Anatomía patológica ATEROESCLEROSIS -Definición: Respuesta inflamatoria y de cicatrización crónica de la pared vascular ante una lesión endotelial. Se caracteriza por placas ateromatosas. -Epidemiología: La ateroesclerosis es la base de la patogenia para enfermedades coronaria, cerebral y vascular periférica en el mundo occidental. La enfermedad coronaria genera cardiopatía isquémica e infarto de miocardio. La prevalencia de ateroesclerosis y cardiopatía isquémica en un grupo poblacional depende de factores de riesgo determinados, los cuales, si se suman, tienen efectos multiplicativos, no sumatorios. (Ver cuadro) -Proceso: Factores como hiperglucemia, hiperlipidemia (específicamente hipercolesterolemia), HTA, flujo turbulento1, radiaciones, consumo crónico de tabaco, homocisteína, entre otros (virus, toxinas) ; generan lesión y disfunción endotelial (puede haber disfunción sin desnudamiento). Esto provoca el aumento de permeabilidad endotelial, lo cual permite la adhesión de leucocitos (monocitos q luego serán activados a macrófagos), linfocitos T circulantes, PQT, LPA a la fibronectina (en caso de dislipoproteinemia2) y de LDL en caso de hipercolesterolemia. Por un lado, los monocitos producen una migración a la íntima donde se activan a macrófagos. Los linfocitos T liberan sustancias como interferón gamma que estimula la activación de los macrófagos, endotelio y ML. Por otro lado, las LDL también penetran en la íntima, donde son oxidadas e incorporadas al LIC de los macrófagos. Debido a que el estado de oxidación de las LDL dificulta su degradación en los macrófagos, estas LDL se acumulan crónicamente y dan lugar a macrófagos llenos de lípidos, llamados “células espumosas”. Estos, tienen un receptor intracelular que forma parte del inflamosoma3, que se activa ante la presencia de LDL oxidadas en el LIC y, consecuentemente, aumenta la producción local de EROS (los cuales favorecen aún más la oxidación de las LDL), y la de IL-1 que estimula el reclutamiento de más leucocitos (monocitos) y linfocitos T. Además, los EROS aumentan la velocidad de degradación del NO, disminuyendo su acción vasodilatadora. Los macrófagos, células endoteliales activadas (x linfocitos T) y las PQT adheridas liberan factores de crecimiento como PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y F de crec de fibroblastos, que estimulan el reclutamiento y la proliferación de las fibras de ML provenientes de la media y, a su vez, las estimulan para que sinteticen matriz extracelular (colágeno, proteoglucanos y fibras elásticas), especialmente colágeno, que estabiliza las placas ateroescleróticas y transforma una estría grasa en un ateroma maduro. Las fibras de ML tmb se pueden transformar en células espumosas a partir de la incorporación de LDL oxidadas. 1 Factores hemodinámicos: El flujo laminar estimula la expresión de genes que codifican factores que son “ateroprotectores”, que previenen la formación de placas, x ej: antioxidante superóxido dismutasa :. Se pueden ver placas en zonas de flujo turbulento como: origen de los vasos, puntos de ramificación, cara posterior de Aorta abdominal. 2 Dislipoproteinemia: Anomalía en las lipoproteínas séricas caracterizada por alta [LDL], baja de [HDL], alta [LPA] Anatomía patológica IMP! La lipoproteína A (LpA) contiene colesterol, fosfolípidos y una glucoproteína específica llamada apolipoproteína tipo A (Apo A) que está unida a la porción 100 de la apoproteína B (ApoB100) por un puente disulfuro. Efectos de la LPA: Efecto aterogénico: puede quedar adherida a la íntima por su unión a la fibronectina, que se halla en etapas iniciales de la placa. En la íntima interactúa con los componentes de la matriz extracelular, sufre modificaciones químicas q permiten q actúe como receptora de macrófagos, contribuyendo a la formación de células espumosas. Efecto fibrinolítico: Debido a su semejanza al plasminógeno (el cual tiene función fibrinolítica), la apoA compite con los sitios de activación del plasminógeno presentes en la fibrina. Sin embargo, aunque la ApoA se active, esta no realiza acción de fibrinólisis, por lo que, produce un efecto global de disminución de fibrinólisis y :. Aumento de trombosis y ateroesclerosis. 3 *Inflamosoma: oligómero multiproteico q activa las citoquinas pro-inflamatorias como IL-1. Un oligómero es un conjunto de 2 o más radicales de la misma especie. Estrías grasas: Formadas por macrófagos macrófagos espumosos que macroscópicamente se ven como manchas amarillas que luego confluyen formando estrías, las cuales no son lo suficientemente elevadas como para generar una alteración de flujo. Evolucionan hasta formar placas y se pueden observar en lactantes y adolescentes. Placa ateroesclerótica: Efectos: puede ocupar progresivamente la luz vascular o comprimir la media, generando su degeneración (visible como adelgazamiento) y posterior exposición de factores trombógenos como el factor tisular, dando lugar a la superposición de trombos y oclusión vascular aguda. Generalmente afecta solo una porción de la pared arterial, es decir que hay un segmento de la pared que está libre de placa, por lo que se la llama “excéntrica” y no es circunferencial. Tiene color blanco amarillento (cuando tiene un trombo superpuesto, éste adquiere un color pardo rojizo). Los componentes de la placa son: Centro necrótico: Es un núcleo lipídico grumoso blando formado por: residuos celulares, cristales de colesterol, Ca++, células espumosas, fibrina Cubierta fibrosa: arriba: fibras de ML, colágeno, elastina, proteoglucanos// en el hombro: macrófagos, céls. Espumosas, linfocitos En la periferia de la placa se puede ver neovascularización proliferación de nuevos vasos sanguíneos La placa es una lesión dinámica ya que sufre cambios continuamente por muerte y degeneración celular, remodelación de matriz extracelular, posible calcificación y, en caso de poseer un trombo superpuesto, la organización de este trombo. En orden descendente, los vasos con afectación más extensa con: aorta abdominal inferior, arterias coronarias, arterias poplíteas, arterias carótidas internas y los vasos del polígono de Willis (Las arterias comunicante anterior, cerebral anterior, comunicante posterior y cerebral posterior contribuyen a formar el polígono) Anatomía patológica Consecuencias de la ateroesclerosis 1) Estenosis ateroesclerótica: En sus fases iniciales, se mantiene el tamaño de la luz vascular por la remodelación de la media. En fases posteriores, se produce una expansión del ateroma y así obstruye la luz progresivamente, afectando el flujo sanguíneo y generando focos isquémicos. Estenosis crítica: es el grado de oclusión capaz de generar isquemia celular. Ej: en la circulación coronaria, la estenosis crítica es de una disminución del 70% del área transversal luminal, lo cual generaría dolor torácico con el esfuerzo angina estable. La estenosis ateroesclerótica puede generar una reducción crónica de la perfusión arterial lo cual se evidencia como: oclusión mesentérica e isquemia intestinal – cardiopatía isquémica crónica – encefalopatía isquémica – claudicación intermitente (disminución de perfusión de extremidades) 2) Cambio agudo en la placa: Categorías: a. Hemorragia dentro de la placa: Se produce por la ruptura de los vasos de neovascularización, lo cual hace q la placa aumente de tamaño y puede provocar su ruptura. b. Erosión/ulceración: exposición de membrana basal subendotelial, trombógena c. Rotura: exposición de los componentes de la placa, muy trombógenos Las placas se rompen cuando no logran soportar la presión producida por las fuerzas de cizallamiento vascular. Hay diversos factores que influyen en los cambios agudos de las placas: Factores intrínsecos: s/ su COMPOSICIÓN las placas se clasifican en: o Vulnerables: tienen mayor probabilidad de ruptura xq tienen una gran cantidad de células espumosas, lípidos en LEC y células inflamatorias (aumentan la degradación de los componentes de la matriz :. Estas placas tienen una cubierta fibrosa muy delgada) y escaso ML. o Estables: tienen menor probabilidad de ruptura ya q tienen una cubierta fibrosa engrosada por una gran cantidad de colágeno y ML con mínima inflamación y mínimo núcleo subyacente. IMP! La cubierta fibrosa sufre una continua remodelación. El factor más importante en la composición de esta placa es el colágeno, ya que es el que brinda resistencia mecánica y estabilidad a la placa :. El balance neto entre la síntesis y degradación (remodelación de cubierta fibrosa) del colágeno determina la integridad de la cubierta y :. De la placa. Recambio del colágeno: Es sintetizado por las fibras de ML (:. A mayor ML más colágeno) y degradado por las MMP (metaloproteinasas)que son producidas por las fibras de ML y macrófagos. La actividad de las MMP está regulada por los TIMP (inhibidores tisulares de las metaloproteinasas). Anatomía patológica Factores extrínsecos: Vasoconstricción y aumento de PA, lo cual aumenta las fuerzas de cizallamiento. Causas: o Estimulación adrenérgica. Se puede producir en situaciones de estrés emocional intenso, acciones de despertar y levantarse (justifica correlación circadiana con infarto de miocardio IM) o Agonistas adrenérgicos. o Disfunción endotelial que genera disminución de secreción local de NO (vasodilatador) o Mediadores inflamatorios En caso de que se produzca la ruptura o ulceración se exponen sustancias trombógenas trombosis por la cual se adhiere un coágulo a la superficie de la placa que puede ocluir total o parcialmente la luz vascular. En caso de que la oclusión sea parcial y el paciente sobreviva a esta agregación plaquetaria, el trombo se puede incorporar a la placa en crecimiento y continuar siendo clínicamente silente. Se debe tener en cuenta que la trombina estimula las células de ML, aumentando el tamaño de la placa. Además, se puede producir ateroembolia como consecuencia de la ruptura de la placa, ya que se liberan residuos ateroescleróticos al torrente circulatorio q actúan como microémbolos. IMP! Las placas responsables de los IM y otros síndromes son, frecuentemente, asintomáticos antes del cambio agudo: Anatomía patológica ANEURISMAS Y DISECCIÓN Aneurisma: Dilatación localizada anómala, en un vaso sanguíneo o el corazón, que puede ser congénita o adquirida. Aneurisma verdadero: afecta las paredes arteriales/ventriculares atenuadas pero sin ruptura endotelial. Tipos: o Sacular: evaginación esférica que sólo afectan una porción de la pared vascular (se “abomba” focalmente hacia afuera). Entre 5 y 20 cm de diám. Y gralmente contienen trombos. o Fusiforme: dilatación circunferencial Pseudoaneurisma (aneurisma falso): es un defecto de la pared vascular, por el cual se acumula sangre y se produce un hematoma extravascular que se comunica con el espacio intravascular (hematoma pulsátil). Este hematoma queda limitado x los tejidos extravasculares adheridos. Etiología de los aneurismas: La pared vascular realiza una constante remodelación, degradando y sintetizando nuevamente los componentes de su matriz extracelular, con el fin de mantener una estabilidad estructural y funcional. Los aneurismas se generan cuando hay una alteración, ya sea funcional o estructural, del tejido conectivo vascular. Algunos ejemplos de alteraciones del tejido conectivo vascular, hereditarias, son: La calidad intrínseca del tejido conectivo de la pared vascular es deficiente: o Síndrome de Marfan: síntesis defectuosa de proteína de anclaje fibrilina actividad deficiente del TGF (factor de crecimiento tisular) y debilitamiento de tejido elástico. En caso de ser en la Aorta, se produce una dilatación progresiva. o Síndrome de Loeys-Dietz: mutaciones en los receptores de TGF síntesis deficiente de elastina y colágenos I y III o Escorbuto: entrecruzamiento del colágeno alterado por deficiencia de vitamina C x causas nutricionales El equilibro de remodelación del colágeno se ve alterado por proteasas propias de la inflamación: Es típico en casos de ateroesclerosis que genera inflamación, una mayor expresión de las MMP y menor de las TIMP. Degeneración de la media: o de la lámina elástica interna de la media: por engrosamiento ateroesclerótico que aumenta la distancia de difusión de O2 y nutrientes o de la lámina elástica externa de la media: por HTA que genera estenosis de los vasa vasorum o Degeneración quística de la media: pérdida o cambio fenotípico de céls. De ML cicatrización con pérdida de fibras elásticas síntesis aumentada de matriz extracelular, especialmente proteoglucanos. Anatomía patológica Otras causas de aneurismas: Sífilis terciaria: predominantemente en vasos pequeños como vasa vasorum. Produce una lesión isquémica de la media de la Aorta aneurisma. Traumatismos Infecciones: *Por embolización de un émbolo séptico por endocarditis infecciosa, *como consecuencia de una supuración adyacente *x microbios circulantes q afectan pared vascular. 1) Aneurisma de la Aorta Abdominal (AAA) x ATEROESCLEROSIS Los aneurismas causados por ateroesclerosis se presentan generalmente en la AA y en las arts. Ilíacas primitivas. -Morfología: Los AAA pueden ser saculares o fusiformes y gralmente almacenan trombos. Puede alcanzar 15 cm de diám y 25 cm de longitud, por lo que puede afectar las arterias más distales (renales, mesentérica sup e inf) por extensión directa o por oclusión de la luz vascular por los trombos murales q almacena. -Clasificación: AAA inflamatorios: Se originan como una respuesta inmunitaria localizada en la pared aórtica con muchos macrófagos, linfocitos y plasmocitos y producción local de citocinas como IL-4 e IL-10 que estimulan a los macrófagos para q produzcan MMP mayor degradación de matriz debilitamiento de pared. o Enfermedad relacionada con IgG4: alta [Ig G 4] y una amplia fibrosis tisular como consecuencia de la gran cantidad de células q expresan la IgG4. Esto produce daño tisular al páncreas, vía biliar y glándulas salivales y aortitis debilitamiento de pared vasc aneurisma. AAA micóticos: los microorganismos lesionan las paredes vasculares y la supuración destruye la media, generando dilatación rápida. -Características clínicas: Los AAA son gralmente asintomáticos aunque pueden dar lugar a manifestaciones clínicas: En la palpación se percibe pulsátil y de consistencia como un tumor Ruptura vascular en cavidad peritoneal o tejidos retroperitoneales hemorragia masiva. El riesgo de ruptura es directamente proporcional al tamaño del aneurisma, siendo el riesgo 0 cuando el aneurisma tiene 4 cm o menos. Obstrucción de rama de la Aorta lesión isquémica tisular (ejs: arterias ilíacas (miembro inf), renales (riñón), mesentéricas (tubo dig), vertebrales (médula espinal) Embolia por ateroma o trombo mural Atrapamiento de estructura adyacente como compresión de un uréter. 2) Aneurisma de la Aorta Torácica x HTA Generalmente asociados a HTA aunque tmb puede ser x síndrome de Marfan o Loeys-Dietz. -Características clínicas: a) Disnea por compresión pulmonar b) Dificultad para la deglución por compresión de esófago c) Tos persistente por compresión de nervios recurrentes d) Dolor causado x erosión ósea (en costillas y cuerpos de las vértebras) Anatomía patológica e) Enfermedad cardíaca ya que: aneurisma aórtico dilatación de válvula aórtica estrechamiento de los ostium coronarios der e izq (nacimiento de arterias coronarias en Senos de Valsalva) isquemia miocárdica Disección arterial: La sangre penetra en un defecto de la pared arterial (está disecada), separando los planos laminares de la media, formando un conducto de sangre entre ellos. Generalmente las disecciones son aneurismáticas, aunque pueden no serlo. Disección aórtica: -Grupos de riesgo: hombres entre 40 y 60 años con antecedentes de HTA, ptes con síndrome de Marfan, embarazadas (durante o desp del tercer trimestre, por remodelación vascular estimulada x hnas y las tensiones hemodinámicas propias del período perinatal). -Principal factor de riesgo: HTA efectos en vasa vasorum aórticos: hipertrofia de la media, pérdida de ML de la media y matriz extracelular desorganizada lesión isquémica de la Aorta x una disminución de flujo a través de los vasa vasorum por una P parietal aumentada desgarro de la íntima (puede tener otras causas) hemorragia aórtica intramural inicial disección de la media x el flujo sanguíneo a P sistémica progresión del hematoma disecante (gralmente entre 1/3 medio y el externo). Otro FR: degeneración quística de la media -Efectos posibles: *Ruptura de la adventicia y consecuente hemorragia masiva en cavidades pericárdica, torácica o abdominal (causa de muerte) *Segundo desgarro de la íntima que permite que hematoma disecante vuelva a la luz aórtica (se crea un nuevo conducto falso :. “Aorta de doble cañón”), esto evita que se produzca una hemorragia extraaórtica mortal. Este nuevo conducto falso puede endotelizarse, lo que daría origen a una disección crónica reconocible. *Disección retrógrada hacia la raíz aórtica que provoca ruptura de la válvula aórtica e ISF aórtica *Extensión de la disección hacia arts del cuello, coronarias, mesentéricas o ilíacas obstrucción vasc lesión isquémica. -Características clínicas: La morbimortalidad asociada a disecciones depende de qué parte de la Aorta está afectada. Clasificación s/ubicación de disección: Lesiones proximales: tipo A, afectan a Aorta ascendente y descendente o sólo ascendente (I y II de DeBakey) Lesiones distales: tipo B, no afecta la Aorta ascendente (III de DeBakey) Síntoma IMP: dolor lancinante de inicio súbito en parte anterior del tórax y se irradia al espacio interescapular, desplazándose hacia abajo a medida q progresa la disección. Anatomía patológica Enfermedades comunes en la población libanesa Alelo libanés: Hipercolesterolemia familiar (HF) La HF es una enfermedad hereditaria, de transmisión autonómica dominante q se caracteriza por aumento de [colesterol] unido a lipoproteína de baja densidad (LDL). Es debido a un defecto genético en el receptor celular de superficie de membrana que reconoce e internaliza al LIC las LDL circulantes en sangre. Una mutación del gen q codifica el receptor de LDL (LDLr), localizado en el brazo corto del cromosoma 19 produce un receptor al q le faltan componentes. Esto se produce xq hay una sustitución de un nucleótido q crea un codón de terminación prematuro, eliminándose residuos prot. El alelo “libanés” es el causante de la hipercolesterolemia en el Líbano. IMP!! El Líbano tiene una alta incidencia de enfermedades genéticas debido a la diversidad étnica y a la gran cantidad de casamientos consanguíneos en comunidades det. Enfermedades frecuentes: - Ceguera - Hipercolesterolemia - Hipotiroidismo - Enfermedades hematológicas - Fibrosis cística Gen RLDL Las mutaciones de este gen se clasifican en 5 clases s/su efecto en el receptor: Mutaciones clase 1 alelos nulos ausencia de producción de R Mutaciones clase 2 alelos defectuosos para transporte mayor frecuencia por el bloqueo en el proceso de transporte del receptor sintetizado desde el RER al Golgi Mutaciones clase 3 alelos defectuosos para la unión imposibilidad de unión LDL-R Mutaciones clase 4 alelos defectuosos para la internalización no transportan LDL al LIC Mutaciones clase 5 alelos defectuosos para el reciclado impiden que receptores de LDL internalizados regresen a la superf celular para captar más LDL
