéridos] en los hepatocitos.
Este almacenamiento de lípidos o esteatosis del hígado puede ocasionar
hepatopatía grasa no alcohólica y anomalías en las pruebas de función
hepática
La situación anterior también ocasiona la dislipidemia que aparece en la DM
tipo 2 [incremento de la concentración de triglicéridos, disminución de la
lipoproteína de alta densidad e incremento del número de partículas densas
pequeñas de lipoproteína de baja densidad.]
Síndromes de resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina caracteriza a un espectro de trastornos; entre ellos
la hiperglucemia representa una de las características que se diagnostican
con más facilidad. Síndrome metabólico Síndrome de resistencia la insulina
Síndrome X son términos empleados para describir una constelación de
trastornos del metabolismo que incluye resistencia a la insulina, hipertensión,
dislipidemia (concentración baja de HDL y elevación de los triglicéridos),
obesidad central o visceral, DM tipo 2 y enfermedad cardiovascular acelerada
Las mutaciones en el receptor de insulina que interfieren con la unión o con la
transducción de señales son causas poco frecuente de resistencia a la
insulina. Son también manifestaciones físicas frecuentes acantosis nigricans y
signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y oligomenorrea en mujeres).
Se han descrito en adultos dos síndromes definidos de resistencia grave a la
insulina:
1) El tipo A, que afecta a mujeres jóvenes y se caracteriza por hiperinsulinemia
grave, obesidad y datos de hiperandrogenismo,
2) El tipo B, que afecta a mujeres de mediana edad y se caracteriza por
hiperinsulinemia grave, rasgos de hiperandrogenismo y trastornos
autoinmunitarios.
Los individuos con el síndrome de resistencia a la insulina de tipo A tienen un
defecto no precisado en la vía de señalización de la insulina; los pacientes con
el tipo B poseen autoanticuerpos contra el receptor de insulina. Éstos pueden
bloquear la unión de la insulina o estimular al receptor, provocando
hipoglucemia intermitente.
El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycystic ovary syndrome) es un
trastorno frecuente que afecta a mujeres premenopáusicas y se caracteriza
por anovulación crónica e hiperandrogenismo. En un grupo significativo de
mujeres con PCOS se observa resistencia a la insulina, y el trastorno aumenta
notablemente el riesgo de DM tipo 2, con independencia de los efectos de la
obesidad
Prevención
A la DM tipo 2 le precede un periodo de IGT o IGF y diversas modificaciones
del estilo de vida; varios fármacos impiden o retrasan su inicio.
El Diabetes Prevention Program (DPP) demostró que los cambios intensivos
en el estilo de vida (dieta y ejercicio por 30 min/día cinco veces a la semana)
de los individuos con IGT evitaron o retrasaron el desarrollo de la DM tipo 2
en 58% de los casos en comparación con lo ocurrido en el grupo de placebo.
Este efecto se observó en todos los casos señalados independientemente de
edad, género o grupo étnico.
En el mismo estudio, la metformina evitó o retrasó la diabetes en 31% de los
casos en comparación con lo observado en el grupo de placebo.
Los sujetos del grupo de intervención en el estilo de vida perdieron 5 a 7%
del peso corporal durante los tres años que duró el estudio.
Los estudios realizados en poblaciones fi nlandesas y chinas indicaron una
eficacia semejante de la dieta y el ejercicio para evitar o retrasar la DM tipo 2;
los inhibidores de glucosidasa α, metformina y tiazolidinedionas y orlistat
tienen este mismo efecto, pero son fármacos aún no aprobados para esta fi
nalidad. Cuando se administró a individuos no diabéticos por otros motivos
(cardiacos, reducción del colesterol, etc.), la pravastatina redujo el número de
nuevos casos de diabetes.
Los individuos con antecedentes familiares importantes de DM tipo 2 y las
personas con IFG o IGT, deben ser alentados con firmeza para que conserven
un índice de masa corporal (BMI) normal y realicen actividad física con
regularidad.
En la actualidad es un aspecto controvertido la farmacoterapia en sujetos con
prediabetes, porque se desconoce su rentabilidad y su perfil de inocuidad. El
grupo por consenso de ADA ha sugerido que podría utilizarse metformina en
sujetos con IFG e IGT que tienen un riesgo elevado de evolucionar hasta
presentar diabetes (<60 años, BMI ≥35 kg/m2, antecedente familiar de
diabetes en un pariente de primer grado, incremento de la concentración de
triglicéridos y disminución de HDL, hipertensión o A1C >6.0%). Los individuos
con IFG, IGT o una A1C de 5.7 a 6.4% deben vigilarse anualmente para
determinar si están presentes los criterios diagnósticos de diabetes.
COMPLICACIONES AGUDAS DE LA DIABETES MELLITUS
La cetoacidosis diabética (DKA, diabetic ketoacidosis) y el estado
hiperosmolar hiperglucémico (HHS, hyperglycemic hyperosmolar state) son
complicaciones agudas de la diabetes.
Se consideraba que la DKA era una piedra angular de la DM tipo 1, pero
también ocurre en personas que carecen de las manifestaciones inmunitarias
de DM tipo 1 y que pueden tratarse de manera subsecuente con fármacos
orales para reducir la glucemia (estos individuos obesos con DM tipo 2 a
menudo son de origen hispano o estadounidenses de raza negra).
El tratamiento inicial de la DKA es similar. El HHS se observa de manera
primordial en individuos con DM tipo 2.
Ambos trastornos se acompañan de deficiencia de insulina absoluta o relativa,
depleción de volumen intravascular y anomalías del equilibrio acidobásico.
Tanto la DKA como el HHS existen a lo largo de un continuo de hiperglucemia
con cetosis o sin ella
Ambos trastornos se acompañan de complicaciones potencialmente graves si
no se diagnostican y tratan con oportunidad.
CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Manifestaciones clínicas
En el cuadro siguiente se indican los signos y síntomas físicos de la DKA, que
suelen desarrollarse en plazo de 24 h. La DKA puede ser el complejo
sintomático inicial que culmina en el diagnóstico de DM tipo 1, pero ocurre con
mayor frecuencia en personas que experimentan diabetes establecida.
A menudo la náusea y vómito son prominentes, y su presencia en un individuo
diabético justifica la valoración de laboratorio en busca de DKA. El dolor
abdominal puede ser intenso y simular pancreatitis aguda o estallamiento de
víscera.
La hiperglucemia produce glucosuria, disminución de volumen y taquicardia.
Puede ocurrir hipotensión a causa de la deficiencia de volumen combinada
con vasodilatación periférica
Dos signos clásicos de este trastorno son respiración de Kussmaul y aliento
afrutado (por acidosis metabólica y aumento de los cuerpos cetónicos). El
letargo y depresión del sistema nervioso central pueden evolucionar hasta el
coma en caso de DKA grave pero deben inducir de inmediato la valoración en
busca de otros motivos del trastorno del estado mental (infección, hipoxia,
etc.).
En niños se observa con mayor frecuencia edema cerebral, que es una
complicación extremadamente grave de la DKA. En la exploración física deben
buscarse signos de infección, que pueden desencadenar DKA, incluso en
ausencia de fiebre.
Otro factor precipitante es la isquemia hística (cardiaca, cerebral). La omisión
de insulina debido a un desorden alimenticio puede desencadenar en
ocasiones DKA
Fisiopatología
La DKA es el resultado de déficit relativo o absoluto de insulina combinado
con exceso de hormonas antagonistas (glucagón, catecolaminas, cortisol y
hormona del crecimiento).
Para que se desarrolle una DKA es especialmente necesaria la combinación
de déficit de insulina y exceso de glucagón.
El descenso de la proporción entre insulina y glucagón incrementa la
gluconeogénesis, glucogenólisis y formación de cuerpos cetónicos en el
hígado, además de incrementar el suministro al hígado de sustratos
procedentes de la grasa y el músculo (ácidos grasos libres, aminoácidos). Los
marcadores de inflamación (citocinas, proteína C reactiva) están elevados
tanto en DKA como en HHS.
La cetosis es el resultado de un incremento notable de los ácidos grasos
libres procedentes de los adipocitos, con el resultado de un desplazamiento
hacia la síntesis hepática de los cuerpos cetónicos. El descenso de los
valores de insulina, combinado con elevaciones de catecolaminas y hormona
del crecimiento, aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres.
En el pH fisiológico, los cuerpos cetónicos existen en forma de cetoácidos,
que son neutralizados por bicarbonato. Al agotarse los depósitos de
bicarbonato sobreviene la acidosis metabólica. A ella contribuye también el
aumento de la producción de ácido láctico.
El incremento de los ácidos grasos libres aumenta la producción hepática de
VLDL. La eliminación de estas últimas también se encuentra disminuida por la
menor actividad de la lipasa de lipoproteína sensible a insulina. La intensidad
de la hipertrigliceridemia puede ser suficiente para provocar pancreatitis.
El desencadenante de la DKA es el aumento de las necesidades de insulina,
como sucede en caso de enfermedades concomitantes
Esto puede deberse a omisión del paciente ambulatorio o del personal
sanitario cuan do un paciente esta hospitalizado. Los pacientes que emplean
dispositivos de infusión de insulina con insulina de acción corta tienen más
potencial de DKA, porque incluso una breve interrupción del suministro de
insulina (p. ej., a causa de una avería mecánica) provoca rápidamente un
déficit de insulina.
Anomalías de laboratorio y diagnóstico
Es fundamental diagnosticar a tiempo la DKA, lo que permite iniciar el
tratamiento con rapidez.
La DKA se caracteriza por hiperglucemia, cetosis y acidosis metabólica (con
aumento del desequilibrio aniónico) además de algunas otras alteraciones
metabólicas secundarias. En ocasiones está elevada sólo en grado mínimo la
glucosa sérica. Es frecuente que el bicarbonato sérico sea <10 mmol /L. El pH
arterial oscile entre 6.8 y 7.3, dependiendo de la gravedad de la acidosis.
El potasio sérico esté ligeramente elevado, como consecuencia de la acidosis
También están disminuidas las reservas totales de sodio, cloruro, fósforo y
magnesio, pero su valor sérico no lo refleja con precisión debido a la
deshidratación y la hiperglucemia.
La disminución del volumen intravascular se refleja en un ascenso del
nitrógeno ureico sanguíneo (BUN, blood urea nitrogen) y de la creatinina
sérica.
Las determinaciones de creatinina sérica pueden estar falsamente elevadas
por una interferencia provocada por el acetoacetato
También se encuentran a menudo leucocitosis, hipertrigliceridemia e
hiperlipoproteinemia.
La hiperamilasemia puede sugerir diagnóstico de pancreatitis, sobre todo si se
acompaña de dolor abdominal. No obstante, en la DKA la amilasa suele ser de
origen salival y no es diagnóstica de Pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis
debe realizarse determinación de la lipasa sérica.
Las concentraciones de sodio sérico están disminuidas como consecuencia de
la hiperglucemia [el sodio sérico reduce 1.6 mmol/L (1.6 meq) por cada 5.6
mmol/L (100 mg/100 ml) de ascenso de la glucosa sérica].
Las concentraciones normales de sodio en caso de DKA indican déficit de
agua más profundo. En unidades “convencionales”, la osmolalidad sérica
calculada [2 × (sodio sérico + potasio sérico) + glucosa plasmática (mg/100
ml)/18 + BUN/2.8] está ligera a moderadamente elevada, aunque en un grado
menor que en caso de HHS
En la DKA, el cuerpo cetónico hidroxibutirato β se sintetiza tres veces más
rápido que el acetoacetato; sin embargo, es éste el que se detecta de manera
preferencial con un reactivo de uso frecuente en la detección de cetosis
(nitroprusiato). Existen concentraciones importantes de cetonas séricas (por lo
común positivas a una dilución de 1:8 o más). A menudo se utiliza una pastilla
o barra de nitroprusiato para detectar cetonas en orina; ciertos fármacos,
como captoprilo o penicilamina, pueden provocar reacciones falsamente
positivas. Los valores séricos o plasmáticos de hidroxibutirato β son los
preferidos porque reflejan con más precisión el verdadero valor corporal de
cetonas.
El espectro de alteraciones metabólicas de la DKA comienza con acidosis
ligera, en la cual una hiperglucemia moderada evoluciona hacia parámetros
de mayor gravedad. No necesariamente existe correlación estrecha entre el
grado de acidosis y la hiperglucemia, porque diversos factores influyen en el
nivel de hiperglucemia (ingestión oral, glucosuria). La cetonemia es un dato
consistente en la DKA, y la diferencia de la hiperglucemia simple. El
diagnóstico diferencial de la cetoacidosis diabética incluye cetoacidosis por
inanición, cetoacidosis alcohólica (bicarbonato >15 meq/L) y otras acidosis
con aumento del desequilibrio aniónico
TRATAMIENTO: Cetoacidosis diabética
1. Confirmar el diagnóstico (glucosa plasmática elevada, cetonas séricas
positivas, acidosis metabólica).
2. Ingreso en el hospital; puede ser necesario el internamiento en la unidad de
cuidados intensivos para la vigilancia frecuente o si el pH es <7.00 o el
paciente ha perdido el estado de alerta.
3. Valorar:
Electrólitos séricos (K+, Na+, Mg2+, Cl–, bicarbonato, fosfato)
Estado acidobásico (pH, HCO3 – , PCO2, hidroxibutirato β)
Función renal (creatinina, excreción urinaria)
4. Reemplazar líquidos:
2 a 3 L de solución salina al 0.9% durante las primeras 1 a 3 h (15 a 20
ml/kg/h); de manera subsecuente, solución salina al 0.45% a la dosis de 250 a
500 ml/h; cambiar a solución glucosada al 5% con solución salina al 0.45% a
la dosis de 150 a 250 ml/h cuando la glucosa plasmática llegue a 200 mg/100
ml (11.2 mmol/L).
5. Administrar insulina de acción corta:
IV (0.1 unidades/kg) y acto seguido 0.1 unidades/kg/h en solución IV continua;
aumentar dos a tres veces la dosis si no hay reacción en un plazo de 2 a 4 h.
Si la concentración sérica inicial de potasio es <3.3 mmol/L (3.3 meq/L), no
administrar insulina hasta que la concentración de potasio se haya corregido.
Si el potasio sérico al inicio es >5.2 mmol/L (5.2 meq/L), no suplementar K+
hasta que el potasio se haya corregido.
6. Valorar al paciente:
Investigar qué precipitó la crisis (no cumplió con el tratamiento, infección,
traumatismo, infarto, consumo de cocaína). Iniciar la investigación apropiada
del suceso precipitante (cultivos, CXR, ECG).
7. Cuantificar la glucosa capilar cada 1 a 2 h;
Cuantificar los electrólitos (en particular K+, bicarbonato, fosfato) y el
desequilibrio aniónico cada 4 h las primeras 24 h.
8. Vigilar la presión arterial, pulso, respiraciones, estado mental e ingreso y
egreso de líquidos cada 1 a 4 h.
9. Reemplazar K+: 10 meq/h cuando el K+ plasmático sea <5.0 a 5.2 meq/L (o
de 20 a 30 meq/L de líquidos de infusión), se normalicen el ECG, la excreción
de orina y la creatinina urinaria; administrar 40 a 80 meq/h cuando el K+
plasmático sea <3.5 meq/L o si se administra bicarbonato.
10. Continuar con todo lo anterior hasta que el paciente se estabilice, se
obtenga la glucemia deseada 8.3 a 13.9 mmol/L (150 a 250 mg/100 ml) y se
haya resuelto la acidosis. La posología de la insulina puede disminuirse hasta
0.05 a 0.1 U/kg/h
11. Administrar insulina de acción prolongada tan pronto como el paciente
vuelva a comer. Permitir la superposición entre la venoclisis de solución de
insulina y la inyección subcutánea de ésta.
Para el éxito del tratamiento de la DKA es crucial vigilar de cerca al paciente y
revalorarlo con frecuencia, a fin de asegurarse de la mejoría del paciente y de
las alteraciones metabólicas. Se deben registrar en una gráfica las variaciones
cronológicas de las constantes vitales, los ingresos y egresos de líquidos y los
parámetros analíticos en función de la insulina administrada.
ESTADO HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO
Manifestaciones clínicas
El paciente prototípico en estado hiperosmolar hiperglucémico (HHS) es un
anciano con DM tipo 2 con antecedentes de varias semanas de duración con
poliuria, pérdida de peso y disminución del consumo oral que culminan en
confusión mental, letargo o coma.
Los datos de la exploración física reflejan deshidratación grave e
hiperosmolalidad así como hipotensión, taquicardia y trastorno del estado
mental. Ausencia de síntomas como náusea, vómito, dolor abdominal y la
respiración de Kussmaul característica de la DKA
Con frecuencia el HHS es precipitado por una enfermedad concurrente grave,
como infarto del miocardio o apoplejía. Otros factores precipitantes frecuentes
son septicemia, neumonía y otras infecciones, y se debe investigar su
presencia. Asimismo pueden contribuir al desarrollo de este trastorno
padecimientos debilitantes (apoplejía previa o demencia) o situaciones
sociales que obstaculizan el consumo de agua.
Fisiopatología
El déficit relativo de insulina y el aporte insuficiente de líquidos son las causas
que subyacen al HHS. El déficit de insulina aumenta la producción hepática de
glucosa (a través de la glucogenólisis y gluconeogénesis) y altera la utilización
de glucosa en el músculo esquelético. La hiperglucemia induce una diuresis
osmótica que provoca disminución del volumen intravascular, que se exacerba
aún más por el aporte insuficiente de líquidos.
No se comprende por completo la ausencia de cetosis en el HHS.
Es posible que el déficit insulínico sea sólo relativo y menos grave que en el
caso de la DKA. En algunos estudios se han encontrado concentraciones más
bajas de hormonas contrarreguladoras y de ácidos grasos libres en el HHS
que en la DKA. También es posible que el hígado sea menos capaz de
sintetizar cuerpos cetónicos o que el cociente insulina/ glucagon no favorezca
la cetogénesis.
Anomalías de laboratorio y diagnóstico
Las más destacadas son la hiperglucemia marcada [la glucosa plasmática
puede ser >55.5 mmol/L (1 000 mg/100 ml)], la hiperosmolalidad (>350
mosm/L) y la hiperazoemia prerrenal. El sodio sérico cuantificado puede ser
normal o ligeramente bajo a pesar de la notable hiperglucemia. El sodio sérico
corregido suele estar aumentado [se añade 1.6 meq al sodio cuantificado por
cada 5.6 mmol/L (100 mg/100 ml) de incremento en la glucosa sérica]. A
diferencia de lo que sucede en la DKA, no suele haber acidosis ni cetonemia,
o éstas son leves. Puede haber una discreta acidosis con desequilibrio
aniónico secundario al aumento del ácido láctico. Si existe cetonuria moderada
se debe a la inanición.
Valores de laboratorio en los estados hiperosmolares hiperglucémicos
(HHS) (valores representativos en el momento de la presentación)
Glucosa,a mmol/L (mg/100 ml ) 33.3–66.6 (600–1 200)
Potasio Normal
Magnesio Normal
Cloruro Normal
Fosfato Normal
Creatinina Moderadamente ↑
Osmolalidad, mosm/ml
330–380
Cetonas plasmáticas
+/−
Bicarbonato sérico, meq/L
Normal o ligeramente↓
pH arterial
>7.3
PCO2 arterial, mm Hg
Normal
Desequilibrio aniónico
Normal o ligeramente↑
TRATAMIENTO: Estado hiperosmolar hiperglucémico
La disminución de volumen y la hiperglucemia son características destacadas
en el HHS.
Es crucial la vigilancia cuidadosa del estado de hidratación, valores de
laboratorio y velocidad del goteo intravenoso de insulina. Es necesario buscar
y tratar en forma enérgica problemas de base o desencadenantes.
Al principio, la reposición de volumen debe estabilizar el estado hemodinámico
del paciente (1 a 3 L de solución salina normal a 0.9% en el transcurso de las
primeras 2 a 3 h).
Si el sodio sérico es mayor de 150 mmol/L (150 meq/L) se debe emplear
solución salina a 0.45%.
Una vez lograda la estabilidad hemodinámica, la administración de líquidos
intravenosos se orienta a compensar el déficit de agua libre empleando
líquidos hipotónicos (inicialmente solución salina a 0.45% y después dextrosa
al 5% en agua.
El déficit de agua libre calculado (que en promedio es de 9 a 10 L) debe
corregirse por uno a dos días (velocidades de infusión de soluciones
hipotónicas de 200 a 300 ml/h).
Suele ser necesario reponer potasio, guiándose por determinaciones séricas
repetidas. En aquellos pacientes que toman diuréticos el déficit de potasio
puede ser bastante grande e ir acompañado de déficit de magnesio.
La rehidratación y la expansión de volumen disminuyen inicialmente la glucosa
plasmática, pero también se necesita insulina. Un régimen razonable de HHS
inicia con la administración endovenosa rápida de insulina (en bolo) de 0.1
unidades/kg seguidas por goteo endovenoso, con un ritmo constante de 0.1
unidades/ kg/h. Si no hay disminución de la hiperglucemia se aumenta al doble
la velocidad de goteo de la solución con insulina.
Se agrega glucosa a la solución IV si la glucemia disminuye a 13.9 a 16.7
mmol/L (250 a 300 mg/100 ml) y se reduce la velocidad de goteo de la insulina
a 0.05 a 0.1 unidades/kg/h.
La infusión de insulina se continúa hasta que el paciente reinicia la dieta y
puede recibir un régimen de insulina subcutánea.
El paciente debe ser dado de alta con tratamiento insulínico, aunque en
algunos casos se puede intentar más tarde la administración de antidiabéticos
orales.
COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DM
Las complicaciones crónicas de la DM pueden afectar muchos
sistemas orgánicos y son causa de gran parte de la morbilidad y
mortalidad que acompañan a este trastorno.
Las complicaciones crónicas pueden dividirse en vasculares y no
vasculares ver cuadro siguiente
El riesgo de complicaciones crónicas aumenta en función de la
duración e intensidad de la hiperglucemia; suelen hacerse evidentes
en el transcurso del segundo decenio de la hiperglucemia. Como la
DM tipo 2 puede tener un periodo prolongado de hiperglucemia
asintomática, muchos individuos con DM tipo 2 presentan
complicaciones en el momento del diagnóstico.
Las complicaciones microangiopáticas de las DM tipos 1 y 2 son el resultado
de la hiperglucemia crónica.
Se sospecha que existe una vulnerabilidad genética al desarrollo de
determinadas complicaciones
Las pruebas de que la hiperglucemia crónica sea un factor causal en el
desarrollo de complicaciones macrovasculares, son menos concluyentes. Sin
embargo, los casos de arteriopatía coronaria y la mortalidad son dos a cuatro
veces mayores en pacientes con DM tipo 2.
Otros factores (dislipidemia e hipertensión) desempeñan también funciones
importantes en las complicaciones macrovasculares.
MECANISMOS DE LAS COMPLICACIONES
Para explicar el modo en que la hiperglucemia podría provocar las
complicaciones crónicas de la diabetes se han propuesto cuatro
teorías principales que no se excluyen mutuamente.
Primera teoría
Propone que el aumento de la concentración intracelular de glucosa da por
resultado productos avanzados terminales de la glucosilación (AGE,
advanced glycosylation end products) por la vía de la glucosilación no
enzimática de proteínas intracelulares y extracelulares.
Se ha demostrado que los AGE forman enlaces cruzados entre proteínas (p.
ej., colágeno, proteínas de la matriz extracelular), aceleran la ateroesclerosis,
promueven la disfunción glomerular, reducen la síntesis de óxido nítrico,
inducen disfunción endotelial y alteran la composición y estructura de la matriz
extracelular
La concentración sérica de AGE guarda relación con la glucemia, y estos
productos se acumulan a medida que disminuye la tasa de filtración
glomerular.
Una segunda teoría
Se basa en la observación de que la hiperglucemia aumenta el metabolismo
de la glucosa a través de la vía del sorbitol (cuando la glucosa intracelular
está aumentada, parte de ella se biotransforma en sorbitol por acción de la
aldosa reductasa).
El aumento de las concentraciones de sorbitol altera el potencial
oxidorreductor, incrementa la osmolalidad celular, genera especies reactivas
de oxígeno y es probable que provoque otros tipos de disfunción celular.
Una tercera hipótesis
Propone que la hiperglucemia incrementa la formación de diacilglicerol, lo que
da por resultado activación de la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C).
Entre otras acciones, la PKC modifica la transcripción de los genes de
fibronectina, el colágeno de tipo IV, las proteínas contráctiles y las proteínas de
matriz extracelular de las células endoteliales y las neuronas.
Una cuarta teoría
Plantea la posibilidad de que la hiperglucemia aumente el flujo por la vía de la
hexosamina con generación de glucosa- 6-fosfato, sustrato para la
glucosilación ligada a O y la producción de proteoglucano. La vía de la
hexosamina puede trastornar la función al glucosilar proteínas como sintasa
endotelial del óxido nítrico o al producir cambios en la expresión génica del
factor transformador del crecimiento beta (TGF-β, transforming growth factorbeta) o del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1, plasminogen
activator inhibitor-1).
Los factores de crecimiento parecen desempeñar una función importante en
las complicaciones relacionadas con la DM, y su producción se encuentra
incrementada por la mayor parte de estas vías propuestas
El factor del crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A, vascular endotelial
growth factor A) está incrementado localmente en la retinopatía diabética
proliferativa, y disminuye después de la fotocoagulación con rayo láser.
El factor transformador del crecimiento beta (TGF-β, transforming growth
factor-beta) está aumentado en la nefropatía diabética y estimula la
producción de colágeno y fi bronectina por las células mesangiales en la
membrana basal.
Se ha sugerido que también desempeñan una función en las complicaciones
relacionadas con la DM otros factores del crecimiento, como factor del
crecimiento derivado de las plaquetas, factor del crecimiento epidérmico, factor I
del crecimiento similar a la insulina, hormona del crecimiento, factor básico del
crecimiento de fibroblastos e incluso la insulina.
Un posible mecanismo unificador consiste en que la hiperglucemia propicia la
producción de especies reactivas de oxígeno o superóxido en las mitocondrias;
estos compuestos pueden activar todas las vías descritas con anterioridad.
Aunque la hiperglucemia actúa como factor desencadenante inicial de las
complicaciones de la diabetes, aún no se sabe si entran en operación los
mismos procesos fisiopatológicos en todas las complicaciones, o si predominan
vías determinadas en ciertos órganos.
CONTROL DE LA GLUCEMIA Y COMPLICACIONES
El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) proporcionó la prueba
definitiva de que la reducción de la hiperglucemia crónica puede evitar
muchas de las complicaciones tempranas de la DM tipo 1.
La mejora del control glucémico redujo la retinopatía no proliferativa y
proliferativa (47% de reducción), la microalbuminuria (39% de reducción), la
nefropatía clínica (54% de reducción) y la neuropatía (60% de reducción).
COMPLICACIONES OFTALMOLÓGICAS DE LA DIABETES
MELLITUS
En Estados Unidos, la DM es la primera causa de ceguera entre los 20 y 74
años de edad. La importancia de este problema viene refrendada por el
hecho de que los diabéticos tienen 25 veces más probabilidad de convertirse
en sujetos legalmente ciegos que quienes no padecen DM.
La ceguera es en esencia el resultado de la retinopatía diabética progresiva y
del edema macular de importancia clínica.
La retinopatía se clasifica en dos fases:
Proliferativa
No proliferativa.
La retinopatía diabética no proliferativa
Suele ocurrir hacia el final del primer decenio de enfermedad o al principio del
segundo y se caracteriza por microaneurismas vasculares retinianos,
manchas hemorrágicas y exudados algodonosos avanza a una enfermedad
más amplia, que incluye alteraciones del calibre de las venas, alteraciones
microvasculares intrarretinianas y microaneurismas y hemorragias más
numerosos.
La retinopatía diabética tiene como consecuencia hemorragias diseminadas,
exudados amarillos y neovascularización. Este paciente tiene vasos
neoformados que proliferan desde el disco óptico y que requieren
fotocoagulación panretiniana con láser urgente.
La retinopatía no proliferativa ligera avanza a una enfermedad más amplia, que
incluye alteraciones del calibre de las venas, alteraciones microvasculares
intrarretinianas y microaneurismas y hemorragias más numerosos.
Los mecanismos fisiopatológicos que se invocan en la retinopatía no proliferativa
comprenden pérdida de pericitos retinianos, aumento de la permeabilidad
vascular retiniana, alteraciones del flujo sanguíneo retiniano y microvasculatura
retiniana anormal, todos los cuales pueden provocar isquemia de la retina.
La neovascularización en respuesta a la hipoxia retiniana constituye el sello de la
retinopatía proliferativa diabética
Estos vasos neoformados pueden aparecer en el nervio óptico, la mácula, o
ambos, y se rompen con facilidad, provocando hemorragia vítrea, fibrosis y, en
último término, desprendimiento de retina.
No todos los individuos con retinopatía no proliferativa avanzan a la forma
proliferativa, pero cuanto más grave es la enfermedad no proliferativa mayor
es la probabilidad de que evolucione a retinopatía proliferativa en el plazo de
cinco años. Esto crea una oportunidad clara de detección precoz y de
tratamiento de la retinopatía diabética. Puede ocurrir edema macular
clínicamente importante cuando sólo existe retinopatía no proliferativa.
La angiografía con fluoresceína resulta a menudo útil para detectar el edema
macular que se asocia a una probabilidad de 25% de pérdida visual moderada
en el transcurso de los tres años siguientes.
Los mejores factores de predicción del desarrollo de retinopatía son la
duración de la DM y el control de la glucemia; también la hipertensión es un
factor de riesgo.
Se encuentra retinopatía no proliferativa en muchos individuos que han sufrido
DM por más de 20 años (incidencia de 25% en cinco años y de 80% en 15
años de evolución de la DM tipo 1). Aunque existe susceptibilidad genética a la
retinopatía, su influencia sobre el desarrollo de ésta es menor que la duración
de la DM o el grado de control glucémico.
TRATAMIENTO
El tratamiento más eficaz de la retinopatía diabética es la prevención. El
control intensivo de la glucosa y de la presión arterial retrasa el desarrollo o
disminuye el avance de la retinopatía tanto en sujetos con DM tipo 1 como de
tipo 2. De forma paradójica, durante los primeros seis a 12 meses de mejora
del control glucémico, la retinopatía diabética establecida puede empeorar de
manera transitoria. Por fortuna, esta progresión es temporal, y a largo plazo el
buen control de la glucemia se asocia con menor retinopatía.
Los individuos con retinopatía conocida deben ser considerados para
fotocoagulación profiláctica cuando inician el tratamiento intensivo.
Una vez que existe retinopatía avanzada, la mejora del control glucémico
tiene menos beneficios, aunque la atención oftalmológica adecuada puede
evitar la mayor parte de las cegueras. Son esenciales las exploraciones
oculares cuidadosas efectuadas con regularidad en todos los pacientes con
DM. La mayor parte de los casos de oftalmopatía diabética se pueden tratar
con buenos resultados si se identifican de manera oportuna. Son inadecuadas
las exploraciones oftalmológicas sin dilatación pupilar efectuadas por el
médico general o especialista en diabetes para identificar estos casos, que
requieren la intervención de un oftalmólogo para la asistencia óptima de tales
problemas.
La fotocoagulación con láser tiene mucho éxito en preservar la visión
La retinopatía proliferativa suele tratarse mediante fotocoagulación
panretiniana con láser, mientras que el edema macular se trata con
fotocoagulación focal con láser.
El tratamiento más eficaz de la retinopatía diabética es la prevención. El
control intensivo de la glucosa y de la presión arterial retrasa el desarrollo o
disminuye el avance de la retinopatía tanto en sujetos con DM tipo 1 como de
tipo 2.
COMPLICACIONES RENALES DE LA DIABETES MELLITUS
En Estados Unidos, la nefropatía diabética es la primera causa de nefropatía
en etapa terminal (ESRD), y una de las primeras causas de morbilidad y
mortalidad relacionada con la DM. La microalbuminuria y la macroalbuminuria
en individuos con DM se acompañan de un mayor peligro de enfermedad
cardiovascular. Los individuos con nefropatía diabética casi siempre tienen
retinopatía.
La patogenia de la nefropatía diabética está relacionada con la hiperglucemia crónica.
Los mecanismos a través de los cuales la hiperglucemia crónica conduce a la ESRD,
aunque no totalmente definidos, involucran los efectos de factores solubles (factores de
crecimiento, angiotensina II, endotelina, AGE), alteraciones hemodinámicas en la
microcirculación renal (hiperfiltración o hiperperfusión glomerular, aumento de la
presión capilar glomerular) y alteraciones estructurales en el glomérulo (aumento de la
matriz extracelular, engrosamiento de la membrana basal, expansión mesangial,
firosis).
La evolución natural de la nefropatía diabética se caracteriza por una sucesión
bastante predecible de acontecimientos hipoperfusión glomerular e hipertrofia renal
en los primeros años que siguen al inicio de la DM. En los primeros cinco años de DM
ocurren engrosamiento de la membrana basal glomerular, hipertrofia glomerular y
expansión del volumen mesangial. Después de cinco a 10 años de DM tipo 1, ∼40%
de los individuos empieza a excretar pequeñas cantidades de albúmina en la orina.
La microalbuminuria se define como
La eliminación de 30 a 299 mg/día de albúmina en la orina colectada durante 24 h, o
la concentración de creatinina de 30 a 299 μg/mg en una muestra de orina marcada
(método preferido).
macroalbuminuria ( albmina >300 mg/día o >300 μg/mg de creatinina)
La nefropatía que se desarrolla en la DM tipo 2 difiere de la de tipo 1 en los siguientes
aspectos:
1)
puede haber microalbuminuria o macroalbuminuria en el momento en que se
diagnostica la DM tipo 2
2)
es más frecuente que la microalbuminuria o la macroalbuminuria vaya
acompañada de hipertensión en la DM tipo 2
3)
la microalbuminuria puede ser menos predictiva de la nefropatía diabética y de la
progresión a macroalbuminuria en la DM tipo 2.
En la DM tipo 2 la albuminuria puede ser secundaria a factores no relacionados con la
DM, como hipertensión, Insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, congestive heart
failure), afección prostática o infección.
Ocurre también acidosis tubular renal de tipo IV (hipoaldosteronismo hiporreninémico)
en la DM tipo 1 o 2.
Estas personas desarrollan tendencia a la hiperpotasemia, que puede exacerbarse por
ciertos fármacos [en particular inhibidores de la ACE) y antagonistas de los receptores
de angiotensina.
TRATAMIENTO
Como parte de la atención integral contra la enfermedad se debe buscar
microalbuminuria desde fase temprana, en que pueden emprenderse tratamientos
eficaces.
Entre las intervenciones que son eficaces para lentificar la evolución de
microalbuminuria a macroalbuminuria se encuentran:
1) normalización de la glucemia;
2) control estricto de la presión arterial,
3) administración de inhibidores de la ACE, o de los antagonistas de los receptores de
angitensina( ARB). Es importante tratar también la dislipidemia.
La mejora del control glucémico reduce la velocidad de aparición y avance de la
microalbuminuria en ambos tipos de diabetes.
Durante la fase de declive de la función renal pueden disminuir las necesidades de
insulina, porque esta hormona se degrada en el riñón. Además, muchos fármacos
para disminuir la glucosa (sulfonilureas y metformina) están contraindicados en la
insuficiencia renal avanzada.
Se debe mantener la presión arterial <130/80 mmHg en diabéticos.
Disminución del consumo de proteínas en los diabéticos con microalbuminuria (0.8 a
1.0 g/kg al día) o con macroalbuminuria (<0.8 g/kg al día).
Debe considerarse el envío con el nefrólogo si la GFR estimada es <60 ml/min por
1.743 m2. Una vez que surge la macroalbuminuria, la posibilidad de ESRD es alta.
La hemodiálisis en los diabéticos se acompaña de complicaciones más frecuentes
como hipotensión (por neuropatía autonómica o pérdida de la taquicardia refleja), un
acceso más difícil a vasos, y la evolución acelerada de retinopatía.
La ateroesclerosis es la causa principal de fallecimiento en diabéticos sometidos a
diálisis y habrá que tratar intensivamente la hiperlipidemia
El trasplante renal de un donante vivo emparentado es el tratamiento preferido, pero
obliga a la inmunodepresión por largo tiempo.
NEUROPATÍA Y DIABETES MELLITUS
Aparece en casi 50% de las personas con cualquiera de las dos variantes de la
enfermedad de larga evolución. Se puede manifestar en la forma de polineuropatía y
como mononeuropatía, neuropatía autonómica o ambas.
Factores adicionales de riesgo son el índice de masa corporal (cuanto mayor es el
índice, más grande es el peligro de neuropatía) y el tabaquismo. La presencia de
enfermedad cardiovascular, incremento de triglicéridos e hipertensión también están
asociados con la neuropatía periférica de origen diabético.
Se pierden las fibras nerviosas mielínicas y amielínicas. Los signos clínicos de la
neuropatía de origen diabético son similares a los de otras neuropatías y por ello el
diagnóstico de tal complicación diabética se hará solamente después de descartar
otras causas posibles
Ocurren hiperestesias, parestesias y disestesias
Los síntomas consisten en sensación de adormecimiento, hormigueo, pinchazos o
ardor quemante que se inicia en los pies y se extiende en sentido proximal. En
algunos de estos individuos sobreviene dolor neuropático precedido, ocasionalmente,
por mejoría de su control de la glucemia. El dolor por lo regular afecta de manera
característica las extremidades inferiores, suele percibirse en reposo y empeora por la
noche.
La exploración física descubre pérdida de la sensibilidad, pérdida del reflejo del tobillo
y sentido anormal de la proporción.
La polirradiculopatía diabética es un síndrome caracterizado por dolor incapacitante
situado en el territorio de distribución de una o más raíces nerviosas. Puede ir
acompañado de debilidad motora. La radiculopatía intercostal o de tronco provoca
dolor en el tórax o abdomen. La afección del plexo lumbar o el nervio femoral puede
causar dolor en el muslo o la cadera y acompañarse de debilidad motora en los
flexores o extensores de la cadera (amiotrofia diabética).
Neuropatía vegetativa (autónoma)
Los pacientes con DM tipo 1 o 2 de larga evolución pueden presentar signos de
disfunción vegetativa que afectan los sistemas colinérgico, noradrenérgicos y
peptidérgicos (péptidos como polipéptido pancreático, sustancia P, etc.)
Las neuropatías vegetativas que afectan al aparato cardiovascular tienen el potencial
de provocar taquicardia de reposo e hipotensión ortostática.
Es probable que la gastroparesia y las dificultades de vaciamiento de la vejiga estén
relacionadas con la neuropatía vegetativa de la DM.
La disfunción del sistema nervioso simpático puede producir hiperhidrosis de las
extremidades superiores y anhidrosis de las inferiores. En este último caso es posible
que ocurran sequedad de piel y grietas, de modo que aumenta el riesgo de úlceras en
los pies.
La neuropatía autónoma puede reducir la liberación de hormonas de la
contrarregulación (en especial catecolaminas), lo que conlleva incapacidad para
detectar adecuadamente la hipoglucemia (hipoglucemia inadvertida;), por lo cual el
paciente queda expuesto a un riesgo de hipoglucemia grave y se complican los
esfuerzos por lograr un mejor control glucémico.
TRATAMIENTO
Se debe lograr un mejor control de la glucemia, que mejorará la velocidad de
conducción nerviosa, pero no necesariamente los síntomas de neuropatía diabética.
Los intentos de mejorar el control de la glucemia pueden frustrarse por efecto de la
neuropatía vegetativa y la hipoglucemia inadvertida.
Es importante combatir los factores de riesgo de que surja neuropatía, como
hipertensión e hipertrigliceridemia.
La clave del tratamiento es evitar las neurotoxinas (alcohol) y tabaco, administrar
suplementos vitamínicos contra posibles deficiencias (B12, folato), y dar apoyo
sintomático.
La neuropatía crónica y dolorosa de origen diabético es difícil de combatir, pero puede
mejorar con antidepresivos (tricíclicos como amitriptilina, desipramina, nortriptilina,
imipramina o inhibidores de la recaptación selectiva de noradrenalina y serotonina
como la duloxetina) o anticonvulsivos (gabapentina, pregabalina, carbamazepina o
lamotrigina).
ESTUDIO DEL PACIENTE
ANAMNESIS
Se debe realizar una historia médica completa con especial énfasis en aspectos de
importancia en la diabetes como peso, antecedentes familiares de diabetes y sus
complicaciones, factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, ejercicio,
tabaquismo y consumo de alcohol. Los síntomas de hiperglucemia comprenden
poliuria, polidipsia, pérdida de peso, cansancio, debilidad, visión borrosa, infecciones
superficiales frecuentes (vaginitis, micosis cutáneas) y cicatrización lenta de las
lesiones cutáneas tras pequeños traumatismos.
Las alteraciones metabólicas están relacionadas fundamentalmente con la
hiperglucemia (diuresis osmótica) y con el estado catabólico del paciente (pérdida de
glucosa y de calorías por la orina, destrucción muscular por la degradación de
proteínas y disminución de la síntesis proteínica). La visión borrosa es consecuencia
de variaciones en el contenido de agua del cristalino y se resuelve una vez controlada
la hiperglucemia.
Las complicaciones crónicas pueden afectar varios aparatos y sistemas, y un paciente
puede presentar todos, algunos o ningún síntoma relacionados con las complicaciones
de la DM. Además, se debe buscar la presencia de comorbilidad relacionada con la
diabetes (enfermedad cardiovascular, hipertensión, dislipidemia).
EXPLORACIÓN FÍSICA
Efectuar una exploración física completa prestar especial atención peso corporal o
índice de masa corporal, exploración de la retina, presión arterial ortostática,
exploración del pie, pulsos periféricos y lugares de inyección de insulina. La presión
arterial que pasa de 130/80 mmHg en los individuos diabéticos se considera
hipertensión. La exploración cuidadosa de las extremidades inferiores debe buscar
indicios de enfermedad arterial periférica (pulsos pedios), neuropatía periférica, callos,
micosis superficiales, afección ungueal y deformidades del pie, como dedos en martillo
o en garra y pie de Charcot, con el fin de identificar los lugares de posible ulceración.
La sensibilidad vibratoria (con un diapasón a 128 MHz en la base del dedo gordo del
pie) y la capacidad de detectar el contacto con un monofilamento (de 5.07, 10-g), la
sensibilidad al pinchazo con un alfiler, la valoración de reflejos aquilianos y el umbral
de percepción de la vibración (utilizando un biotesiómetro) son útiles para detectar
una neuropatía diabética moderadamente avanzada. Como en la diabetes son
frecuentes los trastornos periodontales, también se deben explorar los dientes y las
encías.
CLASIFICACIÓN DE LA DM EN UN PACIENTE INDIVIDUAL
Los pacientes con DM tipo 1 tienden a presentar las siguientes características:
1) comienzo de la enfermedad antes de los 30 años de edad;
2) hábito corporal delgado;
3) necesidad de insulina como tratamiento inicial;
4) propensión al desarrollo de cetoacidosis, y
5) aumento del riesgo de otros trastornos autoinmunitarios como enfermedad tiroidea
autoinmunitaria, insuficiencia suprarrenal, anemia perniciosa y vitíligo.
Las personas con DM tipo 2 a menudo presentan los siguientes rasgos:
1) desarrollo de la diabetes después de los 30 años de edad;
2) habitualmente son obesas (80% son obesas, pero los ancianos pueden ser
delgados);
3) tal vez no precisen de insulina al comienzo, y
4) pueden tener trastornos asociados como resistencia a la insulina, hipertensión,
enfermedad cardiovascular, dislipidemia o síndrome del ovario poliquístico.
ESTUDIOS DE LABORATORIO
El estudio de laboratorio debe evaluar en primer lugar si el paciente cumple los
criterios diagnósticos de DM y después el grado de control glucémico
Además de la valoración de laboratorio (analítica) habitual se deben hacer pruebas de
detección sistemática de procesos asociados a la DM (p. ej., microalbuminuria,
dislipidemia, disfunción tiroidea). En sujetos con alto riesgo de enfermedad
cardiovascular se deben realizar pruebas de detección sistemática de cardiopatía
isquémica asintomática con las pruebas de esfuerzo (ergometrías) cardiacas
apropiadas, si están indicadas.
TRATAMIENTO A LARGO PLAZO
Los objetivos del tratamiento de la DM tipo 1 o 2 son:
1) eliminar los síntomas relacionados con la hiperglucemia,
2) eliminar o reducir las complicaciones de microangiopatía o macroangiopatía a
largo plazo y
3) permitir al paciente un estilo de vida tan normal como sea posible.
Para lograr estos objetivos, el médico debe identificar una meta de control glucémico
en cada paciente, proporcionarle los recursos de educación y fármacos para lograr
este nivel, y vigilar y tratar las complicaciones relacionadas con la DM. Los síntomas
de la diabetes suelen resolverse cuando la glucosa plasmática es <11.1 mmol/L (200
mg/100 ml), y por tanto la mayor parte del tratamiento de la enfermedad se centra en
lograr el segundo y tercer objetivos.
La atención del paciente con DM tipo 1 o 2 requiere un equipo interdisciplinario. Para
el éxito de este equipo es fundamental la participación del paciente, de sus
aportaciones y de su entusiasmo, todos ellos esenciales para un tratamiento óptimo
de la diabetes.
Además, cuando surgen las complicaciones de la diabetes son fundamentales
subespecialistas con experiencia en las complicaciones de la enfermedad (como
neurólogos, nefrólogos, cirujanos vasculares, cardiólogos, oftalmólogos y podólogos).
Objetivos terapéuticos en adultos diabéticos
Índice
Cifra como objetivo
Control de la glucemia
A1C
Glucosa plasmática capilar en fase preprandial
Glucosa plasmática capilar en fase posprandial (pico)
Presión arterial
<7.0c
3.9 a 7.2 mmol/L (70 a 130 mg/100 ml )
<10.0 <1.7 mmol/L (<180 mg/ 100 ml)
<130/80
Lípidos
Lipoproteína de baja densidad
<2.6 mmol/L (<100 mg/100 ml)
Lipoproteína de alta densidad
>1 mmol/L (>40 mg/100 ml varones
>1.3 mmol/L (50 mg/100 ml) en mujeres
Triglicéridos
<1.7 mmol/L (<150 mg/100 ml )
EDUCACIÓN DEL PACIENTE SOBRE DM, NUTRICIÓN Y EJERCICIO
El paciente con DM tipo 1 o 2 debe recibir educación sobre nutrición, ejercicio,
atención a la diabetes durante otras enfermedades y fármacos que disminuyen la
glucosa plasmática. La educación del paciente permite a los diabéticos asumir
mayores cuotas de responsabilidad en su autocuidado.
El control de la glucemia mejora gracias al contacto frecuente entre la persona y el
grupo encargado del tratamiento de la enfermedad.
Nutrición
El tratamiento nutricional médico (MNT, medical nutrition therapy) es un término
empleado por la ADA para describir la coordinación óptima del consumo calórico con
otros aspectos del tratamiento de la diabetes (insulina, ejercicio, adelgazamiento).
La prevención primaria en el MNT se orienta a evitar o retrasar el inicio de DM tipo 2
en sujetos de alto riesgo (obesos o con prediabetes), al alentar el adelgazamiento.
Las medidas de prevención secundaria del MNT se orientan a evitar o retrasar las
complicaciones propias de la diabetes en los enfermos de este mal al mejorar el
control de la glucemia.
Las medidas de prevención terciaria se dirigen a tratar las complicaciones propias de
la diabetes (enfermedad cardiovascular, nefropatía). Por ejemplo, en individuos con
diabetes y nefropatía crónica se limita el consumo de proteínas a 0.8 g/kg de peso
corporal al día.
El MNT en personas con diabetes y enfermedades cardiovasculares debe incorporar
principios dietéticos propios de pacientes no diabéticos, con enfermedades
cardiovasculares.
El objetivo del MNT en el diabético tipo 1 es coordinar y acompañar el aporte calórico,
tanto en el tiempo como en la cantidad, con la dosis apropiada de insulina. El MNT y
la autovigilancia de la glucosa se deben integrar en la DM tipo 1 para definir el
régimen óptimo de insulina.
La ADA alienta a los enfermos y a quienes los cuidan a utilizar el recuento de
carbohidratos o sistemas de intercambio para calcular el contenido de nutrientes de
una comida o un bocadillo. Con base en el estimado del contenido de carbohidratos
de una comida, hecho por el propio paciente, por empleo de la proporción de
insulina/carbohidratos, se calcula la dosis de la hormona para administrar en forma
directa, correspondiente a una comida o un bocadillo.
El MNT debe ser lo suficientemente flexible para permitir el ejercicio, y la pauta de
insulina debe permitir desviaciones en el aporte calórico. Un componente importante
del MNT en la DM tipo 1 es reducir al mínimo el aumento de peso que a menudo
acompaña al tratamiento intensivo.
Los objetivos del MNT en la DM tipo 2 deben enfocarse en la pérdida de peso y
abordar la prevalencia mucho mayor de factores de riesgo (hipertensión, dislipidemia,
obesidad) y de enfermedad cardiovascular en esta población. La mayoría de estos
individuos son obesos, y se sigue aconsejando la pérdida de peso, que debe continuar
siendo un objetivo importante. Las dietas hipocalóricas y la pérdida discreta de peso (5
a 7%) con frecuencia provocan un descenso rápido e impresionante de la glucosa en
individuos con DM tipo 2 de inicio reciente.
El MNT en la DM tipo 2 debe hacer énfasis en reducción discreta de las calorías
(pocos carbohidratos o poca grasa), disminución del consumo de grasas y aumento
de la actividad física. El aumento del consumo de fibra soluble dietética puede mejorar
el control de la glucemia en diabéticos tipo 2. La pérdida de peso y ejercicio mejoran
la insulinorresistencia.
Ejercicio
El ejercicio tiene múltiples beneficios, entre ellos disminución del riesgo cardiovascular
y de la presión arterial, conservación de la masa muscular, reducción de la grasa
corporal y pérdida de peso. Tanto en la DM tipo 1 como en la DM tipo 2, el ejercicio
también es útil para disminuir la glucosa plasmática (durante el ejercicio y después de
él) y aumentar la sensibilidad a la insulina. En los diabéticos, la ADA recomienda cada
semana 150 min (distribuidos como mínimo en tres días) de ejercicios aeróbicos. El
régimen ergométrico también debe incluir ejercicios contra resistencia.
A pesar de los beneficios que produce, el ejercicio plantea desafíos a los individuos
que experimentan DM porque carecen de los mecanismos glucorreguladores
normales (la insulina disminuye y el glucagón aumenta durante el ejercicio).
El músculo esquelético es un lugar importante de consumo de combustible metabólico
en reposo, y con el aumento de la actividad muscular durante el ejercicio aerobio
enérgico las necesidades de combustible aumentan mucho. Los diabéticos tipo 1 son
propensos tanto a la hiperglucemia como a la hipoglucemia durante el ejercicio,
dependiendo de las concentraciones de glucosa plasmática previas al ejercicio, las
concentraciones de insulina circulante y el nivel de catecolaminas inducido por el
ejercicio.
Para evitar la hiperglucemia o la hipoglucemia que ocurre después de ejercicio, las
personas con DM tipo 1 deben:
1)
cuantificar su glucemia antes del ejercicio, durante el mismo y después de
realizado;
2)
diferir la práctica de ejercicio si la glucemia es >14 mmol/L (250 mg/100 ml) y
aparecen cetonas;
3)
si la glucemia es <5.6 mmol/L (100 mg/100 ml), se ingieren carbohidratos antes del
ejercicio;
4)
vigilar la concentración de glucosa en sangre durante el ejercicio e ingerir
carbohidratos para evitar la hipoglucemia
5) disminuir las dosis de insulina (con base en la experiencia previa) previo al ejercicio
e inyectarse insulina en una zona que no sea ejercitada, y
6) aprender a conocer las respuestas individuales de la glucosa a los diferentes tipos
de ejercicio y aumentar la ingestión de alimentos por hasta 24 h después de éste,
dependiendo de su intensidad y duración.
VIGILANCIA DEL GRADO DE CONTROL DE LA GLUCEMIA
La vigilancia óptima del control de la glucemia implica la realización de mediciones de
glucosa plasmática por el paciente y la valoración del control a largo plazo por el
médico.
Tales determinaciones son complementarias: las llevadas a cabo por el paciente
proporcionan una panorámica del control glucémico a corto plazo, mientras que la
A1C refleja el control medio de la glucemia a lo largo de los dos a tres meses previos.
Autovigilancia de la glucemia
La autovigilancia de la glucemia (SMBG, self-monitoring of blood glucose) es la
norma de la atención de la diabetes y permite al paciente controlar su glucemia en
cualquier momento.
Se debe individualizar la frecuencia de la SMBG adaptándola a los objetivos del
tratamiento. Los pacientes con DM tipo 1 o 2, que utilizan múltiples inyecciones de
insulina, deben cuantificar su glucemia entre tres y más veces al día para calcular y
seleccionar los bolos de insulina de acción corta de las comidas y modificar las dosis
de insulina de acción prolongada. La mayoría de los diabéticos tipo 2 requieren
determinaciones menos frecuentes.
Las cetonas son indicadores de cetoacidosis diabética incipiente y deben cuantificarse
en pacientes con DM tipo 1 cuando su concentración sanguínea de glucosa es
sostenidamente >16.7 mmol/L (300 mg/100 ml), durante una enfermedad concurrente,
o cuando experimentan síntomas como náusea, vómito o dolor abdominal. Se prefiere
la cuantificación en sangre de hidroxibutirato β sobre las pruebas en orina basadas en
el nitroprusiato, que determinan sólo acetoacetato y acetona.
Valoración del control de la glucemia a largo plazo
La determinación de la glucohemoglobina es el método habitual de valoración del
control glucémico a largo plazo. Cuando la glucosa plasmática está elevada de manera
sistemática, aumenta la glucosilación no enzimática de la hemoglobina; tal alteración
refleja la historia de la glucemia en los dos o tres meses previos, porque la
supervivencia media de los hematíes es de 120 días (la glucemia del mes previo
contribuye con sólo 50% al valor de A1C)
TRATAMIENTO Diabetes mellitus tipos 1 y 2
FIJACIÓN DE UN OBJETIVO DE CONTROL GLUCÉMICO
La normoglucemia o una glucemia casi normal es el objetivo, de control en la mayoría
de los pacientes. Sin importar el grado de hiperglucemia, la mejora del control
glucémico disminuirá el riesgo de complicaciones diabéticas
El objetivo de control glucémico (reflejado por la A1C) se debe individualizar, y el
profesional de la salud debe establecer las metas del tratamiento junto con el paciente
después de considerar varios aspectos médicos, sociales y del estilo de vida.
La ADA sugiere que el objetivo glucémico es alcanzar A1C lo más cercana a lo
normal, como sea posible, minimizando el riesgo de hipoglucemia significativa. En
términos generales, la cifra por alcanzar con A1C debe ser <7.0%
DIABETES MELLITUS TIPO 1
El objetivo es diseñar y poner en marcha pautas de insulinoterapia que imiten la
secreción fisiológica de insulina. Dado que en la DM tipo 1 se carece de producción
endógena parcial o total de ésta, la administración de insulina basal exógena es
esencial para regular la degradación de glucógeno, la gluconeogénesis, la lipólisis y la
cetogénesis. De manera similar, el tratamiento sustitutivo con insulina posprandial
debe ser adecuado para la ingestión de carbohidratos y promover un empleo y
almacenamiento normales de la glucosa.
Tratamiento intensivo
El tratamiento intensivo de la diabetes tiene como finalidad lograr la euglucemia o una
glucemia casi normal.
Los beneficios del tratamiento intensivo de la diabetes y la mejoría del control
glucémico comprenden disminución de las complicaciones microangiopáticas de la
DM y posible retraso o disminución de las complicaciones macroangiopáticas, que
persiste después de un periodo de casi normoglucemia.
En pacientes con DM tipo 1 recién diagnosticada se recomienda el tratamiento
intensivo porque puede prolongar el periodo de producción de péptido C, lo que suele
redundar en un mejor control glucémico y reducción en el riesgo de hipoglucemia
grave.
Preparaciones de insulina
Las insulinas se clasifican en hormonas de acción corta o de acción larga
Propiedades de las preparaciones de insulina
Preparado
Inicio, h
Efecto máximo (pico), h
Duración efectiva , h
De acción corta
Aspart
<0.25
0.5–1.5
3–4
Glulisina
<0.25
0.5–1.5
3–4
Lispro
<0.25
0.5–1.5
3–4
Simple (regular) 0.5–1.0
2–3
4–6
Preparado
Inicio, h
Efecto máximo (pico), h
Duración efectiva , h
De acción larga
Detemir
1–4
—a
Hasta 24
Glargina
1–4
—a
Hasta 24
NPH
1–4
6–10
10–16
Preparado
Inicio, h
Efecto máximo (pico), h
Duración efectiva , h
Combinaciones de insulina
El esquema 75/25 incluye 75%
de lispro protamina y 25% de
Lispro
<0.25
1.5 h
Hasta 10-16
El esquema 70/30 incluye 70%
de aspart protamina y 30% de
Aspart
<0.25
1.5 h
Hasta 10-16
Preparado
Inicio, h
Efecto máximo (pico), h
Duración efectiva , h
Combinaciones de insulina
El esquema 50/50 incluye 50%
de lispro protamina con 50%
de lispro
<0.25
1.5 h
0.5–1
Doble
Hasta 10-16
El esquema 70/30 incluye 70%
de NPH y 30% de insulina
Simple
10–16
Regímenes de insulina
En todos los regímenes, las insulinas de acción prolongada (NPH, glargina o detemir)
ofrecen las concentraciones basales necesarias, en tanto que los tipos regular, aspart,
glulisina y lispro proporcionan la insulina prandial. Los análogos de insulina de acción
corta deben inyectarse poco antes (antes de 20 min) de una comida, o exactamente
después de ella; la insulina simple se aplica 30 a 45 min antes de la comida.
Un inconveniente de los regímenes actuales de insulina es que ésta penetra
inmediatamente en la circulación general, mientras que la insulina endógena se
segrega en el sistema venoso porta. Por tanto, la insulina exógena expone al hígado a
dosis infrafisiológicas de insulina.
En general, los diabéticos tipo 1 requieren 0.5 a 1 U de insulina/kg/día repartida en
varias dosis, y alrededor de 50% de la insulina se da como insulina basal.
El término regímenes insulínicos con múltiples componentes denota la combinación
de insulina basal y la que se administra de manera inmediata en bolos (insulina de
acción corta, preprandial).
El horario y la dosis de la presentación preprandial de acción corta se modifican para
acomodar los resultados de SMBG, el consumo previsto de alimentos y la actividad
física
Dichos regímenes hacen que la persona con DM tipo 1 tenga mayor flexibilidad en su
estilo de vida y mejores posibilidades de alcanzar una situación cercana a la
normoglucemia.
Un régimen de este tipo que se incluye consiste en insulina basal con glargina o
detemir y lispro preprandial, glulisina o insulina aspart.
La dosis de insulina aspart, glulisina o lispro se basa en algoritmos individualizados
que integran elementos como la glucosa preprandial y el consumo previsto de
carbohidratos.
Otro régimen con múltiples componentes consiste en utilizar insulina NPH a la hora de
acostarse, una dosis pequeña de la misma insulina en el desayuno (20 a 30% de la
dosis nocturna) y una insulina preprandial de acción corta.
Se utilizan variaciones de este régimen, pero tienen la desventaja de que NPH alcanza
un pico significativo de tal forma que se torna más frecuente la aparición de
hipoglucemia.
Un régimen de uso frecuente comprende inyecciones de NPH dos veces al día,
mezclada con una insulina de acción corta, antes del desayuno y la cena. En estos
regímenes por lo común se aplican dos tercios de la dosis diaria total en la mañana
(aproximadamente dos tercios se administran en la forma de insulina de acción larga,
y un tercio de acción corta) y un tercio antes de la cena (en promedio la mitad se
aplica en la forma de insulina de acción prolongada y la otra mitad de corta acción).
El inconveniente del régimen anterior es que plantea un programa rígido al paciente, en
término de actividades de la vida diaria y del contenido y horario de comidas.
El régimen es una forma sencilla y eficaz de evitar la hiperglucemia profunda, pero no
genera un control cercano a lo normal en muchas personas con DM tipo 1.
La infusión subcutánea continua de insulina (CSII, continuous subcutaneous insulin
infusion) constituye un régimen muy eficaz para la persona con DM tipo 1
DIABETES MELLITUS TIPO 2
Los objetivos del tratamiento en la DM tipo 2 son similares a los del tipo 1. Aunque el
control glucémico suele dominar el tratamiento de la DM tipo 1, la atención del
paciente tipo 2 debe prestar atención también al tratamiento de los trastornos
asociados con este tipo de diabetes (obesidad, hipertensión, dislipidemia, patología
cardiovascular) y a la detección y tratamiento de las complicaciones específicas de la
diabetes.
Hasta 20 a 50% de los sujetos recién diagnosticados con DM tipo 2 pueden presentar
complicaciones específicas de este trastorno. Tiene importancia capital la reducción
del riesgo cardiovascular, porque ésta es la primera causa de muerte en tales
pacientes. Se iniciarán en forma simultánea los intentos para alcanzar las cifras de
referencia de la presión arterial y las concentraciones de lípidos junto con las
intervenciones hipoglucemiantes.
Entre las estrategias farmacológicas para tratar la DM tipo 2 se encuentran los
fármacos hipoglucemiantes orales, insulina y otros medicamentos que mejoren el
control de la glucemia.
Fármacos hipoglucemiantes
Los hipoglucemiantes orales que actúan en diversos procesos fisiopatológicos en ese
tipo de DM. Tales fármacos, con base en sus mecanismos de acción, se subdividen en
los que incrementan la secreción de insulina, los que disminuyen la producción de
glucosa, los que mejoran la sensibilidad a la insulina y los que intensifican la acción de
GLP-1
En ocasiones el hipoglucemiante inicial es la insulina en la DM tipo 2.
Biguanidas
La metformina es representativa de esta clase de fármacos; disminuye la producción
hepática de glucosa y mejora ligeramente la utilización periférica de ese azúcar, activa
a la cinasa de proteínas dependiente de AMP e ingresa a la célula a través de
transportadores de cationes orgánicos
Reduce asimismo la glucosa plasmática y la insulina en ayunas, mejora el perfil
lipídico y promueve una discreta pérdida de peso.
La dosis inicial de 500 mg una o dos veces al día puede incrementarse a 1 000 mg
dos veces al día. es eficaz como monoterapia y puede utilizarse en combinación con
otros fármacos orales o con insulina.
El principal efecto tóxico de la metformina, la acidosis metabólica, es poco común y se
puede evitar seleccionando de manera cuidadosa a los pacientes. Las
concentraciones de vitamina B12 disminuyen casi 30% durante el tratamiento con
metformina. Este fármaco no se debe emplear en pacientes con insuficiencia renal
(GFR <60 ml/ min), cualquier forma de acidosis, insuficiencia cardiaca congestiva,
hepatopatía o hipoxia grave.
Secretagogos de insulina: fármacos que afectan al conducto de K+ sensible a ATP
Los secretagogos de insulina estimulan la secreción de ésta a través de la interacción
con el conducto de potasio sensible a trifosfato de adenosina (ATP) de la célula beta.
Estos fármacos son más eficaces en la DM tipo 2 de inicio relativamente reciente (<5
años), que tienen una producción endógena residual de insulina. Las sulfonilureas de
primera generación (cloropropamida, tolazamida, tolbutamida tienen semivida más
prolongada, mayor incidencia de hipoglucemia, interacciones farmacológicas más
frecuentes y se utilizan poco en la actualidad.
Las sulfonilureas de segunda generación tienen inicio de acción más rápido y una
mejor cobertura del ascenso posprandial de la glucosa, pero la semivida más corta de
algunos de estos fármacos hace necesaria más de una dosis al día.
Las sulfonilureas reducen tanto la glucosa en ayunas como la posprandial, y el
tratamiento se debe iniciar con dosis bajas, incrementándolas a intervalos de una a
dos semanas con base en la autovigilancia; en general, aumentan la insulina de
manera inmediata y por tanto deben tomarse poco antes de las comidas; con el
tratamiento crónico, la liberación de insulina es más prolongada. La glimepirida y la
glipizida se pueden administrar en una sola dosis al día y se les prefiere en vez de la
gliburida.
Estos fármacos, en especial los de acción prolongada, tienen el potencial de provocar
hipoglucemia profunda y persistente, particularmente en ancianos.
Gran parte de las sulfonilureas se metabolizan en el hígado (algunas activas) a
compuestos que se eliminan por el riñón. Algunas sulfonilureas tienen interacciones
importantes con otros fármacos como alcohol, warfarina, ácido acetilsalicílico,
cetoconazol, inhibidores de la glucosidasa α y fluconazol.
La repaglinida y la nateglinida
No son sulfonilureas pero también interactúan con el conducto de potasio sensible a
ATP. A causa de su semivida corta, suelen administrarse con cada comida o
inmediatamente antes, para reducir las oscilaciones de la glucosa relacionadas con
las tomas de alimento.
Secretagogos de insulina:
Fármacos que intensifican las señales del receptor GLP-1
Las “incretinas” amplifican la secreción de insulina estimulada por la glucosa
Los agonistas al receptor de GLP-1 intensifican la secreción de insulina estimulada
por glucosa, suprimen el glucagon y lentifican el vaciamiento gástrico. El tratamiento
con estos fármacos debe de iniciar con una dosis baja para evitar los efectos
adversos iniciales; el factor limitante es la náusea.
La exenatida está aprobada como monoterapia y para ser combinada con metformina,
sulfonilureas y tiazolidinedionas. No deben utilizarse en pacientes que reciben
insulina. Los principales efectos adversos son náusea, vómito y diarrea; durante la
vigilancia de datos con exenatida se ha reportado pancreatitis y disminución de la
función renal.
Inhibidores de la glucosidasa αlfa
Reducen la hiperglucemia posprandial retrasando la absorción de glucosa; no afectan
a la utilización de glucosa ni a la secreción de insulina
Estos fármacos, tomados inmediatamente antes de cada comida, reducen la
absorción de glucosa inhibiendo la enzima que desdobla los oligosacáridos en
azúcares simples en la luz intestinal. El tratamiento se debe iniciar con una dosis baja
(25 mg de acarbosa o de miglitol) con la comida de la tarde aumentándolo a una dosis
máxima a lo largo de semanas a meses (50 a 100 mg de acarbosa o 50 mg de miglitol
en cada comida). Los principales efectos secundarios (diarrea, flatulencia, distensión
abdominal) están relacionados con el aumento de la llegada de oligosacáridos al
colon y se pueden disminuir hasta cierto punto con un incremento gradual de la dosis.
Tiazolidinedionas (troglitazona, rosiglitazona y la pioglitazona)
Estos fármacos reducen la resistencia a la insulina mediante la unión al receptor
nuclear. Las concentraciones de insulina circulante disminuyen cuando se administran
tiazolidinedionas, lo que indica reducción de la resistencia a esa hormona.
El intervalo terapéutico para la pioglitazona es de 15 a 45 mg/día en una sola dosis, y
el de la rosiglitazona, de 2 a 8 mg/día en una sola toma o repartidos en dos dosis.
Dichos fármacos están contraindicados en sujetos con hepatopatía Se ha demostrado
que las tiazolidinedionas inducen la ovulación en mujeres premenopáusicas que
padecen síndrome de ovario poliquístico.
Insulinoterapia en la DM tipo 2
Se debe considerar la insulina como tratamiento inicial en la DM tipo 2, sobre todo en
sujetos delgados o en los que sufrieron una pérdida de peso intensa, en personas con
nefropatía o hepatopatía de base, que impiden el empleo de antidiabéticos orales, en
sujetos hospitalizados o en pacientes con enfermedad aguda.
La insulinoterapia termina siendo necesaria en un porcentaje sustancial de diabéticos
tipo 2 por la naturaleza progresiva del trastorno y el déficit relativo de insulina que se
desarrolla en la DM de larga evolución.
Como la secreción endógena de insulina continúa y ésta puede ofrecer aún cierta
cobertura del consumo calórico durante las comidas, la administración de insulina
exógena suele iniciarse con una dosis única de preparados insulínicos de acción
prolongada (0.3 a 0.4 U/kg/día) administrados antes del desayuno (NPH) y en la cena,
o inmediatamente antes de acostarse (NPH, glargina, detemir).
Como la hiperglucemia en ayunas y la producción hepática incrementada de glucosa
son aspectos prominentes de la DM tipo 2. La insulina administrada a la hora de
dormir ha tenido más eficacia que la dosis matutina única.
La insulina glargina a la hora de dormir causa menos hipoglucemia nocturna que la
NPH.
Algunos médicos prefieren una dosis inicial fija relativamente baja de insulina de
acción larga (15 a 20 unidades) para disminuir la posibilidad de hipoglucemia en el
periodo de tratamiento inicial ajustando la posología de la insulina en incrementos de
10% con base en los resultados de las valoraciones de glucosa realizadas por el
propio paciente.
Puede emplearse la insulina de acción larga tanto matutina como a la hora de dormir
en combinación con fármacos orales reductores de la glucosa.
Elección del hipoglucemiante inicial
El valor de hiperglucemia identificado debe influir en la decisión del tratamiento inicial.
Los pacientes con hiperglucemia leve a moderada [FPG <11.1 a 13.9 mmol/L (200 a
250 mg/100 ml)] suelen responder bien a un solo hipoglucemiante oral
Quienes experimentan hiperglucemia más grave [FPG >13.9 mmol/L (250 mg/100 ml)]
pueden responder de manera parcial, pero es poco probable que logren la
normoglucemia con monoterapia oral.
Puede aplicarse un criterio escalonado que consiste en empezar con un solo fármaco
y añadir otro para lograr la glucemia deseada
Se puede utilizar insulina como fármaco terapéutico inicial en los individuos que
experimentan hiperglucemia grave [FPG >13.9 a 16.7 mmol/L (250 a 300 mg/100 ml)]
o en los que tienen síntomas por la hiperglucemia. Este criterio se basa en la
suposición de que el control más rápido de la glucemia reducirá la “toxicidad de la
glucosa” para las células insulares, mejorará la secreción de insulina endógena y
posiblemente permitirá que los fármacos hipoglucemiantes orales sean más eficaces.
Consideraciones para elección
1) Los secretagogos de insulina, biguanidas, agonistas del receptor GLP-1 y
tiazolidinedionas mejoran el control de la glucemia en un grado similar (reducción de la
A1C de 1 a 2%) y son más eficaces que los inhibidores de la glucosidasa α y los
inhibidores DPP-IV;
2) Suponiendo un grado similar de mejoría de la glucemia, no se ha demostrado que
un grupo de fármacos concreto tenga ventajas, y cualquier tratamiento que mejore el
control de la glucemia es beneficioso.
3) los segretagogos de insulina, los agonistas del receptor GLP-1, los inhibidores DPPIV y los inhibidores de la glucosidasa α comienzan a disminuir la glucemia de inmediato,
mientras que los efectos hipoglucemiantes de biguanidas y tiazolidinedionas se retrasan
varias semanas;
4) no todos los fármacos son eficaces en todos los pacientes con DM tipo 2 (fracaso
primario)
5) biguanidas, inhibidores de la glucosidasa α, agonistas del receptor GLP-1,
inhibidores de DPP-IV y tiazolidinedionas no provocan hipoglucemia directamente.
6) La mayoría de los pacientes terminará por necesitar más de un grupo de
antidiabéticos orales o insulina, lo que refleja la naturaleza progresiva de la DM tipo 2;
7) la duración del control glucémico es discretamente menor con gliburida en
comparación con metformina o rosiglitazona.
La experiencia clínica acumulada con sulfonilureas y metformina es considerable,
porque han estado disponibles por varios decenios.
Un algoritmo terapéutico razonable para la fase inicial incluye la metformina como
fármaco de inicio, por su eficacia, su perfil sabido de reacciones adversas y su costo
relativamente bajo.
Tratamiento de combinación con fármacos hipoglucemiantes
Diversas combinaciones de fármacos terapéuticos logran buenos resultados en la DM
tipo 2, y sus dosis en combinación son las mismas que cuando se usan solos.
Los mecanismos de acción del primer y del segundo fármaco son diferentes, razón por
la cual el efecto en el control de la glucemia suele ser aditivo.
Si no se alcanza un control adecuado con la combinación de dos hipoglucemiantes
(basado en revaloración de A1C cada tres meses) habrá que agregar un tercer
fármaco o insulina basal
La insulinoterapia se torna necesaria conforme la DM tipo 2 entra en la fase de
deficiencia relativa de dicha hormona (como se observa en la DM de larga duración) y
es anunciada por el control glucémico inadecuado, con uno o dos hipoglucemiantes
orales. Se utiliza la insulina sola o en combinación en individuos que no alcanzan el
objetivo glucémico.
Una sola dosis de insulina de acción prolongada aplicada a la hora de acostarse es
eficaz en combinación con metformina.
La dosis de insulina diaria necesaria puede alcanzar gran magnitud (1 a 2 U/kg al día),
conforme disminuya la producción endógena de insulina y persista la resistencia a
dicha hormona.
Lineamientos para la atención médica continua de los diabéticos
• Autovigilancia de la glucemia (frecuencia individualizada)
• Determinaciones de A1C (2-4 veces al año)
• Educación del paciente sobre tratamiento de la diabetes (anual)
• Tratamiento nutricional médico y educación nutricional (anual)
• Exploración ocular (anual)
• Exploración del pie (1-2 veces al año por el médico; diaria por el paciente)
• Prueba de detección de nefropatía diabética
• Medición de la presión arterial (trimestral)
• Perfil lipídico y creatinina sérica (GFR calculada) (anual)
• Inmunizaciones contra la gripe (influenza) y neumococo
• Considerar tratamiento antiplaquetario
CASO CLINICO
ANAMNESIS
Paciente de sexo femenino de 76 años que ingresa en el servicio de
urgencias por deterioro progresivo de su nivel de conciencia.
Su familia refiere que en los últimos dos meses ha presentado de forma
progresiva nicturia, incontinencia urinaria, poliuria, polidipsia, astenia y
pérdida de peso.
En la última semana, su deterioro es más evidente: somnolencia y
disminución del nivel de conciencia. En los últimos días prácticamente no
ha ingerido líquidos ni sólidos
ANTECEDENTES PERSONALES

Hipertensión arterial (HTA) en tratamiento con Enalapril.

Fibrilación auricular en tratamiento con anticoagulantes orales.

No presenta antecedentes de macrosomía fetal ni diabetes gestacional.

Menopausia a los 55 años.

Presentó glucemia de ayunas alterada en análisis realizados hace unos 10
meses, (confirmada por prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG)).
EXAMEN FISICO
Presión Arterial: 100/60 mmHg (al momento de la consulta).
Temperatura: 38ºC
Frecuencia Cardíaca: 100 l/pm
Sequedad intensa de piel y mucosas
No se observa desviación de comisura, ni ptosis palpebral (con esto
se descarta posible Accidente
Cerebrovascular (ACV).
Se ordena placa de tórax, electrocardiograma (ecg) y exámenes de
laboratorio mostrando los siguientes resultados:
PLACA DE TORAX: Índice cardiotoráxico normal. Ausencia de
infiltrados pulmonares.
ECG: Fibrilación auricular
LABORATORIO
RESULTADO
RANGO DE
REFERENCIA
Hemograma
Eritrocitos
4.2 x 106/ μl
4.1-5.2
Hematocrito
40 %
36-41
Hemoglobina
13,3 g/dl
12-14
Leucocitos
17 000 / μl
4-11
Fórmula Leucocitaria
Neutrófilos no segmentados
2%
Neutrófilos segmentados
87 %
43 – 65
Eosinófilos
0%
1–3
Basófilos
0%
0–1
Linfocitos
10 %
21 – 46
1%
5 – 12
Monocitos
Química
Glucemia
1086 mg/dl
70 – 110
Uremia
80 mg/dl
15 – 49
Creatinina sérica
1.5 mg/dl
0,55– 1,02
Cetonemia
Negativa
Negativa
Examen de Orina Completa
Examen Fisicoquímico
PH
6
5,0 – 7,0
Densidad
1,024
1,038 kg/l
1,016 a
Proteinuria
0,15 g/l
0.00-0.15
Glucosuria
70 g/l
Negativo
Hemoglobina
Negativo
Negativo
Cetonuria
Positivo (+)
Negativo
Bilirrubina
Negativo
Negativo
Urobilinógeno
Negativo
Negativo
Nitritos Positivo
(++)
Negativo
Examen microscópico del sedimento urinario
Hematíes
1-3
0-3/ cpo (40X)
Leucocitos
Abundante
0-3/ cpo (40X)
Piocitos
Regular
No se observan
Microorganismos
Regular
No se observan
Células Epiteliales
Escasas
No se observan
Cilindros Hialinos
Escasos
No se observan
Cilindros granulosos
No se observan
No se observan
Cilindros Grasos
No se observan
No se observan
Cilindros Céreos anchos
No se observan
No se observan
Cuerpos grasos ovales
No se observan
No se observan
Cristales
No se observan
No se observan
Estado Acido Base (sangre arterial)
pH:
7,39
7,35 – 7,45
pCO2
37 mmHg
35 – 45
HCO3
22 mEq/l
22 – 26
150 mEq/l
135– 145
5,2 mEq/l
3,5– 5,0
Ionograma
Sodio Plasmático
Potasio Plasmático
Cloruro
116 mEq/l
92-106
CUESTIONARIO
¿Qué puede concluir respecto al resultado de la glucemia en el momento de
la internación y a sus antecedentes de glucemia de ayuna alterada?
¿Cuál sería la razón del aumento de la creatinina y urea plasmáticas? ¿Qué
información brinda el hemograma de la paciente?
Analice los datos del sodio plasmático y potasio plasmático medidos en el
Ionograma
La osmolalidad efectiva de la paciente ¿Qué información brinda la misma?
¿Qué conclusiones puede realizar frente a los resultados del estado Acido
Base?
¿Qué conclusiones se pueden realizar frente al examen fisicoquímico de la
orina completa?
Analice el examen microscópico observado en el sedimento urinario
Con los datos presentados por el laboratorio, la placa de tórax y el examen físico
de la paciente, ¿qué diagnóstico podría sugerir?
¿Qué diferencias existe entre este cuadro clínico y la cetoacidosis diabética
(CAD)?