Metabolismo de Aminoácidos: Síntesis y Degradación de Proteínas

METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos son comúnmente utilizados en el cuerpo como los bloques
de construcción para la síntesis de proteínas y una variedad de compuestos
nitrogenados fisiológicamente activos (hormonas, enzimas, y otras sustancias
funcionalmente importantes). Esta función estructural de los aminoácidos es
única e irremplazable. Son la principal fuente de nitrógeno en el cuerpo.
Mientras que los aminoácidos también se pueden utilizar como combustible,
este papel es secundario y reemplazable por los carbohidratos y las grasas.
A diferencia de los carbohidratos y las grasas, los aminoácidos no se
almacenan en el cuerpo. Sus cantidades dependen del anabolismo de
aminoácidos y el catabolismo en el cuerpo, o el equilibrio de nitrógeno, que
está directamente relacionado con la velocidad de síntesis y degradación de
las proteínas.
En adultos normales, existe un equilibrio entre la ingesta de nitrógeno de la
dieta y la eliminación de nitrógeno a través de la orina y las heces. Durante el
crecimiento y el embarazo, el consumo de nitrógeno excede su excreción. Se
dice que el balance de nitrógeno es positivo; El exceso de nitrógeno se utiliza
en la síntesis de nuevas estructuras de tejido. Por el contrario, en casos de
desnutrición proteica, afecciones febriles severas, cáncer o diabetes no
controlada, la excreción de nitrógeno excede su consumo y el balance de
nitrógeno es negativo.
Las proteínas que vienen con los alimentos se digieren e hidrolizan en sus
aminoácidos constituyentes, que se absorben fácilmente en el intestino y, a
través de la circulación, se distribuyen a todos los tejidos. Los aminoácidos
son llevados a las células por los sistemas transportadores. Una vez en el
citoplasma, pueden seguir diferentes alternativas metabólicas: (1) no se
modifican y se usan para la síntesis de proteínas específicas, (2) se
transforman en compuestos no proteicos fisiológicamente importantes o (3)
se degradan con fines energéticos.
A diferencia del glucógeno, en el que la molécula se somete a alargamiento y
acortamiento permanente, las proteínas se renuevan continuamente, se
degradan y se vuelven a sintetizar a diferentes velocidades, dependiendo de
sus vidas medias particulares.
Los aminoácidos liberados por la degradación de las proteínas endógenas,
junto con los que provienen de las proteínas de la dieta, forman un grupo
común de aminoácidos en el cuerpo a partir del cual se sintetizan nuevas
proteínas y otros compuestos que contienen nitrógeno.
Un adulto normal degrada aproximadamente 400 g de proteína por día. De
los aminoácidos liberados, aproximadamente el 75% se reutilizan en la
síntesis de nuevas proteínas. El resto ingresa a diferentes vías metabólicas,
incluida la gluconeogénesis, la cetogénesis y la síntesis de una variedad de
otros compuestos no proteicos.
Síntesis de proteínas. Los niveles de proteína en la célula se controlan
regulando su síntesis y degradación. Las nuevas proteínas se forman
mediante la unión de aminoácidos, uno tras otro, a través de enlaces
peptídicos, siguiendo una secuencia dictada por el genoma celular.
La vida media de las proteínas. Después de un período de tiempo, las
proteínas celulares se degradan, con un tiempo de renovación variable según
la proteína considerada. Las proteínas producidas para la exportación celular,
como las enzimas digestivas, las hormonas y los anticuerpos tienen una vida
media de unas pocas horas o días, después de lo cual se degradan
rápidamente. Incluso se han reportado vidas medias más cortas para proteínas
que tienen funciones reguladoras, como las enzimas, que catalizan reacciones
limitantes en las rutas metabólicas, las proteínas del ciclo celular y los
factores de transcripción, que controlan la división celular. En contraste, las
proteínas con un papel estructural, como el colágeno, son más estables y
tienen una vida media promedio de varios meses.
La vida media de una proteína puede estar influenciada por diferentes
agentes. En particular, las especies reactivas de oxígeno pueden afectar la
estructura, la conformación espacial y la actividad biológica de las proteínas.
Las proteínas alteradas se degradan rápidamente en la célula.
Degradación de proteínas. La célula tiene varios sistemas involucrados en la
eliminación de proteínas que han llegado al final de su vida. Estos incluyen
lo siguiente:
Degradación lisosómica. Los lisosomas contienen hidrolasas, que degradan
proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y carbohidratos. Las proteasas
lisosómicas incluyen una familia de enzimas conocidas como catepsinas, que
funcionan específicamente en medio ácido. Los lisosomas catalizan la
hidrólisis de proteínas extracelulares, que la célula captura mediante
endocitosis, o proteínas intracelulares solubles y asociadas a orgánulos, que
tienen vidas medias largas, a través de un proceso llamado autofagia.
La unión de Ub a proteínas o ubiquitinación está precedida por una serie de
etapas. Éstos incluyen:
Además de las catepsinas, otras enzimas están involucradas en la
degradación de proteínas. Estos incluyen calpaínas (cisteína proteasas
citosólicas activadas por Ca2+) y caspasas (proteasas involucradas en el
proceso de muerte celular programada o apoptosis).
1. Activación de Ub. Se forma un tioéster entre el carboxilo del residuo de
glicina terminal de Ub y un residuo de cisteína de la enzima activadora, o E1.
La energía que alimenta esta reacción es proporcionada por la hidrólisis de
ATP.
La autofagia es un proceso para la degradación de proteínas de larga
duración, carbohidratos, lípidos y orgánulos (mitocondrias, peroxisomas,
ribosomas, retículo endoplasmático y núcleo), particularmente en
condiciones de inanición y estrés celular. Se han descrito tres tipos diferentes
de autofagia: (1) macroautofagia, (2) microautofagia y (3) autofagia mediada
por chaperones.
2. Conjugación a E2. Ub activado se transfiere a un residuo de cisteína de
una enzima conjugadora, o E2.
1. Macroautofagia. El material a ser degradado está envuelto en vesículas
derivadas de la membrana del retículo endoplásmico. Estas vesículas se
dirigen y se fusionan con un lisosoma, formando una nueva vesícula llamada
autofagosoma. Las hidrolasas contenidas dentro del lisosoma degradan el
material importado.
2. Microautofagia. El material a ser degradado (principalmente proteínas
citoplasmáticas) es directamente internalizado y digerido por los lisosomas.
3. Autofagia mediada por chaperones. El polipéptido que se va a degradar
está unido por una proteína chaperona, que lo entrega al lisosoma, donde será
hidrolizado.
Durante los períodos de inanición celular, las células hidrolizan las proteínas
citosólicas que llevan la secuencia señal (Lys-Phe-Glu-Arg-Gln). Estas son,
en general, proteínas con una larga vida media, funcionalmente no esenciales
para la célula, pero, como la proteína de choque térmico de 70 kD,
importante como fuente de energía y aminoácidos. Estas proteínas ingresan
al compartimento lisosómico y se despliegan por asociación con proteínas
chaperonas (Hsp70).
Degradación de ubiquitina-proteasoma. Esta es la vía principal para la
hidrólisis selectiva de, en general, proteínas de vida media corta. Las
moléculas degradadas en esta vía se marcan primero mediante la inserción de
un polipéptido de 76 aminoácidos llamado ubiquitina (Ub), que se distribuye
ampliamente en todas las células. La ubiquitina tiene una masa de 8,5 kDa,
siete residuos de lisina y un residuo de glicina en el extremo C terminal.
3. Enlace de Ub a E3. Una nueva transesterificación une Ub a la enzima
ubiquitina ligasa, o E3. La mayoría de las células tienen un tipo de E1, pero
diferentes formas de E2 y E3. Diferentes tipos de E2 y E3 reconocen
diferentes proteínas como sustrato.
Inserción de Ub en la proteína. Ub está unido por su carboxilo terminal al
grupo ε-amina de un residuo de lisina en la proteína destinada a la
degradación. La reacción es catalizada por la ubiquitina ligasa. Este paso se
repite varias veces, hasta que varias moléculas de Ub se unen para formar
una cadena de poli-Ub (Fig. 16.1). Un residuo de lisina (K48) es el principal
aminoácido involucrado en la unión de las moléculas Ub. La polimerización
de Ub permite que la proteína ingrese al proteasoma.
Los proteasomas son estructuras de 2000 kDa y 26S (S = coeficiente de
sedimentación estándar, una medida de la velocidad de sedimentación de una
partícula sometida a ultracentrifugación) formadas cada una por una variedad
de proteínas diferentes. Tienen un núcleo que consiste en un cilindro hueco
de 20 S formado por la asociación de cuatro anillos de siete subunidades de
polipéptidos cada uno. La superficie interna de esta estructura tubular está
cubierta por numerosas proteasas. Ambos extremos del cilindro funcionan
como compuertas o tapas y contienen proteínas con actividad ATPasa
ubiquitina hidrolasa. La tapa recibe el polipéptido ubiquitinado, separa a Ub
de la proteína y devuelve Ub al citoplasma, donde se reutilizará para el
etiquetado de otras proteínas destinadas a la degradación. Una vez en el
proteasoma, la proteína, ahora desprovista de Ub, ingresa a la cavidad del
cilindro, se somete a la acción de las proteasas de la pared interna del
proteasoma y se hidroliza a péptidos más pequeños. Estos péptidos se liberan
al citosol donde se degradan aún más por las peptidasas (Fig. 16.1).
FIGURA
16.1
Sistema
ubiquitinaproteasoma. En el primer paso, una
molécula de ubiquitina (Ub) se asocia con
la enzima activadora (E1). Luego, Ub se
transfiere a la enzima conjugadora (E2).
La ligasa (E3) cataliza la unión de Ub a la
proteína del sustrato. Este paso puede
realizarse mediante transferencia directa
de Ub desde E2 al sustrato o formando un
intermedio E3-Ub como se muestra. Estos
pasos se repiten para formar una cadena
de poliUb. El sustrato es capturado por el
proteasoma, la cadena polyUb se hidroliza
y sus subunidades se reciclan para su uso
futuro. El sustrato proteico se degrada a
oligopéptidos en
la cavidad del
proteasoma.
La vía ubiquitina-proteasoma es responsable de la eliminación de numerosas
proteínas reguladoras, como los moduladores del ciclo celular, incluidas las
ciclinas, p27, quinasas, la proteína supresora de tumores p53, los factores de
transcripción, las proteínas del sistema de reparación del ADN, la subunidad
reguladora de cAMP dependiente proteína quinasa y antígenos. La
degradación de proteínas mediada por ubiquitina juega un papel importante
en el crecimiento celular, la reparación del ADN y la respuesta inmune. Su
disfunción contribuye al desarrollo de cáncer, enfermedades
neurodegenerativas y trastornos del sistema inmunitario.
Varios factores influyen en la vida media de las proteínas. Estos incluyen,
por ejemplo, la estructura de la proteína. Cuando el aminoácido N-terminal
es serina, la proteína dura más de 24 h; sin embargo, si el aspartato es el
aminoácido N-terminal, la proteína tiene una vida media de unos pocos
minutos. Además, las proteínas que muestran la secuencia prolinaglutamataserina-treonina tienen una vida corta. Además, los defectos en la
estructura de la proteína o la ubiquitinación los hacen propensos a la
degradación rápida.
El sistema ubiquitina-proteasoma, así como la autofagia, contribuyen a
mantener la calidad y la homeostasis de las proteínas. Además, la autofagia
degrada otros nutrientes, como carbohidratos, lípidos y minerales que
transportan proteínas (hierro).
La ubiquitinación promueve la degradación de la proteína, pero también
puede ejercer otras acciones sobre la proteína del sustrato.
AMINOÁCIDOS ESENCIALES
Los experimentos nutricionales llevaron al hallazgo de que hay dos tipos de
aminoácidos, esenciales y no esenciales. Los aminoácidos esenciales o
indispensables son aquellos que se deben suministrar en una cantidad
adecuada en la dieta, para mantener el crecimiento normal en niños y jóvenes
y el equilibrio adecuado de nitrógeno en adultos. Se requiere su suministro
exógeno porque los humanos no tienen vías metabólicas para sintetizarlos.
En contraste, los aminoácidos no esenciales o prescindibles se sintetizan en el
cuerpo, no se requiere su administración en la dieta. Sin embargo, la
presencia de aminoácidos no esenciales en la dieta disminuye la necesidad de
aminoácidos esenciales. Si se reduce la ingesta de aminoácidos no esenciales,
el cuerpo los sintetizará a partir de aminoácidos esenciales.
TABLA 16.1 Requisito mínimo diario de aminoácidos esenciales (humano
adulto normal)
La Tabla 16.1 indica los requerimientos diarios mínimos de aminoácidos
esenciales en un adulto cuando se cubre el aporte adicional de nitrógeno y
carbono para la síntesis de aminoácidos no esenciales.
La arginina y la histidina deben agregarse a los ocho aminoácidos esenciales,
ya que, si bien se sintetizan en el cuerpo, se producen en cantidades
insuficientes para satisfacer las demandas durante el crecimiento, el
embarazo y la lactancia.
En ciertas situaciones, un aminoácido no esencial puede volverse esencial.
Por ejemplo, en pacientes con fenilcetonuria, un defecto genético en el que
no se puede convertir la fenilalanina en tirosina, el aminoácido tirosina
resulta esencial. Los errores congénitos en la síntesis de cisteína a partir de
metionina requieren que la cisteína se proporcione como un aminoácido
esencial.
En bebés prematuros, su inmadurez funcional impide la síntesis de algunos
aminoácidos no esenciales, como la cisteína o la prolina. En pacientes con
insuficiencia hepática grave, la capacidad de producir tirosina o cisteína se ve
afectada.
Cuando se proporcionan α-cetoácidos con las mismas cadenas de carbono
que la leucina, isoleucina, valina, triptófano, metionina o fenilalanina, estos
aminoácidos pueden sintetizarse mediante la adición de un grupo amina
catalizado por aminotransferasas. La lisina, la treonina y la histidina no
participan en las reacciones de transaminación (ver secciones posteriores) y
no son reemplazables por sus cetoácidos.
Requerimientos de proteínas
Las proteínas son un componente esencial de cualquier dieta normal, ya que
proporcionan los aminoácidos necesarios para sintetizar proteínas corporales,
otros compuestos nitrogenados y para mantener el equilibrio adecuado de
nitrógeno en el cuerpo. Es necesaria la presencia simultánea de cantidades
adecuadas de todos los aminoácidos en la dieta. La síntesis de proteínas
disminuye cuando un solo aminoácido es deficiente, incluso si todos los
demás están disponibles. La ingesta diaria recomendada de proteínas en
adultos es de 0,8 g / kg de peso corporal. En las mujeres, se deben agregar 30
g / día durante el embarazo y 20 g / día durante la lactancia para satisfacer las
necesidades de síntesis de proteínas de la leche. El requisito para bebés de
hasta 1 año es de 2 g / kg / día, para niños de 1 a 10 años, 1,2 g / kg / día, y
para adolescentes, 1 g / kg / día. En todos los grupos de edad, la necesidad
aumenta durante los procesos que mejoran el catabolismo proteico (sepsis,
trauma, cirugía).
Una dieta adecuada debe contener no solo la cantidad adecuada de proteína,
sino que también debe tener la calidad de proteína adecuada.
Valor biológico. El valor biológico se refiere a una estimación de la
proporción de proteína absorbida presente en un alimento en particular, que
se incorpora a las proteínas endógenas del cuerpo. El valor biológico de una
proteína está directamente relacionado con su digestibilidad, o cantidad de
aminoácidos en la proteína ingerida que se absorbe, y el contenido de
aminoácidos esenciales. Se puede cuantificar comparando la cantidad de
nitrógeno retenido en el cuerpo después de la ingestión de una cierta cantidad
de proteína en relación con la misma cantidad de proteína de referencia
(normalmente se usa proteína de huevo). Un valor biológico de 100
corresponde a la proteína del huevo e indica que se incorpora el 100% del
nitrógeno absorbido.
Las proteínas animales son 90% –99% digeribles, mientras que las proteínas
de los vegetales son 70% –80% digeribles. Las proteínas de alta calidad,
también llamadas proteínas completas, contienen todos los aminoácidos
esenciales en las cantidades requeridas por los humanos. Las proteínas de
origen animal (leche, carnes blancas y rojas, huevos) son ejemplos de
proteínas completas. Una excepción es la gelatina, obtenida hirviendo
colágeno, que no contiene triptófano. La mayoría de las proteínas vegetales
(legumbres, cereales, vegetales) carecen o tienen cantidades muy bajas de
uno o más aminoácidos esenciales. Una excepción es la soya, que contiene
todos los aminoácidos. En los cereales, la cantidad de lisina, treonina o
triptófano es baja, mientras que las legumbres son muy deficientes en
metionina.
Para garantizar un suministro adecuado de todos los aminoácidos esenciales,
una dieta debe incluir proteínas animales. En el caso de una dieta
vegetariana, es importante incluir frijoles y granos, que se complementan
entre sí con respecto a su contenido de aminoácidos.
La calidad de una proteína se estima tomando la relación entre su contenido
en aminoácidos esenciales y los aminoácidos esenciales presentes en la
proteína del huevo, multiplicada por 100.
El aminoácido limitante es el aminoácido esencial presente en la cantidad
más baja en una proteína en comparación con el contenido de ese mismo
aminoácido en una proteína de referencia, generalmente la clara de huevo.
Por ejemplo, si el triptófano es el aminoácido limitante que está presente en
una proteína dada a niveles que son 50% de los de la clara de huevo, la
proteína tiene un puntaje de 50 con respecto a ese aminoácido. El valor
óptimo es 100. El término aminoácido limitante también se aplica a los
aminoácidos esenciales en un alimento en particular, que no alcanza la
cantidad requerida por los humanos.
Las necesidades energéticas del cuerpo se satisfacen principalmente con
carbohidratos y grasas. Si los carbohidratos y las grasas en la dieta son bajos,
los aminoácidos se utilizarán como fuente de energía, lo que aumenta la
cantidad de proteína requerida en la dieta.
Una dieta baja en proteínas es la causa más común de desnutrición y uno de
los principales problemas sociales y de salud humana. La desnutrición es más
común en los países en desarrollo, donde está asociada a la pobreza y tiene la
mayor incidencia entre los niños. Las condiciones más graves de desnutrición
proteica son el kwashiorkor y el marasmo. Kwashiorkor, una palabra de
origen africano, se observa en bebés con dietas pobres en proteínas y ricas en
carbohidratos. Se caracteriza por un marcado retraso en el crecimiento,
abdomen hinchado, edema, disminución de la albúmina plasmática, anemia y
hepatomegalia. El marasmo es una condición clínica de emaciación severa,
causada por una deficiencia crónica en la dieta de proteínas y calorías. Causa
pérdida de grasa corporal total y masa muscular.
FIGURA 16.2 Resumen del metabolismo de aminoácidos.
Destino de los aminoácidos en el cuerpo
Transporte de aminoácidos
Los aminoácidos pueden seguir diferentes destinos en el cuerpo.
1. La mayoría de los aminoácidos se usan, sin modificar, para la síntesis de
nuevas proteínas.
2. Ciertos aminoácidos ingresan en vías metabólicas específicas que los
convierten en compuestos nitrogenados no proteicos de importancia
fisiológica importante.
3. Los aminoácidos también pueden degradarse y finalmente oxidarse para la
producción de energía en un proceso que implica la separación y eliminación
del grupo amina.
La figura 16.2 muestra un resumen de las rutas metabólicas a las que están
sujetos los aminoácidos.
Los aminoácidos atraviesan las membranas celulares transportadas por
sistemas de transporte específicos que reconocen solo los isómeros L. Se han
caracterizado varios transportadores; se agrupan en dos categorías: (1)
transportadores activos secundarios, que utilizan el gradiente electroquímico
de Na+ creado por la Na, K+ ATPasa para cotransportar aminoácidos a la
célula. (2) Difusión facilitada, que utiliza sistemas de uniportes que son
independientes de Na+ y permiten el transporte de aminoácidos siguiendo su
gradiente de concentración. Entre los transportistas dependientes de Na+
están los siguientes:
1. Transportadores de aminoácidos neutros. Estos exhiben una amplia
especificidad de aminoácidos. Algunos prefieren los aminoácidos alifáticos
pequeños (alanina, serina o treonina). Otros reconocen aminoácidos
hidrófobos, aromáticos y alifáticos (fenilalanina, tirosina, metionina, valina,
leucina e isoleucina). Estos incluyen los sistemas y+L, ASC y B°,+.
2. Transportadores de aminoácidos básicos. Estos son portadores de lisina,
arginina y ornitina (es decir, y+L, B°,+).
3. Transportadores de aminoácidos ácidos. Estos son portadores selectivos de
aspartato y glutamato (es decir, XAG).
4. Transportadores de aminoácidos y glicina. Estos portadores transportan
prolina, hidroxiprolina y glicina (portadores Pro y Gly).
5. Transportadores de glutamina, asparagina e histidina. Este subgrupo de
transportistas incluye los N transportadores.
Estos transportadores de aminoácidos se encuentran en muchos tejidos,
especialmente en el borde en cepillo de la mucosa intestinal y el epitelio
tubular renal. Entre los portadores de difusión facilitados independientes de
Na+, existen diferentes tipos según su especificidad para el sustrato
transportado:
1. Aminoácidos neutros (sistemas L, asc, b°,+).
2. Aminoácidos catiónicos (y+, b°,+ portadores).
3. Glutamato (transportadores Xc, xAG).
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos inician su proceso de degradación mediante la separación
de su grupo α-amino. Las vías metabólicas específicas tratan con el grupo
nitrógeno, que incluyen reacciones de transferencia (transaminación) y
separación (desaminación).
Transaminación
Este proceso se refiere a la transferencia del grupo aminoácido α-amina a un
α-cetoácido. El aminoácido se convierte en un cetoácido, y el aceptor αcetoácido del grupo amina se convierte en el correspondiente aminoácido.
La ecuación general es:
Ciclo γ-glutamilo. Este ciclo transporta aminoácidos en varios órganos,
especialmente hígado, riñones e intestinos.
Defectos genéticos en el transporte de aminoácidos. Se han descrito
enfermedades en las que se alteran los sistemas de transporte de aminoácidos.
Estos incluyen lo siguiente:
Enfermedad de Hartnup. En esta enfermedad, el defecto está en los
transportadores de aminoácidos neutros hidrófobos, aromáticos y alifáticos.
Se transmite con un rasgo autosómico recesivo. Los pacientes con esta
alteración son incapaces de absorber aminoácidos neutros en el intestino y
los túbulos renales, lo que conduce a bajos niveles plasmáticos de estos
aminoácidos en plasma y a su mayor excreción en la orina (aminoaciduria).
La enfermedad puede causar deficiencia de vitaminas (pelagra) debido a la
falta de triptófano, que es el precursor del ácido nicotínico, una vitamina del
complejo B. A pesar de estas alteraciones, los pacientes no sufren deficiencia
severa de aminoácidos esenciales porque los transportadores de di y
tripéptidos en el intestino pueden compensar la absorción de aminoácidos
para los cuales la ingesta del individuo está bloqueada.
Cistinuria Esta condición resulta de mutaciones en los transportadores
básicos de aminoácidos y cistina. Se hereda de forma autosómica recesiva y
es el defecto genético más común relacionado con la absorción de
aminoácidos (1 de cada 7000 nacimientos). Los niveles de cistina, lisina,
arginina y ornitina en la orina son 20-30 veces superiores a lo normal. El
principal problema en estos pacientes es la formación de cálculos renales que
contienen cistina debido a la baja solubilidad de este aminoácido en orina
ácida.
Esta reacción es fácilmente reversible; Está catalizada por la transaminasa o
aminotransferasa, una enzima que utiliza fosfato de piridoxal como
coenzima, que está fuertemente unida a la enzima.
El fosfato de piridoxal se deriva de la piridoxina, una vitamina del complejo
B. Participa en numerosas reacciones formando con el aminoácido un
compuesto intermedio base de Schiff (Fig. 16.3). Esta reacción permite que
todos los enlaces de carbono α en los aminoácidos se vuelvan más lábiles,
facilitando las reacciones posteriores (transferencia del grupo amina,
descarboxilación y otros). La enzima es responsable de guiar la dirección de
la reacción y asegurar la naturaleza del cambio. Las aminotransferasas
catalizan la separación y transferencia del grupo amina unido al carbono α. El
fosfato de piridoxal sirve como aceptor y transportador del grupo amina.
FIGURA 16.3 Formación de base de Schiff (fosfato de aminoácido-piridoxal).
La transaminación es una reacción bimolecular y su mecanismo es bien
conocido. Primero, el aminoácido se une al sitio activo para formar una base
de Schiff con fosfato de piridoxal. Luego, el grupo α-amina se separa por
hidrólisis y se forma y libera un α-cetoácido, derivado del aminoácido
original. El grupo protésico de la enzima se convierte en fosfato de
piridoxamina. Posteriormente, otro α-cetoácido ingresa al sitio catalítico
como un segundo sustrato, formando una base de Schiff con fosfato de
piridoxamina. El grupo amina se transfiere al cetoácido, se regenera el
fosfato de piridoxal y se libera el aminoácido recién formado. Ambos
sustratos se unen de forma sucesiva e independiente a la enzima y el primer
producto se elimina antes de que el segundo sustrato se una. El fosfato de
piridoxal actúa como un aceptor transitorio del grupo amina. Comúnmente, el
α-cetoácido es α-cetoglutarato; la enzima recibe su nombre del donante de
aminoácidos del grupo amina. Por ejemplo, la aspartato aminotransferasa
cataliza la siguiente reacción reversible:
Uno de los sustratos / productos de esta reacción, la alanina, es un importante
portador de amina. En el músculo, los grupos amina se transfieren de
aminoácidos distintos del α-cetoglutarato para producir glutamato y
eventualmente piruvato. La alanina, que ingresa a la circulación, es absorbida
por los tejidos, principalmente el hígado, donde se transamina nuevamente
para regenerar el glutamato y el piruvato.
Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa son los nombres
recomendados para estas enzimas por el IUBMB; sin embargo, las iniciales
GOT y GPT (transaminasas de ácido glutámico-oxaloacético y glutámicopirúvico) se usan ampliamente en las clínicas. Ambas aminotransferasas son
particularmente abundantes en el hígado y el corazón, lo que explica el
aumento de estas enzimas en el plasma cuando hay procesos patológicos de
estos órganos (es decir, hepatitis e infarto de miocardio). Por lo tanto, la
determinación de estas enzimas en plasma a menudo se usa con fines de
diagnóstico y pronóstico.
Otros
reacciones de
incluyen los
Esta reacción es particularmente importante en el hígado. En la reacción
inversa, el oxaloacetato actúa como un aceptor del grupo amina donado por
glutamato.
ejemplos
de
transaminación
siguientes:
Estas reacciones son todas reversibles. Ciertas aminotransferasas se expresan
como dos isoenzimas con diferente localización intracelular, el citosol y la
matriz mitocondrial.
La alanina aminotransferasa es responsable de la reacción:
Con la excepción de la lisina y la treonina, todos los aminoácidos están
involucrados en las reacciones de transaminación con los α-cetoácidos
piruvato, oxaloacetato o α-cetoglutarato, que se convierten en alanina,
aspartato o glutamato, respectivamente. Los aminoácidos originales forman
los correspondientes α-cetoácidos. A su vez, la alanina y el aspartato,
producidos por la transaminación del piruvato, y el oxaloacetato reaccionan
con el α-cetoglutarato. Los grupos amina se usan para la formación de
glutamato (Fig. 16.4).
La glutamato deshidrogenasa se encuentra en la matriz mitocondrial. Es una
enzima alostérica, activada por ADP y GDP e inhibida por ATP y GTP.
Cuando el nivel de ADP en la célula es alto, la enzima se activa. El aumento
de la producción de α cetoglutarato, un alimentador del ciclo de Krebs,
mejora el funcionamiento de esta vía, generando ATP. Cuando la célula tiene
abundante ATP y GTP (este último producido en la reacción catalizada por la
succinato de tioquinasa), se inhibe la glutamato deshidrogenasa, se reduce el
suministro de α-cetoglutarato y se reduce la actividad del ciclo.
FIGURA 16.4 Destino del grupo amino de aminoácidos.
En las transaminaciones, el grupo amina del aminoácido no se elimina, sino
que se transfiere a un cetoácido para formar otro aminoácido. Por esta razón,
la reacción no es solo el primer paso en la degradación de la cadena de
carbono de los aminoácidos, sino también el último paso en la síntesis de
aminoácidos. A través de las transaminaciones, se puede generar un
aminoácido dado si está disponible el αcetoácido correspondiente.
Desaminación de glutamato
El sustrato más frecuentemente involucrado en las transaminaciones es el αcetoglutarato. Los grupos amina de casi todos los aminoácidos convergen
para formar glutamato. El grupo nitrógeno del glutamato se puede eliminar
mediante desaminación oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa.
Esta enzima, activa en la mayoría de los tejidos de mamíferos, utiliza NAD y
NADP como coenzimas. En la reacción hacia adelante, NAD+ generalmente
participa y se forman α-cetoglutarato y amoníaco.
La mayor parte del amoníaco producido en los tejidos es generado por esta
reacción. A pH fisiológico, el amoníaco (NH3) captura un protón y se
convierte en ion amonio (NH4+).
La reacción es reversible; el amoniaco puede unirse al cetoglutarato α para
formar glutamato. Aparentemente, mientras que la reacción directa usa
preferiblemente coenzima NAD, la reacción inversa implica la reducción de
NADP.
La utilización de diferentes coenzimas dependiendo de la dirección de la
reacción permite la regulación independiente de los eventos de desaminación
y aminación. Debido a la reversibilidad de la reacción, la glutamato
deshidrogenasa actúa en el catabolismo, así como en la síntesis de glutamato.
Hay otras enzimas que catalizan la desaminación oxidativa de los
aminoácidos, estas son las flavoproteínas llamadas amino oxidasas. Su papel
en los tejidos humanos no es importante. Desamidación Los grupos amida de
asparagina y glutamina se liberan como amoníaco por hidrólisis, catalizados
por asparaginasa y glutaminasa, respectivamente, que producen aspartato y
glutamato; el amoniaco se protona para dar NH4+.
CAMINOS METABÓLICOS DE AMONIACO
La principal fuente de amoníaco en el cuerpo es la desaminación oxidativa
del glutamato en varios tejidos. Además, las bacterias de la flora intestinal
producen cantidades significativas de amoníaco a partir de alimentos
nitrogenados. Este amoníaco se absorbe a través de la circulación portal. En
sangre normal, los niveles de amoníaco permanecen bajos (10–50 µg / dL o
5–30 µM), lo que indica la alta eficiencia de los mecanismos responsables de
su eliminación. Mantener el amoníaco bajo es importante debido a la
toxicidad de este compuesto, particularmente a nivel del sistema nervioso
central. El hígado es el órgano principal involucrado en la eliminación de
amoníaco; En casos de insuficiencia hepática grave, aumenta el amoníaco en
la sangre y esto conduce a la encefalopatía, el coma e incluso la muerte. La
ruta principal de eliminación de amoníaco en humanos es a través de la
síntesis de urea. Otro mecanismo es la formación de glutamina.
Formación de glutamina
La glutamina es producida por la glutamina sintetasa, una enzima
mitocondrial que cataliza la formación del enlace amida entre el amoníaco y
el glutamato. Esta reacción requiere energía liberada por hidrólisis de ATP en
ADP y Pi. La reacción es prácticamente irreversible.
Formación de úrea
Casi todo el amoníaco producido por la desaminación se convierte en urea en
el hígado, el único órgano que posee todas las enzimas necesarias para esta
conversión.
La síntesis de urea tiene lugar principalmente en los hepatocitos que rodean
los vasos porta mediante un mecanismo cíclico, originalmente descrito por
Krebs y Henseleit en 1932. El ciclo involucra cinco enzimas; El amoníaco, el
dióxido de carbono y el aspartato (donante de amina) son los alimentadores
del ciclo.
El proceso consume cuatro enlaces fosfato de alta energía por molécula de
urea. Incluye las siguientes reacciones:
La síntesis de glutamina es un mecanismo importante para la eliminación de
amoníaco en varios tejidos. En el hígado, se produce principalmente en los
hepatocitos que rodean la vena central de los lóbulos hepáticos. La actividad
de la glutamina sintetasa también es importante en los tejidos musculares,
renales y cerebrales.
El cerebro es particularmente sensible a la presencia de amoníaco y, por lo
tanto, produce activamente glutamina a partir de amoníaco. La glutamina se
hidroliza a ácido glutámico y amoníaco por acción de la glutaminasa. Dado
que la reacción de síntesis de glutamina es irreversible, su hidrólisis no se
realiza invirtiendo el mismo proceso, sino por un mecanismo diferente. La
glutaminasa se expresa en hepatocitos periportales y túbulos renales, donde
la producción de amoníaco y su excreción en la orina es uno de los
mecanismos que regulan el equilibrio ácido-base y la conservación de
cationes.
Una reacción similar es catalizada por la asparaginasa que hidroliza la
asparagina a aspartato y amoníaco. Algunos tumores requieren altas
cantidades de glutamina y asparagina para su desarrollo. Por esta razón, la
glutaminasa y la asparaginasa se han probado como agentes antitumorales.
1. Síntesis de carbamoil fosfato. Esto incluye la condensación de amoníaco,
dióxido de carbono y fosfato (de ATP) para formar fosfato de carbamoilo. La
reacción es catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS-1), presente
en las mitocondrias hepáticas.
Dos moléculas de ATP se hidrolizan. La enzima requiere Mg2+ y N-acetil
glutamato, que actúa como un activador alostérico.
Hay dos isoformas de carbamoilfosfato sintetasa; CPS-2, ubicado en el
citosol de la mayoría de las células, participa en la síntesis de nucleótidos de
pirimidina.
2. Síntesis de citrulina. La porción de carbamoilo se transfiere de fosfato de
carbamoilo a ornitina (el primer ciclo intermedio). Se forma citrulina y se
libera Pi. La reacción es catalizada por la ornitina transcarbamoilasa, una
enzima de la matriz mitocondrial.
El equilibrio de la reacción se desplaza fuertemente hacia la derecha. Los
siguientes pasos ocurren en el citosol y la citrulina debe abandonar las
mitocondrias a través de un sistema de intercambio.
3. Síntesis de argininosuccinato. En esta reacción, el aspartato entra en el
ciclo, que se une a la citrulina para formar argininosuccinato. La enzima
responsable es la argininosuccinato sintetasa. Se requiere ATP, hidrolizado a
AMP y pirofosfato inorgánico (PPi). El proceso es prácticamente irreversible
debido a la rápida hidrólisis del pirofosfato.
La urea, el producto final liberado después de cada ciclo de reacciones, se
difunde desde el hígado a la circulación sistémica. El riñón es el órgano
principal para su excreción; aproximadamente el 75% de la urea formada se
elimina por la orina. La urea restante pasa al colon, donde es hidrolizada por
la ureasa de la flora bacteriana normal y el amoníaco producido regresa al
hígado a través de la vena porta.
La ornitina inicia otra serie de reacciones que se unen a un resto carbamoilo.
Para esto, necesita ingresar a las mitocondrias utilizando el sistema de
intercambio de citrulina / ornitina (antiportador) en la membrana
mitocondrial interna.
La figura 16.5 muestra las etapas del ciclo de la urea y la ubicación celular de
las reacciones.
4. Ruptura de argininosuccinato. La escisión es catalizada por la
argininosuccinasa, una liasa. El esqueleto de carbono del aspartato ingresado
en la reacción anterior se libera como fumarato y el grupo amina se convierte
en parte de la cadena lateral de arginina.
5. Hidrólisis de arginina. Esta es la última etapa del ciclo, donde el grupo de
arginina guanidina se hidroliza y forma urea y ornitina. La ornitina, el primer
ciclo intermedio, se regenera. La arginasa es la enzima responsable de la
reacción.
FIGURA 16.5 El ciclo Urea Krebs – Henseleit. Etapas del ciclo y su
compartimentación celular.
Consideraciones sobre el ciclo de la urea
La ecuación total del ciclo de la urea es:
CO2 + NH3 + 3 ATP + Aspartato + H2O → Urea + 2 ADP + 2 Pi + AMP +
PPi + Fumarato
Los primeros dos pasos de esta vía ocurren dentro de las mitocondrias. El
carbamoilo que participa en la formación de urea se sintetiza en la matriz
mitocondrial, donde se encuentra la isoenzima de carbamoil fosfato sintetasa
CPS-1.
La síntesis de bases de pirimidina también requiere carbamoilo; sin embargo,
se produce en el citosol en una reacción catalizada por la isoenzima citosólica
carbamoil fosfato sintetasa CPS-2, que es diferente de CPS-1. Esta
compartimentación de isoenzimas es importante para mantener la
independencia funcional de las vías metabólicas, evitando interferencias en el
uso de sustratos y productos y permitiendo su regulación por separado.
Ambos nitrógenos en la urea se derivan de aminoácidos involucrados en las
transaminaciones. El amoniaco ingresado en la primera reacción proviene
principalmente de la desaminación oxidativa del glutamato formado por la
transferencia de amina de otro aminoácido al α-cetoglutarato. El segundo
nitrógeno es donado por el aspartato y deriva de transaminaciones con
oxaloacetato. Por lo tanto, los residuos nitrogenados de casi todos los
aminoácidos catabolizados convergen en el ciclo. El producto final, la urea,
es un compuesto no tóxico que se puede excretar fácilmente.
El fumarato liberado en la reacción 4 es un ciclo intermedio del ácido cítrico.
En este ciclo, se hidrata a malato y luego se oxida a oxaloacetato. El
oxaloacetato tiene las siguientes alternativas metabólicas: (1) condensación
con acetil-CoA para formar citrato (primer paso del ciclo del ácido cítrico),
(2) conversión a fosfoenolpiruvato en la reacción catalizada por
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (gluconeogénesis), (3) formación de
aspartato por transaminación, alimentando el ciclo de la urea. El oxaloacetato
y el fumarato conectan los ciclos de la urea y el ácido cítrico de tal manera
que la operación de un ciclo impulsa la función del otro (Fig. 16.6). La
síntesis de urea requiere cuatro enlaces de alta energía P; La oxidación del
fumarato a aspartato (oxaloacetato → malato) genera tres ATP que ayudan a
mantener el proceso general.
FIGURA 16.6 Diafonía de los ciclos de urea y ácido cítrico. Las moléculas de
nitrógeno que ingresan al ciclo para formar parte de la molécula de urea se
muestran en rojo.
El funcionamiento eficiente del ciclo de la urea requiere enzimas adicionales
que las involucradas en el ciclo. Estos incluyen glutaminasa hepática y Nacetil glutamato sintetasa, así como los intercambiadores de ornitina /
citrulina y aspartato / fumarato incrustados en la membrana mitocondrial
interna.
Un adulto normal, con una dieta equilibrada, elimina 25-30 g de urea en la
orina todos los días, lo que corresponde al 90% del nitrógeno total excretado
por esta ruta. La cantidad de urea eliminada está relacionada con la ingesta de
proteínas. Los niveles de otras sustancias nitrogenadas, principalmente ácido
úrico, creatinina, amoníaco y aminoácidos, permanecen más o menos
constantes y relativamente independientes de la cantidad de alimento
nitrogenado ingerido.
La urea es soluble, fácilmente difusible a través de las membranas celulares y
no tóxica. Se encuentra en la sangre circulante a concentraciones de 20-30
mg / dL (promedio 0.4 mM). Su nivel aumenta en casos de insuficiencia
renal en una condición conocida como uremia. La toxicidad asociada con la
uremia no está directamente relacionada con el aumento de la urea en la
sangre y los tejidos, sino con el aumento de otros catabolitos dañinos que el
riñón no puede eliminar. Además de producir urea, el ciclo sirve como una
vía para la síntesis de arginina. De esta manera, la arginina no es esencial
para el equilibrio de nitrógeno en adultos y solo debe complementarse en la
dieta durante situaciones de mayor requerimiento (crecimiento, embarazo o
lactancia).
insuficiencia hepática grave, la hiperamonemia es la principal responsable de
la encefalopatía y el coma.
Errores innatos del ciclo de la urea
A pH fisiológico, casi todo el amoníaco (NH3) se convierte en ion amonio
(NH4+), la relación NH4+ / NH3 es 100/1. El amoníaco, una molécula
eléctricamente neutra, cruza libremente las membranas celulares, mientras
que el ion amonio no lo hace. En el cerebro, los niveles normales de
amoníaco son de aproximadamente 0.18 mM, los valores que alcanzan 0.5
mM son patológicos y los niveles, hasta 1.0 mM pueden estar asociados con
convulsiones y coma.
Se han informado enfermedades debidas a alteraciones genéticas que afectan
la síntesis de enzimas del ciclo de la urea (tabla 16.2). Las deficiencias
graves de la carbamoil fosfato sintetasa, la ornitina transcarbamoilasa, la
argininosuccinato sintetasa o la argininosuccinasa bloquean la síntesis de
urea y producen un marcado aumento en la concentración de amoníaco en la
sangre y los tejidos. La ausencia de ornitina transcarbamoilasa, una
enfermedad ligada al cromosoma X, es relativamente frecuente. Las otras
alteraciones siguen un patrón de herencia autosómico recesivo. Como la
mayoría de las reacciones del ciclo son irreversibles, la determinación de los
niveles intermedios metabólicos de urea en sangre y / u orina permite la
identificación de la deficiencia enzimática
TABLA 16.2 Enfermedades hereditarias relacionadas con el ciclo de la urea
Los mecanismos que determinan la toxicidad del amoníaco no se conocen
con precisión; sin embargo, algunas causas posibles incluyen las siguientes:
1. Acumulación de glutamina. La glutamina es un producto importante del
metabolismo del amoníaco. Los niveles de esta sustancia en la sangre, los
tejidos y el líquido cefalorraquídeo aumentan notablemente en los casos de
amoníaco alto. La acumulación de glutamina en el cerebro, especialmente en
los astrocitos, produce inflamación, aumento de la presión intracraneal e
hipoxia cerebral a través de sus efectos osmóticos.
2. Inhibición de la lanzadera de malato-aspartato. La síntesis de glutamina
reduce los niveles de glutamato e inhibe el funcionamiento de la lanzadera de
malato-aspartato. Esto conduce a una mayor reducción de lactato y pH en el
cerebro.
La falta total de cualquiera de las enzimas del ciclo es incompatible con la
vida. Los niños afectados parecen normales al nacer, pero 24–48 h después,
presentan hipotermia, letargo, apnea y un cuadro clínico de encefalopatía
severa, que conduce a la muerte.
Las deficiencias parciales de estas enzimas pueden no ser fatales, pero
pueden causar retraso mental y otras alteraciones. En la deficiencia de
arginasa, la hiperamonemia no es tan grave. Hay retraso mental progresivo.
En las formas más leves de estas enfermedades genéticas, una dieta baja en
proteínas, que tiende a reducir los niveles de amoníaco en la sangre, ayuda a
controlar la enfermedad.
Toxicidad de amoniaco
La encefalopatía asociada con defectos graves del ciclo de la urea se debe al
aumento de amoníaco en la sangre y los tejidos. En pacientes con
3. Activación de la glucólisis. El amoníaco estimula la fosfofructoquinasa y
la actividad glucolítica. Aumenta las relaciones lactato / piruvato y NADH /
NAD+.
4. Inhibición del ciclo del ácido cítrico. El aumento de amoníaco desvía la
reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa hacia la aminación del
α-cetoglutarato y la producción de glutamato. Esto drena un ciclo intermedio
y deprime la actividad de esta vía de oxidación final.
Todos los factores mencionados anteriormente afectan el metabolismo
energético del cerebro. Además, se ha demostrado que alteran la función de
los neurotransmisores y sus receptores y, por lo tanto, las propiedades
electrofisiológicas de las neuronas.
Papel de varios órganos en el metabolismo de aminoácidos
El intestino delgado, el hígado, los riñones y los músculos son órganos que
juegan un papel esencial en el metabolismo de los aminoácidos. El papel
principal de cada uno se da de la siguiente manera.
Intestino. Los aminoácidos de la digestión de proteínas se absorben en el
intestino delgado. El intestino utiliza preferiblemente glutamina y asparagina
como proveedores de energía. Los productos formados, junto con los
aminoácidos restantes en la dieta, se envían al hígado a través de la vena
porta. Durante los períodos de ayuno, el intestino oxida la glutamina que el
músculo libera en la circulación.
Hígado. El catabolismo de los aminoácidos, excepto aquellos con cadenas
ramificadas, comienza en el hígado. El grupo amina se separa y se incorpora
a la urea. Los esqueletos de carbono pueden oxidarse a CO2 y H2O o usarse
para gluconeogénesis y cetogénesis.
El hígado es muy eficiente en la eliminación de amoníaco. Sin embargo, no
todos los hepatocitos están igualmente involucrados en esta función. Las
células hepáticas ubicadas alrededor de los vasos del sistema portal
(hepatocitos portal) reciben sangre directamente del intestino y son ricas en
glutaminasa, glutamato deshidrogenasa y todas las enzimas del ciclo de la
urea. El NH3 producido en reacciones catalizadas por glutaminasa y
glutamato deshidrogenasa se usa para la síntesis de carbamoil fosfato en el
primer paso del ciclo. Los hepatocitos ubicados al lado del sistema de la vena
cava (hepatocitos venosos) son ricos en glutamina sintetasa. Aquí, el NH3 se
transfiere principalmente al glutamato para formar glutamina.
Los estudios que utilizan isótopos radiactivos confirmaron el concepto del
intercambio dinámico de átomos de carbono entre carbohidratos, grasas y
proteínas. En animales diabéticos con balance negativo de nitrógeno, la
administración de ciertos aminoácidos aumenta la excreción de glucosa en la
orina, mientras que otros causan un aumento en los cuerpos cetónicos. Esta
observación provocó la clasificación de los aminoácidos no en glucogénicos
y cetogénicos. Casi todos los aminoácidos no esenciales son glucogénicos, lo
que indica que la conversión de estos aminoácidos en glucosa es un proceso
reversible; sus esqueletos de carbono pueden sintetizarse a partir de
intermedios del metabolismo de la glucosa.
Además, casi todos los aminoácidos cetogénicos son esenciales. Se pueden
convertir en cuerpos cetónicos, pero no sirven como precursores de
aminoácidos.
Aminoácidos glucogénicos. Alanina, arginina, aspartato, cisteína, glicina,
glutamato, histidina, hidroxiprolina, prolina, metionina, serina, treonina y
valina son aminoácidos glucogénicos. El catabolismo de estos aminoácidos
genera uno de los siguientes intermedios: piruvato, oxaloacetato, fumarato,
succinil-CoA o α-cetoglutarato.
Aminoácidos
cetogénicos.
Estos
incluyen
leucina
y
lisina.
Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos. Algunos aminoácidos, como la
fenilalanina, isoleucina, tirosina y triptófano son glucogénicos y cetogénicos.
La figura 16.7 resume el destino de los aminoácidos y su relación con el ciclo
del ácido cítrico.
Músculo. La degradación de los aminoácidos de cadena ramificada comienza
principalmente en el músculo esquelético. Los grupos amina se transfieren al
piruvato para formar alanina. Más de la mitad de los aminoácidos musculares
liberados a la circulación son alanina y glutamina. Ambos actúan como
portadores de aminas de otros tejidos.
Riñón. Este órgano captura la glutamina liberada de los músculos. Las
reacciones catalizadas por la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa
producen amoníaco, que se convierte en ion amonio y se excreta en la orina,
neutralizando los aniones. La amoniagénesis es uno de los mecanismos
utilizados por los riñones para mantener el equilibrio ácido-base del cuerpo.
Destino del esqueleto de carbono de los aminoácidos
FIGURA 16.7 Destino de las cadenas de aminoácidos del carbono.
Metabolitos intermedios formados por el catabolismo de aminoácidos
Las rutas de degradación de las cadenas de aminoácidos amino desaminados
varían según la naturaleza de esas cadenas. Los productos intermedios
producidos están relacionados con las vías metabólicas de los carbohidratos o
grasas. Los metabolitos intermedios y los aminoácidos a partir de los cuales
pueden generarse se indican a continuación.
El oxaloacetato se forma a partir del aspartato y su amida, la asparagina. La
asparagina se hidroliza por asparaginasa en aspartato y amoníaco.
El aspartato, por transaminación, se convierte en oxaloacetato, un intermedio
en el ciclo del ácido cítrico.
α-cetoglutarato. A través de diferentes vías, arginina, histidina, prolina e
hidroxiprolina se convierten en glutamato. El glutamato, por transaminación
o desaminación oxidativa, produce α-cetoglutarato, un intermedio del ciclo
del ácido cítrico. El succinil-CoA puede originarse a partir de metionina,
isoleucina y valina. El piruvato puede derivarse de alanina, serina, cisteína y
cistina. La glicina también forma piruvato, pero primero debe convertirse en
serina. La treonina pierde los carbonos β y γ para dar acetil-CoA y glicina, lo
que contribuye a formar piruvato, previa conversión en serina.
Acetil-CoA. Bajo una dieta adecuada, todos los aminoácidos que se
convierten en piruvato producen acetil-CoA, que se oxida a CO2 y H2O
cuando el ciclo del ácido cítrico funciona normalmente (el piruvato, además
de formar acetil-CoA, alimenta el ciclo por la reacción anaplerótica del
piruvato al oxaloacetato) Durante el ayuno prolongado, el piruvato derivado
de aminoácidos se usa en la gluconeogénesis en lugar de formar acetil-CoA.
La fenilalanina, la tirosina, el triptófano, la leucina y la lisina no forman
primero el piruvato, pero producen acetil-CoA, que en condiciones de ayuno
o con un metabolismo pobre de los carbohidratos produce acetoacetato, uno
de los cuerpos cetónicos.
Fumarato. Además del acetoacetato, la fenilalanina y la tirosina generan
fumarato, un intermedio del ciclo del ácido cítrico. Por lo tanto, estos
aminoácidos son gluco y cetogénicos.
Catabolismo final. Los metabolitos mencionados anteriormente continúan su
degradación total a CO2 y H2O en el ciclo del ácido cítrico. Los intermedios
del ciclo y el piruvato pueden ingresar a la gluconeogénesis para formar
glucosa o glucógeno. El acetil-CoA tiene numerosas posibilidades
metabólicas, incluida la síntesis de ácidos grasos.
Destino metabólico de los aminoácidos de cadena ramificada
El catabolismo de valina, leucina e isoleucina tiene lugar en el músculo
esquelético, donde la transaminación de estos aminoácidos es muy activa.
Los grupos amina se transfieren principalmente a piruvato con producción de
alanina. Los α-cetoácidos generados se utilizan como combustible en el
tejido muscular y hepático; están descarboxilados por la α-deshidrogenasa de
cetoácidos de cadena ramificada, un complejo multienzimático con
estructura, mecanismo y acción similares, a piruvato y a-cetoglutarato de
deshidrogenasas. Este complejo enzimático se encuentra en las mitocondrias,
requiere cinco coenzimas (pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, coenzima A,
NAD y FAD), y es inhibido alostéricamente por los productos finales NADH
y CoA. La α-deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada también
está regulada por la fosforilación-desfosforilación; La unión covalente de
fosfato al complejo lo inactiva.
Cada acil-CoA resultante de la reacción se degrada independientemente por
oxidación. El acil-CoA derivado de la valina produce propionil CoA, que
proviene de la leucina genera acetoacetil-CoA y acil-CoA, y el de isoleucina,
produce propionil-CoA y acetil-CoA. El propionil-CoA se metila en
metilmalonil-CoA, una reacción catalizada por la metilmalonil-CoA mutasa,
que depende de la vitamina B12. Se produce una redistribución de átomos en
la molécula para formar succinil-CoA, un intermedio del ciclo del ácido
cítrico.
Los defectos genéticos que afectan la síntesis de enzimas en el complejo αdeshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada son la causa de la
enfermedad del jarabe de arce. La orina de estos pacientes huele a azúcar
quemada (jarabe de arce). Los pacientes sufren daño cerebral y, en casos
graves, mueren durante el primer año de vida. La enfermedad se hereda como
un rasgo autosómico recesivo, con una frecuencia de 1: 185,000 nacimientos.
Las alteraciones genéticas de la síntesis de propionil CoA carboxilasa y
metilmalonil CoA mutasa producen acidosis metabólica, con un aumento en
la excreción de ácidos orgánicos en la orina (aciduria orgánica).
Biosíntesis de Aminoácidos
Los seres humanos no pueden sintetizar aminoácidos esenciales; todos los
demás pueden sintetizarse. En general, si se puede sintetizar el
correspondiente α-cetoácido, es posible la producción del aminoácido por
transaminación.
pulmón y estimula la secreción de ácido clorhídrico y pepsina en el
estómago.
OTROS MECANISMOS GENERALES DEL METABOLISMO DE
AMINOÁCIDOS
Descarboxilación
Biosíntesis de aminas biológicas
Algunas bacterias poseen la capacidad de descarboxilar aminoácidos. La
reacción es una de las etapas de la putrefacción de proteínas por bacterias;
Como resultado, se producen aminas biogénicas (sustancias fisiológicamente
activas). La lisina y la ornitina generan cadaverina y putrescina,
respectivamente, a través de la descarboxilación.
FIGURA 16.8 Descarboxilación de histidina.
La histamina se almacena en los mastocitos, desde donde se libera
abruptamente en respuesta a los agentes sensibilizadores exógenos que
ingresan al cuerpo y causan reacciones alérgicas o inflamatorias de diversos
tipos. Los compuestos antihistamínicos se usan para tratar reacciones
alérgicas. Son sustancias con una estructura química similar a la histamina y
tienen como antagonistas competitivos. Dada la intensa actividad de la
histamina, el cuerpo debe degradarla rápidamente después de su producción.
Este proceso lo realiza la histaminasa, una enzima que cataliza la oxidación
de la his-tamina y la convierte en un producto inactivo: la tiramina y la
triptamina. La descarboxilación de la tirosina produce tiramina, mientras que
la descarboxilación del triptófano genera triptamina. Ambas aminas
biogénicas tienen acción vasoconstrictora.
Los tejidos animales también tienen enzimas que catalizan la
descarboxilación de aminoácidos. La coenzima fosfato de piridoxal es
utilizado por estas descarboxilasas. Muchas de las aminas biológicas
formadas por la descarboxilación de aminoácidos son sustancias de gran
importancia funcional.
Histamina. Esta amina biogénica se produce por descarboxilación de
histidina (Fig. 16.8). La reacción es catalizada por la histidina descarboxilasa
y por un aminoácido aromático descarboxilasa, que también utiliza
fenilalanina, triptófano y tirosina como sustratos. Ambas enzimas requieren
la coenzima fosfato de piridoxal. La histamina tiene una importante actividad
fisiológica. Es un mensajero químico en muchas respuestas celulares, un
vasodilatador que contribuye a disminuir la presión sanguínea y, en grandes
dosis, puede producir colapso vascular. Causa constricción bronquiolar en el
Ácido γ-aminobutírico (GABA). Este compuesto está formado por la
descarboxilación del ácido glutámico. La enzima que cataliza esta reacción
predomina en la materia gris del sistema nervioso central y requiere fosfato
de piridoxal.
En las reacciones de transaminación, los aminoácidos pueden donar su grupo
funcional amina a una molécula receptora. Algunos aminoácidos también
participan en reacciones en las que se transfieren otros grupos, utilizados en
la síntesis de sustancias funcionales importantes. Por ejemplo, el grupo
amidina de arginina, o el grupo amida de glutamina y asparagina, se emplean
en la síntesis de diversos compuestos.
GABA juega un papel funcional importante como regulador químico de la
actividad neuronal. Presiona la transmisión del impulso nervioso.
La enfermedad de Huntington es una afección hereditaria, progresiva y
mortal caracterizada por movimientos bruscos e involuntarios (conocida
como corea). Los pacientes sufren degeneración de los neutrógenos
GABAérgicos, lo que conduce a niveles disminuidos de GABA.
Poliaminas. La putrescina se genera a partir de la descarboxilación de
ornitina. Reacciona con la metionina descarboxilasa para formar las
poliaminas espermidina y espermina.
Estas poliaminas son particularmente abundantes en las células con una alta
actividad mitótica. Su carácter de policationes les permite asociarse con
moléculas polianiónicas, como los ácidos nucleicos, e influir en su actividad.
Interactúan con fosfatos en la doble hélice de ADN o en las regiones de ARN
bicatenarias. El bacteriófago T4, por ejemplo, tiene aproximadamente el 40%
de sus cargas negativas de ADN neutralizadas por las poliaminas. En algunas
especies, el ARN de transferencia está unido a la espermidina y al
espermatozoide. Hay proteínas que tienen poliaminas ligadas covalentemente
al carboxilo de glutamato.
Las poliaminas pueden desempeñar un papel en la regulación del ciclo
celular. La difluorometillornitina, un inhibidor de la ornitina descarboxilasa,
detiene la progresión del ciclo celular.
Transferencia de grupos de monocarbono
Los grupos de monocarbono son fragmentos moleculares importantes que se
transfieren con frecuencia en procesos de síntesis de estructuras químicas
más o menos complejas. Pueden exhibir diferentes grados de oxidación,
como metilo (─CH3), hidroximetilo (─CH2OH), formilo (─COH) y dióxido
de carbono (CO2), que también se considera un residuo de monocarbono.
El principal donante de metilo es la metionina; su grupo metilo se usa en la
síntesis de numerosas sustancias como la colina, la creatina, la línea adrena,
la carnitina y el ARN metilado. Esto es posible solo si la metionina está
activada, para lo cual debe reaccionar con ATP para formar Sadenosilmetionina (SAM). El átomo de azufre de la metionina está unido a
C5' de adenosina. Dos de los grupos fosfato de ATP se liberan como
pirofosfato y el tercero como fosfato inorgánico.
SAM es la forma activa de metionina. El enlace entre metilo y azufre es de
alta energía, lo que explica la capacidad del grupo metilo para participar en
las reacciones de transferencia. Las reacciones en las que SAM transfiere
grupos metilo para formar diferentes compuestos son catalizadas por metiltransferasas que son específicas para cada compuesto.
Homocisteína La S-adenosil-homocisteína, un producto de transmetilaciones,
se hidroliza a adenosina y homocisteína. La cisteína o la metionina se
sintetizan a partir de este compuesto. Hay defectos genéticos que alteran el
metabolismo de la homocisteína (homocisteinuria y cisteinuria).
Debido a su relación estructural, estos aminoácidos se consideran juntos.
Los humanos no pueden sintetizar el anillo de benceno y este grupo necesita
ser proporcionado de manera exógena a partir de residuos de fenilalanina y
tirosina introducidos con la dieta.
Se observa un aumento de la homocisteína plasmática en las deficiencias de
vitamina B12 y ácido fólico. La hiper-homocisteinemia es un factor de riesgo
para la aterosclerosis de los vasos coronarios, cerebrales y periféricos.
Otro agente de transporte de monocarbonos [met-ilo, metileno (─CH2─),
metenilo (= CH─) y formilo] es el ácido tetrahidrofólico (THF), un derivado
del ácido fólico, que es un miembro del complejo de la vitamina B. La
metilcobalamina, relacionada con la vitamina B12, es otro factor esencial en
las reacciones de transferencia de un carbono. La mayoría de estos grupos
son donados al THF por metabolitos producidos por la degradación de los
aminoácidos serina, glicina, histidina o triptófano y transferidos para la
síntesis de purina, timina y metionina.
El dióxido de carbono (CO2) producido en el ciclo del ácido cítrico o la
reacción de descarboxilación de aminoácidos se transfiere en reacciones
catalizadas por carboxilasa. La coenzima es la vitamina B biotina. Las
carboxilaciones requieren ATP y forman intermedios metabólicos
importantes. Las tres principales carboxilasas que usan biotina son: (1)
piruvato carboxilasa, que cataliza el primer paso de la gluco-neogénesis
(también reacción anaplerótica del ciclo del ácido cítrico), (2) acetil CoA
carboxilasa, involucrada en el primer paso de la grasa síntesis ácida y (3)
propionil-CoA carboxilasa, una enzima clave en el catabolismo de valina e
isoleucina.
La fenilalanina se convierte en tirosina principalmente en el hígado. No hay
enzima para catalizar la reacción inversa (formación de fenilalanina a partir
de tirosina). Por esta razón, la fenilalanina es un aminoácido esencial, pero la
tirosina no lo es si hay una cantidad adecuada de fenilalanina presente.
La vía catabólica de estos aminoácidos conduce a la formación de fumarato y
acetoacetato, intermedios metabólicos relacionados con el metabolismo de
carbohidratos y ácidos grasos, respectivamente. Por esta razón, la
fenilalanina y la tirosina son glucogénicas y cetogénicas.
La secuencia de reacción catabólica de fenilala-nueve y tirosina se muestra
en la figura 16.9. El primer paso es la conversión de fenilalanina en tirosina,
una reacción que es catalizada por un sistema que consta de dos enzimas:
fenilalanina hidroxilasa y dihidrobiopterina reductasa. Estas enzimas
introducen un grupo hidroxilo en la posición para en el anillo de benceno. Se
requiere oxígeno molecular y la coenzima donante de hidrógeno
tetrahidrobiopterina (THB). La reacción es irreversible. La dihidrobiopterina
reductasa regenera THB a partir de dihidrobiopterina y NADPH.
CAMINOS METABÓLICOS DE AMINOÁCIDOS
Además de los procesos metabólicos generales mencionados, cada
aminoácido tiene vías específicas que conducen a diferentes productos. El
metabolismo de los aminoácidos es uno de los más complejos en el estudio
de las transformaciones bioquímicas. No es el propósito de este texto cubrir
el análisis comprensivo de este tema. Solo se presentarán algunos ejemplos,
dando una idea de la multiplicidad de posibilidades del metabolismo de
aminoácidos.
Metabolismo de fenilalanina y tirosina
FIGURA 16.9 Catabolismo de fenilalanina y tirosina.
En una segunda etapa, una reacción de transaminación genera el
correspondiente ácido α-ceto, ácido p-hidroxifenilpirúvico. El tercer paso es
una reacción compleja que produce oxidación, desplazamiento de la cadena
lateral a otra posición en el anillo de benceno y descarboxilación para formar
ácido homogentisico. Este compuesto se oxida a maleyil-acetoacetato (no se
muestra en la secuencia de la figura 16.9), que se isomeriza a fumarylacetoacetato. Finalmente, el fumaryl-acetoace-tate se hidroliza a fumarato y
acetoacetato. El fumarato es un intermediario en el ciclo del ácido cítrico,
mientras que el acetoacetato es un cuerpo cetónico. Ambos pueden oxidarse a
dióxido de carbono y agua.
1. Formación de DOPA. La tirosina hidroxilasa introduce un segundo grupo
hidroxilo en el anillo de benceno de la tirosina para formar 3,4dihidroxifenilalanina, también conocida por sus siglas DOPA. La reacción
requiere oxígeno y THB. Para mantener el nivel de THB, se requiere la
presencia de dihidrobiopterina THB reductasa y NADPH.
La tirosina hidroxilasa es una enzima reguladora. Se inhibe por la dopamina
y la noradrenalina y se activa por la fosforilación dependiente de AMPc.
Todas las enzimas involucradas en esta vía se pueden encontrar en el hígado.
La mayor parte del catabolismo de fenilalanina sigue el camino descrito. Sin
embargo, hay una cantidad menor que sigue una ruta alternativa, que
comienza con una reacción de transaminación para dar ácido fenilpirúvico,
que luego se descarboxila a ácido fenilacético o se reduce a ácido fenilláctico (Fig. 16.10). Normalmente, el fenilpirúvico y el ácido fenil-láctico se
convierten nuevamente en fenilalanina y se metabolizan por la vía que
conduce a la tirosina y al ácido homogentisico. El fenilacetato se excreta en
la orina.
2. Formación de dopamina. DOPA descarboxilasa usa fosfato de piridoxal
como coenzima para catalizar la formación de esta amina biogénica. La
enzima tiene una amplia especificidad de sustrato, actuando sobre
aminoácidos y derivados aromáticos. La dopamina pertenece a la familia de
las catecolaminas y es un neurotransmisor (químico intermedio) en el sistema
nervioso. En algunas neuronas del sistema nervioso central, la vía metabólica
termina en la producción de dopamina; en otras neuronas, continúa
produciendo otras catecolaminas.
El contenido de dopamina en los centros neuronales, como el núcleo
caudado, el putamen y el pálido, es muy bajo en pacientes con enfermedad de
Parkinson. Este hallazgo es de gran interés clínico y farmacológico, y tiene
una aplicación clínica inmediata.
La administración de DOPA en dosis altas se utiliza en el tratamiento de esta
enfermedad. El compuesto se mueve desde la sangre al centro nervioso,
donde se convierte en dopamina. La dopamina no puede usarse en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson porque la catecolamina no puede
cruzar la "barrera cerebral"; por lo tanto, se usa el precursor difusible DOPA.
FIGURA 16.10 Vía metabólica alternativa de fenilalanina.
Biosíntesis de catecolaminas
Otra vía metabólica de la fenilalanina y la tirosina conduce a la producción
de compuestos con alta actividad fisiológica, como las catecolaminas,
dopamina, noradrenalina y epinefrina. Estos compuestos se sintetizan en las
células cromafines del sistema nervioso y la médula suprarrenal. La
designación de chro-maffin se deriva de los gránulos de color marrón que
adquieren estas células cuando se marcan con dicromato de potasio.
La secuencia de reacción para la síntesis de catecolaminas a partir de tirosina
es la siguiente:
3. Formación de norepinefrina. La dopamina puede ser hidroxilada por la
dopamina-β-hidroxilasa para producir noradrenalina (también llamada
noradrenalina). El oxígeno molecular, el ácido ascórbico (vitamina C) y el
cobre son necesarios para la reacción. La mayor parte de la noradrenalina
sintetizada en el cuerpo se produce en el sistema nervioso simpático.
4. Epinefrina o adrenalina. La norepinefrina se puede convertir en epinefrina
(también llamada adrenalina) por transmetilación. La reacción es catalizada
por feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) y requiere SAM como
donante de metilo. La enzima se encuentra en la médula suprarrenal. La
adrenalina es la principal catecolamina sintetizada en esta glándula.
La síntesis de PNMT es inducida por la hormona cortisol de la corteza
suprarrenal.
La figura 16.11 resume el camino.
desaminación oxidativa de las catecolaminas y otras aminas biológicas, como
la tiramina, la triptamina y la serotonina. COMT cataliza la metilación de uno
de los grupos hidroxilo de las catecolaminas, generalmente, el OH unido al
anillo de benceno en la posición meta. En la sección sobre hormonas
medulares suprarrenales se dan más detalles sobre las formas de inactivación
de catecolaminas.
Se conocen varios inhibidores de la MAO. Su administración provoca un
aumento de los niveles de catecolaminas en el sistema nervioso, provocando
efectos estimulantes. Algunos de estos medicamentos se usan para tratar las
depresiones nerviosas. La reserpina es un medicamento que tiene efectos
opuestos a los inhibidores de la MAO. Determinan la reducción de los
depósitos de adrenalina acumulados en las terminaciones nerviosas.
Síntesis de melanina
FIGURA 16.11 Biosíntesis de catecolaminas.
Las catecolaminas son transmisores químicos del sistema adrenérgico. Su
acción es variada; tienen acciones vasoconstrictoras en algunas regiones
vasculares y acciones vasodilatadoras en otras. Aumentan la frecuencia
cardíaca y el gasto cardíaco, tienen efectos relajantes en los músculos
bronquiales y estimulan la glucogenólisis muscular y la lipólisis en el tejido
adiposo. El tipo de respuesta depende del tipo de receptores adrenérgicos
expresados en los órganos diana. Por ejemplo, los receptores α están
involucrados en la vasoconstricción periférica, mientras que los receptores β
están asociados con la estimulación cardíaca y la vasodilatación en algunas
áreas. La norepinefrina actúa principalmente sobre los receptores α, por lo
que predomina la acción vasopresora. La adrenalina tiene efecto en ambos
tipos de receptores.
Los tumores de tejido de cromafina de la médula suprarrenal o tejido
suprarrenal adicional, llamados feocromocitomas, secretan grandes
cantidades de ecolaminas de gato, principalmente noradrenalina. Los
pacientes con feocromocitomas sufren de hipertensión severa, frecuencia
cardíaca elevada y palpitaciones, pérdida de peso, niveles altos de glucosa,
dolores de cabeza, aumento de la transpiración, palidez y ansiedad.
Como sustancia de gran actividad biológica, las ecolaminas de gato se
degradan y eliminan rápidamente del cuerpo; su vida media es de 15-30 s. La
inactivación depende de la acción de la monoamino oxidasa (MAO) y la
catecol-O-metil transferasa (COMT). MAO es responsable de la
La melanina, el pigmento que da color a la piel y al cabello, se deriva de la
tirosina que, después de la conversión a DOPA, sufre una serie de
transformaciones que resultan en la formación de melanina. La hidroxilación
de la tirosina a DOPA en los melanocitos es catalizada por la tirosinasa, una
enzima que contiene cobre con una función de tirosina hidroxilasa diferente a
la involucrada en la vía de síntesis de catecolaminas en el sistema nervioso y
la médula suprarrenal.
La actividad de la tirosinasa también promueve la oxidación de DOPA a
dopaquinona, que después de una serie de oxidaciones no enzimáticas se
polimeriza en gránulos marrones y negros que sirven como pigmentos.
Síntesis de hormona tiroidea
La tiroxina y la triyodotironina, que son hormonas de la glándula tiroides, se
sintetizan a partir de la tirosina.
Errores innatos del metabolismo de la tirosina y la fenilalanina
Se han descrito varias enfermedades genéticas relacionadas con el
metabolismo de la tirosina y la fenilalanina. Aquí solo se mencionarán los
más comunes.
Fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica. Esta enfermedad hereditaria es
causada por la incapacidad de las células para convertir fenilalanina en
tirosina, que puede ser causada por la falta de fenilalanina hidroxilasa,
biopterina reductasa o dihidro y tetrahidro-biopterina. En estos pacientes, la
tirosina se convierte en un aminoácido esencial y su metabolismo no se ve
afectado. La fenilalanina, que no puede seguir la vía principal de
degradación, se transporta a rutas metabólicas alternativas para formar
fenilpiruvato, fenilacetato y fenil-lactato (Figs. 16.10 y 16.12). La
fenilalanina, junto con estos intermedios, se acumula en los tejidos y la
sangre y se excreta en la orina.
sintetizar melanina. Hay falta de pigmentación en la piel y el cabello, alta
sensibilidad a la radiación solar y tendencia a desarrollar carcinomas de piel.
Metabolismo de triptófano
Algunas vías del metabolismo del triptófano incluyen las siguientes:
Biosíntesis de serotonina
Una de las vías para la síntesis de serotonina comprende la hidroxilación de
triptófano en el carbono 5 para formar 5-hidroxi-triptófano. Esta reacción es
catalizada por el triptófano hidroxilasa, que requiere oxígeno y THB. En una
segunda etapa, el compuesto se descarboxila a 5-hidroxitriptamina (5HT),
también conocida como sero-tonina, trombocitina o trombotonina (figura
16.13). Este compuesto se sintetiza y se almacena en las células cerebrales e
intestinales. Las plaquetas también contienen serotonina que reciben del
plasma.
FIGURA 16.12 Resumen de las rutas metabólicas de fenilalanina y tirosina. 1 indica
el paso bloqueado en fenilcetonuria, 2 en albinismo y 3 en alcaptonuria .
Este defecto ocurre con una frecuencia de un caso por cada 10,000
nacimientos. En los niños que padecen esta enfermedad, el sistema nervioso
central se ve afectado y presentan un retraso mental grave. La administración
de una dieta baja en fenilalanina temprano en la vida previene los defectos
mentales. Por lo tanto, el diagnóstico temprano es crítico. La presencia de
ácido fenilpirúvico en la orina de los recién nacidos debe investigarse
sistemáticamente. Un índice más seguro para un diagnóstico rápido es el
nivel de fenilalanina en plasma.
Alcaptonuria En esta enfermedad, hay una incapacidad para catabolizar la
fenilalanina y la tirosina. El defecto metabólico se debe a la falta de
homogentisate oxidase. El ácido homogentisico aumenta, que se excreta en la
orina. Por oxidación, esta sustancia se convierte en un pigmento marrón
negruzco llamado tono alcap. El oscurecimiento de la orina expuesta al aire
es precisamente el síntoma más llamativo de la enfermedad. La pigmentación
generalizada del tejido conectivo y la artritis pueden ocurrir en pacientes
adultos.
Albinismo. Este trastorno genético es causado por varios defectos
hereditarios que comprometen la producción de melanina. Algunas formas de
albinismo son causadas por la falta de tirosinasa. Estos pacientes no pueden
FIGURA 16.13 Biosíntesis de serotonina
La serotonina funciona como un neurotransmisor y ejerce múltiples
funciones reguladoras en el sistema nervioso. Está involucrado en
mecanismos como el sueño, el apetito, la termorregulación, la percepción del
dolor y el control de la secreción de la hipófisis anterior. 5HT se produce
dentro del cerebro; No cruza la barrera hematoencefálica. Los niveles
disminuidos de serotonina en el sistema nervioso central tienen un efecto
depresivo sobre la actividad cerebral. 5HT estimula la contracción del
músculo liso, es un poderoso vasoconstrictor.
Existe un tipo de neoplasia maligna que se genera por transformación de las
células de enterocromafina que sintetizan serotonina (argentaffinoma). Entre
otros síntomas, esta patología causa el síndrome carcinoide, que se
caracteriza por enrojecimiento, diarrea, calambres musculares y, con menos
frecuencia, espasmo bronquial y cardiopatía restrictiva.
La mayor parte de la serotonina liberada se somete a desaminación oxidativa
(MAO) para dar 5-OH-en-doleacético, un compuesto inactivo. Los
inhibidores de la MAO producen estimulación psíquica porque prolongan la
acción de la serotonina.
La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) compite con la serotonina. La
intoxicación por LSD puede tratarse mediante la administración de
serotonina.
circadiano y la función reproductiva. La melatonina se ha utilizado como
ayuda para dormir en los trastornos del sueño.
Síntesis de ácido nicotínico
El ácido nicotínico es una vitamina del complejo B. Uno de sus derivados, la
nicotinamida, forma parte de las coenzimas NAD y NADP. La falta de esta
vitamina en la dieta produce una enfermedad muy grave conocida como
pelagra. El consumo de alimentos ricos en triptófano mejora los síntomas
causados por la pelagra, incluso cuando no se suministra ácido nicotínico.
Esto se debe a que el ácido nicotínico se produce en una de las vías
metabólicas del triptófano.
Síntesis de melatonina
La melatonina es una hormona liberada por la glándula pineal y está presente
en los nervios periféricos de los humanos. Bloquea la acción de las hormonas
estimuladoras de los melanocitos y las hormonas adrenocorticotróficas. Se
sintetiza a partir del triptófano, que primero debe convertirse en serotonina.
Esto es luego acetilado y metilado (Fig. 16.14).
Putrefacción bacteriana
Las bacterias de la flora intestinal actúan sobre los residuos de triptófano
presentes en el contenido del tracto digestivo y producen una serie de
sustancias. Estos incluyen indol, indolacetato, skatole e indoxilo. Todos estos
productos pueden excretarse con las heces o absorberse y eliminarse en la
orina. El indoxilo conjugado con sulfato se encuentra en la orina de personas
con dietas altas en proteínas. La sal de potasio del sulfato de in-doxilo se
denomina indicación urinaria.
FIGURA 16.14 Biosíntesis de melatonina.
La síntesis de melatonina está regulada por fotoperiodos claros y oscuros.
Esta hormona está estrechamente relacionada con la producción del ritmo
Síntesis de óxido nítrico
El óxido nítrico (NO•) es un gas generado a partir de arginina en una
reacción catalizada por el óxido nítrico sintasa (NOS). Las coenzimas
NADPH, FMN, FAD y THB participan en las reacciones que generan NO.
NOS contiene hemo Fe2+ y se activa por el complejo Ca2+ -calmodulina. Se
producen citrulina y óxido nítrico.
El óxido nítrico se produce en diferentes áreas del cerebro. Aunque es un
rototransmisor neu muy atípico, existe evidencia de su implicación en
funciones importantes del sistema nervioso.
En los macrófagos, la NOS es inducida por estímulos y factores liberados en
focos inflamatorios o después de la entrada de agentes extraños. La
liberación repentina de NO• genera radicales libres con acción tóxica sobre
bacterias, células tumorales y otros materiales fagocitados.
Uso de aminoácidos en reacciones de desintoxicación o biotransformación
Se requieren NADPH y dihidrobiopterina para regenerar THB. El óxido
nítrico es un radical libre de alta reactividad química. Por esta razón, tiene
una vida media muy corta de menos de 5 s. Gracias a su pequeño tamaño, el
NO• se difunde rápidamente a través de las membranas. NO• es un
importante regulador y mensajero multifuncional.
Los mamíferos expresan tres isoenzimas de NOS, con diferente distribución
celular y propiedades reguladoras. Uno se encuentra en las células
endoteliales de los vasos sanguíneos (eNOS o I), otro se encuentra en los
macrófagos (iNOS o II), y una tercera isoenzima está presente en las células
neuronales (nNOS o III). Si bien los tejidos mencionados son la ubicación
principal de NOS, otros tejidos también tienen NOS, aunque en niveles más
bajos. Las isoenzimas I y III son constitutivas. En contraste, la isoforma de
macrófagos (iNOS o II) es inducible.
NO• es el factor de relajación vascular derivado del endotelio vascular. Fue
descrito antes de conocer su naturaleza química. Participa como mensajero
de un sistema de señal celular que incluye guanilato ciclasa. El efecto del
NO• es la vasodilatación en diferentes áreas vasculares, incluidos los cuerpos
cavernosos del pene, donde contribuye a la erección del pene.
Durante muchos años, la nitroglicerina y los nitratos orgánicos fueron
utilizados como vasodilatadores en el tratamiento de la enfermedad
coronaria. Hoy, se sabe que estos compuestos actúan liberando NO•.
Algunos aminoácidos, o sustancias derivadas de ellos, están involucrados en
reacciones que facilitan la eliminación de sustancias tóxicas en el cuerpo. Por
ejemplo, la glicina forma complejos no tóxicos con diversas sustancias
aromáticas. Cuando se combina con ácido benzoico, forma ácido hipúrico
(hipurato), que se excreta en la orina (Fig. 16.15). La síntesis de ácido
hipúrico se lleva a cabo principalmente en el hígado, por lo tanto, su
determinación en orina después de la administración de benzoato puede
usarse como una prueba de función hepática.
FIGURA 16.15 Biosíntesis de ácido hipúrico.
La cisteína participa en reacciones de biotransformación de compuestos
orgánicos. El aminoácido se convierte en taurina después de varios pasos
metabólicos. La taurina está involucrada en conjugaciones (por ejemplo, ver
formación de taurocolato). El residuo de cisteína del glutatión se usa en la
formación de ácidos mercaptúricos, compuestos solubles que se eliminan
fácilmente en la orina, como resultado de la desintoxicación de compuestos
halogenados, organofosforados y otros.
La sulfoconjugación es un proceso de biotransformación en el que el sulfato
participa después de la activación por reacción con ATP. La adenosina-3′-
fosfato5′-fosfosulfato y la fosfoadenosina-adenosina-fosfosulfato (PAPS), o
sulfatos activos, pueden transferir sulfato a una sustancia aceptora.
Gran parte del sulfato de la oxidación de azufre de la cisteína y la metionina
se elimina por la orina como sulfato inorgánico. Una pequeña parte se
combina con compuestos orgánicos derivados de fenol, indol o skatole.
Indican es la sal de potasio de indoxilsulfato. La cantidad de este compuesto
en la orina refleja la magnitud de la putrefacción bacteriana en el intestino.
Síntesis de creatina
La creatina, libre o unida al fosfato (fosfocreatina o fosfato de creatina), está
presente en el músculo esquelético, el miocardio y los tejidos cerebrales. Tres
aminoácidos, arginina, glicina y metionina están involucrados en la
biosíntesis de creatina. La primera reacción tiene lugar en los riñones y
consiste en la unión del resto amidina de la arginina a la glicina, para formar
ácido guanidoacético. La síntesis de creatina se completa en el hígado
mediante la metilación del ácido guanidoacético (Fig. 16.16). El donante de
metilo es S-adenosil metionina.
Desde el hígado, la creatina ingresa a la circulación y es absorbida por el
músculo esquelético, el miocardio y los tejidos cerebrales, donde reacciona
con el ATP para formar fosfato de creatina. La fosforilación es catalizada por
la creatinfosfato quinasa, que se encuentra en el espacio intermembrana de
las mitocondrias.
Creatina fosfato quinasa isoenzimas. La enzima es un dímero formado por las
posibles asociaciones entre las subunidades M (músculo) y B (cerebro), lo
que resulta en la existencia de tres isoformas: MM, MB y BB. La isoenzima
cerebral es BB, el músculo esquelético es casi completamente MM y el
corazón contiene aproximadamente 15% de MB y el resto es MM. La
determinación de la actividad de la creatinofosfato quinasa en el plasma
sanguíneo es útil en el diagnóstico de infarto de miocardio. El nivel de
enzima aumenta en el plasma 6–8 h después de que se produce un infarto de
miocardio; alcanza niveles máximos a las 24–48 h después del infarto. La
detección de isoenzimas de plasma MB permite la identificación de daño
cardíaco.
El fosfato de creatina tiene un enlace fosfato de alta energía. Es un
compuesto de reserva de energía utilizado para mantener el nivel intracelular
de ATP en el músculo durante breves períodos de intensa actividad
contráctil. La reacción es reversible; cuando se requiere ATP, se puede
generar a partir de fosfato de creatina y ADP.
El fosfato de creatina es un compuesto inestable, se cicla de forma
espontánea e irreversible para formar creatinina y fosfato libre.
FIGURA 16.16 Biosíntesis de creatina.
La creatinina se excreta en la orina; La cantidad excretada en 24 h es
relativamente constante para cada individuo y depende de la masa muscular
del individuo. La concentración plasmática de creatinina en adultos normales
es de 0.9-1.4 mg / dL en hombres y 0.8-1.2 mg / dL en mujeres. Sus niveles
se usan comúnmente como un indicador de la función renal.
Glutatión
Todas las células contienen γ-glutamil-cisteinil-glicina a una concentración
de ~ 5 mM. La función principal de este compuesto depende de su poder
reductor. El glutatión ayuda a mantener el estado reducido de los grupos de
proteínas sulfhidrilo y es un mecanismo de defensa contra la acción de las
especies reactivas de oxígeno. En los glóbulos rojos, el glutatión disminuye
la formación de metahemoglobina y previene el daño oxidativo de la
membrana celular. También se requiere para la síntesis de eicosanoides y la
biotransformación de sustancias extrañas al cuerpo.
clínicas asociadas con estos defectos hereditarios presentan diferentes
síntomas, incluyendo anemia hemolítica y anormalidades neurológicas y
mentales.
Ciclo γ-glutamilo. Otra función del glutatión es actuar como intermediario en
un sistema de transporte de aminoácidos unido a la membrana. Es un
mecanismo cíclico presente en varios órganos (hígado, riñón e intestino). El
proceso se resume en la figura 16.17. Todos los aminoácidos, excepto la
prolina, pueden usar este mecanismo para ingresar a las células.
La glutatión peroxidasa, una enzima que contiene selenio, se localiza en el
citosol y las mitocondrias; Cataliza la reducción de hidroperóxidos orgánicos
y peróxido de hidrógeno. En esta reacción, el glutatión se oxida (GSSG) y
debe reducirse para mantener la relación GSH / GSSG dentro del valor
normal, que es cercano a 100. La reducción de GSSG es catalizada por la
enzima glutatión reductasa (dependiente de NADPH), responsable de
Regeneración GSH.
Síntesis de glutatión. Esta vía metabólica comprende dos etapas. En el
primero, se forma un enlace amida entre el γ-carboxilo del glutamato y el
grupo αamina de la cisteína. La reacción es catalizada por la γ-glutamilcisteína sintetasa, que utiliza la energía proporcionada por la hidrólisis de
ATP. El siguiente paso es catalizado por la glutatión sintetasa, que forma un
enlace peptídico entre el grupo carboxilo del residuo de dipéptido cisteína
generado en la primera reacción y el grupo amina de la glicina. La reacción
se combina con la descomposición de ATP a ADP y Pi.
Existen defectos genéticos que reducen la capacidad de sintetizar glutatión
(deficiencia de γ glutamil cisteína y glutatión sintetasa). Las condiciones
FIGURA 16.17 Ciclo γ-Glutamilo.
Los pasos del ciclo son los siguientes: primero, el aminoácido que se
transportará está unido a un sitio específico en la cara externa de la
membrana plasmática, donde se inserta la γ-glutamil transferasa o
transpeptidasa. Esta enzima cataliza la separación del resto γ-glutamil del
glutatión citosólico. El γ-glutamilo se une al aminoácido que está unido a la
membrana. Los productos de la reacción son los dipéptidos, el γ-glutamilaminoácido y la cisteinil-glicina. Este último se hidroliza para liberar cisteína
y glicina mediante una dipeptidasa. El dipéptido γ-glutamil-aminoácido se
transfiere a la célula y se escinde por la γ-glutamil ciclotransferasa. El
resultado neto de esta reacción es la incorporación de un aminoácido al
citoplasma y la liberación de glutamato.
La misma γ-glutamil ciclotransferasa convierte el glutamato en un compuesto
cíclico estable, la 5-oxoprolina, también llamado ácido piroglutámico. La 5oxoprolinasa promueve la conversión de 5-oxoprolina en glutamato, en una
reacción que requiere la hidrólisis del ATP. En las dos fases restantes,
catalizadas por γ glutamil-cisteína sintetasa y glutatión sintetasa, el glutatión
se regenera.
En el curso de este capítulo, solo se han mencionado algunas de las
enfermedades hereditarias del metabolismo de los aminoácidos. Hoy en día,
se conoce un gran número de ellos. No está dentro del alcance de este libro
hacer una presentación exhaustiva de los errores congénitos, sino
simplemente enfatizar la existencia de estos trastornos, que deben
identificarse, diagnosticarse temprano y tratarse.
Con la excepción de la enzima que cataliza el primer paso del ciclo, que es
una proteína de membrana integral, todas las otras enzimas se encuentran en
el citosol celular. Este sistema de transporte es energéticamente costoso; cada
ingesta de aminoácidos exige tres enlaces de ATP de alta energía.
RESUMEN
Los niveles de γ-glutamil transferasa se determinan en laboratorios clínicos
para el diagnóstico. Su actividad en plasma aumenta en pacientes con
obstrucción biliar, daño hepático por consumo de alcohol, neoplasia
diseminada y carcinoma de próstata.
Errores innatos del metabolismo de los aminoácidos
Estas condiciones generalmente resultan de mutaciones que afectan la
síntesis de enzimas. Algunas veces el defecto involucra sitios importantes o
residuos críticos de aminoácidos en la molécula, lo que lleva a la alteración
de su eficiencia catalítica; otros bloquean completamente la síntesis.
Cualquier defecto que provoque la pérdida de la actividad de una enzima en
una vía metabólica provoca la interrupción del flujo de sustratos y la
acumulación de metabolitos intermedios de etapas que se encuentran antes
del sitio afectado. En general, el aumento de las concentraciones de
metabolitos tiene efectos nocivos, especialmente en el sistema nervioso
central de los lactantes, lo que lleva a retraso mental frecuente y trastornos
neurológicos.
En algunos casos, es posible reducir el riesgo de lesiones graves por las
dietas que eliminan o reducen el aminoácido cuyo metabolismo se ve
afectado. Por lo tanto, es imprescindible diagnosticar estas deficiencias antes
de que ocurra un daño irreversible.
En la mayoría de los casos, las enfermedades genéticas humanas relacionadas
con el metabolismo de los aminoácidos involucran enzimas de vías
catabólicas o síntesis de derivados.
En niños bien alimentados, no se han observado deficiencias de aminoácidos
no esenciales causadas por alteraciones en su síntesis.
Los aminoácidos (AA) que vienen con la dieta se mezclan con los generados
por la degradación de la proteína endógena para formar un grupo metabólico
común en el cuerpo.
El equilibrio de nitrógeno es el equilibrio que existe en adultos normales y
bien alimentados, entre la ingesta de nitrógeno (representado principalmente
por el contenido de proteínas de la dieta) y el nitrógeno excretado a través de
la orina y las heces. El nivel de proteína en una célula es el resultado del
equilibrio entre la síntesis de proteínas y la degradación.
La vida media de la proteína es un indicador del tiempo de renovación de una
proteína; normalmente varía entre horas y varios meses. Una vez que la vida
de una proteína ha llegado a su fin, se hidroliza en sus aminoácidos
constituyentes. Los principales sistemas responsables de esta función son:
1. Lisosomas, que contienen proteasas llamadas catepsinas e hidrolasas de
lípidos y carbohidratos. Estos hidrolizan proteínas extracelulares ingresadas
por endocitosis o moléculas y orgánulos citosólicos por un proceso llamado
autofagia.
2. Ubiquitina-proteasoma, que degrada las proteínas marcadas por la
inserción en tándem de múltiples unidades de ubiquitina. El proceso se
cataliza mediante la activación de enzimas (E1), conjugación (E2) y ligasa
(E3). Una vez ubiquitinados, las proteínas se alimentan al proteasoma, que lo
hidroliza a oligopéptidos. El proteasoma es un cilindro hueco formado por
múltiples subunidades; en su superficie interna tiene sitios proteolíticos.
Los aminoácidos esenciales son aquellos que no pueden ser sintetizados por
las células humanas y necesitan ser suministrados con la dieta. Incluyen:
fenilamina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptófano y
valina. La arginina y la histidina son relativamente esenciales.
El catabolismo de aminoácidos se produce cuando los AA no se usan en la
síntesis de proteínas u otros compuestos nitrogenados, sino que se degradan
con fines energéticos. El grupo amina se separa y sigue rutas metabólicas
independientes de las de la cadena de carbono. Los procesos relacionados
con el destino del grupo amina incluyen transaminación y desaminación.
La transaminación es la reacción por la cual el grupo α-amino de AA se
transfiere a un α-cetoácido. La reacción es catalizada por transaminasas o
aminotransferasas, usando fosfato de piridoxal como coenzima. La piridoxalP sirve como aceptor y transportador del grupo amina, convirtiéndose
reversiblemente en piridoxamina-P. Excepto la lisina y la treonina, todos los
AA participan en reacciones de transaminación con piruvato, oxaloacetato o
α-cetoglutarato para formar alanina, aspartato o glutamato, respectivamente,
y los α-cetoácidos correspondientes al AA original. A su vez, la alanina y el
aspartato reaccionan con el α-cetoglutarato. En consecuencia, los grupos
amina de todos los AA convergen para formar glutamato.
La desaminación del glutamato es catalizada por la glutamato
deshidrogenasa, que utiliza NAD o NADP. Los productos de la reacción son
α cetoglutarato y amoníaco, que al pH de las células, el 99% del amoníaco se
convierte en ion amonio (NH4 +). El NH3 producido por desaminaciones en
los tejidos, y también generado por la flora bacteriana intestinal, llega a la
sangre y debe eliminarse porque es tóxico. Un mecanismo de eliminación es
la formación de glutamina.
La glutamina se forma a partir de NH3 y glutamato en una reacción
catalizada por la glutamina sintetasa; Requiere ATP. La glutamina se
hidroliza a glutamato y NH3 por glutaminasa. En los riñones, la producción
de amoníaco es importante como mecanismo para mantener el equilibrio
ácido-base del cuerpo. En los mamíferos, el proceso principal para la
eliminación del amoníaco es el ciclo de la urea.
La formación de urea ocurre en el hígado por las siguientes reacciones:
1. Síntesis de carbamoilo, por condensación de NH3, CO2 y fosfato (por la
carbamoil fosfato sintetasa). La reacción ocurre en las mitocondrias, se
hidrolizan dos ATP y se requiere N-acetil glutamato.
2. Síntesis de citrulina. El carbamoilo se transfiere a ornitina (ornitina
transcarbamoilasa). La citrulina abandona las mitocondrias y continúa los
siguientes pasos en el citosol celular.
3. Síntesis de argininosuccinato. La citrulina se une al aspartato
(argininosuccinato sintetasa). El ATP se hidroliza a AMP y PPi.
4. Escisión de argininosuccinato. El argininosuccinato se separa en fumarato
y arginina (por arginino succinasa, una liasa).
5. Hidrólisis de arginina: se forman urea y ornitina (por arginasa).
Para comenzar otro ciclo, la ornitina necesita moverse hacia las mitocondrias.
Uno de los nitrógenos de urea proviene del NH3 producido por la
desaminación oxidativa del glutamato y el otro del aspartato, que adquiere su
grupo amina por transaminación con oxaloacetato.
El fumarato liberado en la reacción 4 es un intermedio del ciclo del ácido
cítrico. En este ciclo, el fumarato se convierte sucesivamente en malato y
oxaloacetato, que produce aspartato por transaminación. Esta estrecha
asociación en el funcionamiento de los ciclos de urea y ácido cítrico
contribuye a la formación de urea (en la oxidación del malato, se generan tres
ATP. Se necesitan cuatro ATP para la producción de una molécula de urea).
La urea se excreta en la orina.
El destino del esqueleto de carbono de los aminoácidos depende de que el
AA sea glucógeno o cetogénico. Los AA glucogénicos se metabolizan a
piruvato o intermedios del ciclo del ácido cítrico. Los AA cetogénicos
generan acetil-CoA o acetoacetato.
Los mecanismos metabólicos generales para la degradación de AA incluyen
los siguientes:
La descarboxilación conduce a la pérdida del grupo carboxilo AA, lo que da
como resultado la formación de aminas biológicas o biogénicas, de intensa
acción fisiológica. La reacción es catalizada por la descarboxilasa (fosfato de
piridoxal de coenzima). Por descarboxilación, las formas de lisina:
cadaverina; ornitina, putrescina; histidina, histamina; tirosina, tiramina;
triptófano, triptamina; y ácido glutámico, GABA. Las poliaminas, como la
espermidina y la espermina, se forman a partir de la putrescina.
La transferencia de grupos monocarbonados (metilo, OH-metilo, formilo y
CO2) se utilizan en diversos procesos de síntesis, catalizados por
metiltransferasas específicas. El principal donante de metilo es la metionina
activa (S-adenosil-metionina). Otros agentes de transporte de un grupo C son
THF y metilcobalamina, ambos derivados de vitaminas del complejo B. El
CO2 se transfiere en reacciones catalizadas por carboxilasa con coenzima
biotina (una vitamina del complejo B).
La fenilalanina y la tirosina siguen las siguientes vías metabólicas:
1. Degradación:
a. La fenilalanina se convierte en tirosina (por fenilalanina hidroxilasa y
biopterina reductasa, usando O2, THB y NADPH).
b. Transaminación (por tirosina aminotransferasa). Forma p-OHfenilpirúvico.
c. Oxidación y descarboxilación (por p-OH-fenilpiruvato hidroxilasa). Forma
ácido homogentisico.
d. La oxidasa de homogenizado cataliza la formación de acetato de maleilo,
que se isomeriza a acetato de fumarato.
e. Formación de fumarato y acetoacetato (por fuilacetoacetato hidrolasa).
2. Síntesis de catecolaminas.
a. Formación de DOPA: la tirosina se convierte en 3,4 dihidroxifenilalanina
(tirosina hidroxilasa, O2, THB).
b. Formación de dopamina (por DOPA descarboxilasa).
c. Formación de noradrenalina (noradrenalina): la dopamina se hidroxila (por
dopamina-hidroxilasa, que requiere O2 y ácido ascórbico).
d. Formación de epinefrina (adrenalina): transmetilación a partir de 5adenosilmetionina (por metiltransferasa).
Las catecolaminas actúan como transmisores químicos del sistema
adrenérgico. La inactivación es realizada por MAO y COMT.
La síntesis de melanina se obtiene por primera formación de DOPA, luego
varios pasos de reacción producen melanina.
Los errores congénitos del metabolismo de AA debido a la falta de
fenilalanina hidroxilasa o dihidrobiopterina reductasa conducen a
fenilcetonuria u oligofrenia de fenilpiruvato. La falta de oxidasa
homogentisica causa alcaptonuria y la ausencia de tirosinasa en los
melanocitos causa albinismo.
La serotonina se sintetiza por hidroxilación de tryotophan en C5. El 5-OHtriptófano formado se convierte en 5-OHtryptamina, o serotonina cuando se
descarboxila. MAO inactiva la serotonina.
La síntesis de melatonina implica la acetilatación y la metilación de la
serotonina. La melatonina es una hormona secretada por la glándula pineal.
El ácido nicotínico (complejo de vitamina B) se sintetiza a partir del
triptófano.
El triptófano forma indol, indol acetato, skatole, indoxil y sal de potasio de
indoxilsulfato (indica) en el intestino como resultado de la putrefacción
bacteriana.
Síntesis de óxido nítrico.
NO • el gas es un radical libre que actúa como un importante mensajero
químico. Se forma a partir de la arginina por la acción de NOS.
Las reacciones de biotransformación en las que están involucrados los AA
sirven como mecanismo de desintoxicación en el cuerpo. Algunos ejemplos
son los siguientes:
La glicina reacciona con ácido benzoico para formar ácido hipúrico.
La cisteína se convierte en taurina que se une a los ácidos biliares
(taurocolato).
La oxidación del azufre de la metionina y la cisteína libera sulfato.
En las sulfoconjugaciones, se utiliza sulfato activo (fosfoadenosinafosfosulfato, PAPS).
La síntesis de creatina requiere arginina, glicina y metionina. El grupo
amidina de la arginina se transfiere a la glicina para formar ácido
guanidoacético. Esto está metilado y da creatina, el donante de metilo es
SAM. La creatina forma fosfato de creatina (fosfocreatina quinasa, ATP). El
fosfato de creatina es una reserva de energía muscular. A través de la
deshidratación, la creatina se convierte en creatinina, que se excreta en la
orina.
El glutatión ayuda a mantener el estado reducido de los grupos de proteínas
sulfhidrilo y es un mecanismo de defensa contra la acción de las especies
reactivas de oxígeno. Además, el glutatión funciona como intermediario en
un sistema de transporte de aminoácidos unido a la membrana, que lleva AA
a la célula (ciclo γ-glutamilo). La síntesis de glutatión requiere γ-glutamilcisteína sintetasa y glutatión sintetasa.