Vejiga, uretra y próstata VEJIGA: Anomalías congénitas: Divertículos: Consiste en una evaginación a modo de saco de la pared de la vejiga. Pueden ser: a) Congénitos: Debido a un fracaso del desarrollo de la musculatura normal o a una cierta obstrucción de las vías urinarias durante el desarrollo fetal. b) Adquiridos: Debido a la obstrucción ureteral, generalmente por una hipertrofia prostática. El aumento de presión intravesical causa una excrecencia de la pared vesical y la formación de los divertículos. Son múltiples. Son zonas de estasis de la orina y predisponen a la infección, a la formación de cálculos, a reflujo y carcinomas. Extrofia: La vejiga está comunicada con la superficie del abdomen o aparece como un saco abierto. La mucosa expuesta puede sufrir una metaplasia glandular colónica y es objeto de infecciones. Riesgo de carcinoma. Reflujo vesicoureteral: Es la más frecuente y grave. Contribuye a la pielonefritis. Persistencia del uraco: Cuando se mantiene totalmente permeable, se crea una vía urinaria fistulosa que conecta la vejiga con el ombligo. En ocasiones sólo persiste la región del uraco, dando lugar a quistes del uraco recubiertos por urotelio o por epitelio glandular metaplásico. Riesgo de carcinoma. INFLAMACIÓN: 1. Cistitis aguda y crónica: Los agentes causantes más comunes son Escherichia Coli, Proteus, Klebsiella y Enterobacter. En inmunodeprimidos también Candida albicans y criptococos. Los factores predisponentes son litiasis vesical, obstrucción de la orina, diabetes mellitus, instrumentación y deficiencia inmunitaria. Morfología: Inflamación inespecífica aguda o crónica. Macroscópicamente se aprecia hiperemia de la mucosa, asociada a veces a exudado. Los pacientes que reciben fármacos antitumorales citotóxicos pueden desarrollar cistitis hemorrágica. La persistencia de la infección provoca una cistitis crónica. La cistitis folicular, no necesariamente se asocia a infección y se caracteriza por agregación de linfocitos en folículos linfoides. La cistitis eosinofílica se manifiesta como un infiltrado submucoso de eosinófilos e inflamación subaguda inespecífica o puede deberse a un trastorno alérgico. La inflamación crónica sin síntomas clínicos no indica cistitis crónica. Síntomas: Tríada de polaquiuria, dolor abdominal bajo localizado y disuria (sensación de quemazón al orinar). Los síntomas sistémicos incluyen fiebre y malestar general. 2. Formas especiales de cistitis: - Cistitis intersticial: Forma persistente y dolorosa de cistitis crónica que aparece con mayor frecuencia en las mujeres. Se caracteriza por dolor suprapúbico, polaquiuria, tenesmo, hematuria y disuria sin indicios de infección bacteriana y signos cistoscópicos de fisuras y hemorragias punteadas en la mucosa. Algunos presentan úlceras crónicas en la mucosa (fase tardía). Puede producirse una fibrosis transmural que termina por retraer la vejiga. Se hace biopsia para descartar carcinoma in situ. - Malacoplaquia: Patrón peculiar de reacción inflamatoria vesical que se caracteriza macroscópicamente por placas de mucosa blandas, amarillas y ligeramente elevadas, de 3-4 cm de diámetro, e histológicamente por un infiltrado de macrófagos espumosos de gran tamaño mezclados con células gigantes multinucleadas ocasionales y linfocitos entremezclados. Los macrofágos tienen un citoplasma granular abundante debido a los fagosomas. Es frecuente encontrar cuerpos de Michaelis-Gutmann, que son concreciones mineralizadas laminares, dentro de los macrófagos, como consecuencia del depósito de Ca en los lisosomas. Está relacionada con infección bacteriana crónica, como E. Coli y Proteus y es común en trasplantes en inmunodeprimidos. - Cistitis polipoidea: Afección inflamatoria que se produce como consecuencia de la irritación de la mucosa de la vejiga, generalmente por sondas permanentes. El urotelio protuye en amplias proyecciones polipoides bulbosas como consecuencia del importante edema submucoso. Se puede confundir con un carcinoma urotelial papilar clínica a histológicamente. LESIONES METAPLÁSICAS Cistitis glandular y cistitis quística: Se forman a partir de los nidos de Brunn (nidos, invaginaciones, de urotelio comunes en la vejiga normal). Estos nidos se introducen en la vejiga y sufren una transformación de sus células epiteliales centrales en epitelio cúbico o cilíndrico (cistitis glandular) o se convierten en espacios quísticos llenos de un líquido transparente revestido por un urotelio aplanado (cistitis quística). Pueden darse de forma simultánea (Cistitis quística y glandular). Puede aparecer metaplasia intestinal con c caliciformes. Metaplasia escamosa: En respuesta a una lesión, el urotelio es reemplazado por un epitelio escamoso. Adenoma nefrógeno: Es infrecuente. Es consecuencia de la diseminación de c tubulares renales que se implantan en zonas de urotelio dañado. La lesión se parece histológicamente a los túbulos renales. El urotelio supraadyacente se puede reemplazar focalmente por epitelio cúbico, con crecimiento papilar. La proliferación tubular de la lámina propia subyacente y del músculo detrusor superficial puede simular un proceso maligno. NEOPLASIAS: El 95% de los tumores de la vejiga son de origen epitelial y el resto son mesenquimatosos. De los epiteliales, el 90% son de tipo urotelial (tumores uroteriales o transicionales) y el resto son carcinomas epidermoides y adenocarcinomas. a) Tumores uroteriales o de transición: Pueden encontrarse en cualquier localización con urotelio, pero son más frecuentes en la vejiga. Existen 2 lesiones precursoras del carcinoma uroterial invasivo: a. Tumores papilares no invasivos: Se originan a partir de la hiperplasia papilar uroterial. b. Carcinoma uroterial plano no invasivo: Se denominan carcinomas in situ o CIS. Se consideran lesiones de alto grado. Es raro verlas pq a la hora del diagnóstico el tumor ya suele ser invasivo. Morfología: Pueden tener formas papilares, nodulares o planadas. Las papilares aparecen como excrecencias rojas elevadas. Los cambios histológicos van desde muy B hasta anaplásicos y agresivos. La mayoría de los papilares son de bajo grado. El ISUP los clasifica en 4 niveles desde B a M: 1. 2. 3. 4. Papiloma urotelial: En pacientes más jóvenes. Surgen aislados como estructuras pequeñas unidas por un tallo a la mucosa (papilomas exofíticos). Cada papiloma individual digitiforme tiene un eje central de tejido fibrovascular laxo cubierto por epitelio que es histológicamente idéntico al urotelio normal. Los papilomas invertidos son lesiones B que se curan mediante la resección y consisten en cordones anatomosados entre sí, constituidos por urotelio anodino que se extiende hasta llegar a la lámina propia. El urotelio normal posee 7 células por columna de urotelio. Neoplasia urotelial de bajo potencial maligno: Urotelio más grueso (> a 7 células) o aumento de tamaño difuso del núcleo. Las figuras mitóticas son raras. Tienden a ser mayores que los papilomas y pueden ser indistinguibles de los carcinomas papilares de alto y bajo grado. Pueden recidivar con la misma morfología. Carcinoma urotelial papilar de bajo grado: Poseen más de 10 c por columna de urotelio. Aspecto ordenado tanto de su arquitectura como de la citología. Las c mantienen la polaridad y están unidas entre sí. Hay indicios mínimos de atipia nuclear, como núcleos hipercromáticos dispersos, figuras mitóticas y leve variación del tamaño. Pueden recidivar e infrecuentemente invadir. Raramente suponen una amenaza. Sólo el 10% invade. Carcinoma urotelial papilar de alto grado: También poseen más de 10 c. Las c pueden mostrar uniones imperfectas y núcleos hipercromáticos grandes. Algunas poseen anaplasia franca. Es frecuente encontrar figuras mitóticas, atípicas incluidas. Hay desorganización y pérdida de la polaridad. Tienen mayor incidencia de invasión en la capa muscular y mayor riesgo de progresión. El 80% son invasivos. La invasión de la muscular es el factor principal de mal pronóstico. La invasión se realiza hacia retroperitoneo, próstata, vesículas seminales y uréteres. Pueden formarse fístulas con la vagina o el recto. Las metástasis son hacia los GL regionales. Puede haber diseminación hematógena hacia el hígado, pulmones y médula ósea. Carcinoma in situ: Presencia de c citológicamente malignas dentro del urotelio plano. Varian desde una atipia de todo el espesor a c malignas dispersas en un urotelio normal (diseminación pagetoide). Hay ausencia de cohesividad que facilita la diseminación de las c hacia la orina. Cáncer urotelial invasivo: Se puede asociar a un cáncer papilar urotelial de alto grado o a un CIS. La extensión de la diseminación (estadificación) condiciona la evolución. b) Carcinoma epidermoide: los puros se asocian a irritación e infección crónica de la vejiga. Los mixtos son más frecuentes. La mayoría son tumores invasivos fungoides o infiltrantes y ulcerados. Van desde abundante queratina a tumores más anaplásicos. c) Adenocarcinomas: Idénticos a los del aparato digestivo. d) Carcinomas microcíticos: Idénticos a los de pulmón. Asociados a los otros 3 tipos de tumores. Epidemiología y patogenia: Más frecuentes en varones 3:1, entre los 50-80 años. Factores contribuyentes: - Consumo de cigarrillos: aumenta el riesgo entre 3 y 7 veces. Exposición industrial a arilaminas: El tumor aparece 15-40 años después de la exposición. Infecciones por Schistosoma haematobium. Uso de analgésicos a largo plazo. Exposición a ciclofosfamida. Irradiación Alteraciones genéticas: Monosomías y deleciones que afectan a p16, p15y p53. Existen dos vías: 1. 2. Deleciones de los genes supresores de tumores 9p y 9q, que generan tumores papilares superficiales. Mutaciones de p53, conduce al CIS y, con la pérdida del cromosoma 9, a la progresión hacia la invasión. Clínica: Hematuria indolora, polaquiuria, tenesmo y disuria. El carcinoma epidermoide y el adenocarcinoma se asocian a un peor pronóstico que el carcinoma urotelial. Tumores mesenquimatosos: Leiomioma: Crecen como masas aisladas, intramurales y encapsuladas, de forma ovalada o esférica. Sarcomas: Infrecuentes. Tumores miofibroblásticos inflamatorios y algunos carcinomas pueden confundirse con sarcomas. Producen grandes masas que hace protrusión en la luz vesical. Son blandos, carnosos y blanco-grisáceos. El sarcoma más frecuente en lactantes y niños es el Rabdomiosarcoma embrionario y dentro de éstos el sarcoma botrioides. Tumores secundarios: Son consecuencia de la extensión directa de cuello uterino, útero, próstata y recto. OBSTRUCCIÓN: La principal causa es el aumento de la próstata por hiperplasia nodular. Otras causas menos infrecuentes son estenosis ureteral congénita o inflamatoria, fibrosis inflamatoria y retracción de la vejiga, tumores vesicales, invasión del cuello vesical por tumores originados en otros órganos, cálculos y lesiones de la inervación (vejiga neurógena). Morfología: Engrosamiento de la pared vesical debido a hipertrofia del músculo liso. Aparecen trabeculaciones y se forman criptas que pueden evolucionar a divertículos. La vejiga puede dilatarse. URETRA: Uretritis: se divide en gonocócica y no gonocócica (E. Coli y otros microorganismos entéricos). La uretritis se acompaña de cistitis en las mujeres y de prostatitis en los varones. Otros causantes menos comunes son Chlamydia y Mycoplasma. Puede causar dolor local, prurito y polaquiuria considerables y es precursora de una enfermedad más grave en niveles proximales del aparato urogenital. Carúncula uretral: Es una lesión inflamatoria, seudotumoral, que se presenta como una pequeña masa dolorosa de color roja en la zona del meato uretral externo, normalmente en mujeres mayores. Puede causar ulceración de su superficie con hemorragia. Está formada por tejido de granulación polipósico inflamado. Se extirpa quirúrgicamente. Tumores B: Papilomas escamosos y uroteliales, papilomas uroteliales invertidos y condilomas. Carcinoma uretral primario: Es una lesión infrecuente. Poseen diferenciación urotelial. Los adenocarcinomas son menos frecuentes en la uretra y aparecen generalmente en mujeres. Algunas lesiones neoplásicas se originan sobre metaplasia o, con menor frecuencia, en las glándulas periuretrales. PRÓSTATA: La próstata presenta 4 zonas: - Periférica: Origen de carcinomas. La posterior se relaciona con el recto y los tumores se palpan por tacto rectal. Central: Por dentro de la periférica. Rodea parte de la uretra. Transicional: Origen de hiperplasias. Se relaciona con la uretra y la hiperplasia causa obstrucción ureteral. Región del estroma fibromuscular anterior. Las glándulas están revestidas por 2 capas de c: Una basal cúbica y otra luminal cilíndrica. Prostatitis: - - - Prostatitis bacteriana aguda: Causada por E. coli, bacilos gramnegativos, enterococos y estafilococos. Se implantan en la próstata por reflujo intraprostático. Suele aparecer tras la manipulación quirúrgica como sondajes, cistoscopia, dilatación uretral o resección prostática. Genera fiebre, escalofríos y disuria. Prostatitis bacteriana crónica: Es dificil de diagnosticar y tratar. Se presenta con lumbalgia,disuria y molestias perineales. Los pacientes refieren antecedentes de infecciones repetidas de vías urinarias (cistitis, uretritis). El diagnóstico depende de la demostración de la leucocitosis junto a cultivos bacterianos positivos. Prostatitis abacteriana crónica: Es la más frecuente. Clinicamente es indistinguible de bacteriana pero no existen antecedentes de infecciones repetidas. Hay leucocitosis pero los cultivos bacterianos son negativos. Prostatitis granulomatosa: Puede ser específica (agente etiológico) o inespecífica. La causa más frecuente es la instilación de BCG en la vejiga para el tratamiento de cáncer. El BCG es una cepa micobacteriana atenuada que genera un cuadro histológico idéntico a la TBC sistémica. Carece de significado clínico y no requiere tratamiento. Morfología: La prostatitis aguda aparece en forma de abscesos diminutos diseminados como zonas de necrosis o como edema, congestión y supuración pastosa. No se suele obtener biopsia ya que puede provocar sepsis. Hiperplasia prostática benigna (HPB): Es un trastorno muy frecuente en varones mayores de 50 años. Se genera hiperplasia del estroma y del epitelio, con lo que se forman nódulos grandes en la región periuretral. Los nódulos pueden llegar a comprimir y estenosar el canal uretral. Patogenia: El pricipal componente hiperplásico es la alteración de la muerte celular, que genera acumulación de c senescentes en la próstata. La proliferació celular y la inhibición de la muerte se debe a distintos andrógenos, en especial a la dihidrotestosterona (DHT). La DHT se forma en la próstata a partir de testosterona por la enzima 5α-reductasa tipo 2. La DHT se une al receptor de andrógenos nucleares (RA) y activa la transcripción de genes que a umentan los factores de crecimiento, como el FGF, el FGF-7 y el TGF-β. Morfología: Se origina casi exclusivamente en la zona de transición. Los nódulos están formados por células estromales y más tarde surgen nódulos predominantemente epiteliales. Al corte, los nódulos son amarillos o rosas, de consistencia blanda, si poseen glándulas, y liberan un líquido prostático blanco lechoso. Los formados por estroma fibromuscular, en cambio, son de color gris claro, duros y no rezuman líquido. Los nódulos no poseen cápsula verdadera pero el tejido prostático circundante comprimido crea un plano de división. Las glándulas están cubiertas por dos capas de células, una cilíndrica interna y epitelio cúbico o aplanado externo. Clínica: Genera obstrucción uretral que lleva a hipertrofia y distensión de la vejiga pudiendo producir infecciones. Los pacientes refieren polaquiuria, nicturia, dificultad para iniciar y detener el chorro de orina, goteo por rebosamiento y disuria. Se utilizan alfabloqueantes para disminuir el tono del músculo liso prostático e inhibidores de la 5-α-reductasa para inhibir la síntesis de la DHT. ADENOCARCINOMA: Más común en varones de 50 años. Los andrógenos juegan un papel importante, ya que favorecen el crecimiento y supervivencia de las células. El gen de los RA ligados al X contiene una secuencia polimorfa compuesta por repeticiones del codón CAG, que codifica la glutamina. Las expansiones muy grandes de los CAG generan la enfermedad de Kennedy, mientras que las extensiones cortas generan mayor sensibilidad a los andrógenos. La velocidad con la que se desarrolla el cáncer es inversamente proporcional a la longitud de los CAG. LA mayoría de los tumores se vuelven en último término resistentes al bloqueo con andrógenos. Los varones con una familiar directo con cáncer de próstata tienen un riesgo doble, que llega a ser 5 veces mayor cuando hay 2 familiares afectados. Mutaciones: Las mutaciones se generan en la vía de P1-3/AKT, en el gen supresor tumoral BRCA2 u otras mutaciones en el cromosoma q24. Un tipo muy frecuente de mutación da lugar a reordenamientos cromosómicos que yuxtaponen la secuencia de codificación de un gen de factor de transcripción de la familia ETS en la proximidad del gen promotor TMPRSS2 regulado por andrógenos. Esto induce su sobreexpresión de forma dependiente de andrógenos, que hace que las c epiteliales normales sean más invasivas. La alteración epigenética más frecuente es la hipermetilación del gen glutatión S-transferasa (GSTP1), que regula negativamente la expresión de GSTP1, el cual previene el daño por una amplia variedad de carcinógenos, como PTEN, RB, p16, MLH1, MSH2. El cáncer de próstata presenta con frecuencia una pérdida de Ecadherina, una proteína de adhesión. También se ha descrito una lesión precursora, la neoplasia intraepitelial prostática (PIN). Morfología: Los términos “cáncer de próstata” o “adenocarcinoma de próstata” se refieren a la variante común o acinar. En el 70% los casos, aparece en la zona periférica posterior, donde se puede palpar al tacto rectal. Al corte, el tejido neoplásico es arenoso y firme, pero puede ser difícil de ver cuando está inmerso dentro de la sustancia prostática, y es más evidente a la palpación. Las glándulas son normalmente pequeñas, están más apiladas y crecen de las ramificaciones y los repliegues papilares interiores. La capa externa de las c basales está ausente. La extensión se genera hacia las vesículas seminales y la base de la vejiga. Las metástasis se diseminan primero por vía linfática hacia los ganglios obturadores y finalmente, hacia los ganglios paraaórticos. La diseminación hematógena se genera principalmente hacia los huesos. Las metástasis óseas son típicamente osteoblásticas y afectan la columna lumbar, el fémur proximal, la pelvis, la columna torácica y las costillas. La detección por biopsia es muy difícil debido a la escasa cantidad de tejido y a la presencia de sólo algunas glándulas M entre muchas B. Se utilizan marcadores inmunohistoquímicos para identificar las células basales, identificando enzimas como la α-metilacil coenzima A racemasa (AMACR) positiva en el cáncer. El examen más común (según la profesora) es buscar el Ag prostático específico en sangre, que se pide de rutina en hombres mayores de 50 años. Las PIN corresponden a acinos prostáticos organización B revestidos por células atípicas con nucléolos prominentes. Implican un mayor número de glándulas ramificadas con repliegues papilares hacia el interior, al contrario que el cáncer invasivo, que se caracteriza por glándulas pequeñas con gran densidad celular y de bordes luminales rectos. Sistema de Gleason: Anteriormente se clasifican en 5 grados, pero actualmente los grados que se consideran cancerígenos van del 3 al 5. En todas hay pérdida de la capa de células basales. - Grado 3: Glándulas redondas, juntas, con nucléolos eosinófilos. Grado 4: Las glándulas se vuelven más deformes. Grado 5: Glándulas sueltas con necrosis. A la muestra de la biopsia se le asignan 2 grados de Gleason, uno del patrón principal y otro del patrón secundario y estos se suman (Score). Si hay un solo patrón, este se multiplica x 2. Si la suma es 7 hay que tener en cuenta que 4+3 es más maligno que 3+4. El Score más benigno o más diferenciado es 6 y el más maligno o peor diferenciado es 10. Estadificación: El estadio T1 se refiere al cáncer encontrado casualmente, el T2 a un cáncer limitado al órgano, el T3 a la extensión prostática y el T4 a la invasión de órganos contiguos. La diseminación a los GL se asocia a un desenlace mortal. La metástasis sólo se clasifica en N0/N1. Clínica: El cáncer de próstata localizado es asintomático. El avanzado genera síntomas urinarios, como dificultad para comenzar o detener el chorro, disuria, polaquiuria o hematuria. La detección de metástasis osteoblásticas se relaciona de inmediato con cáncer de próstata y es uniformemente fatal. Se necesita la biopsia con aguja transrectal para confirmar el diagnóstico. También se utiliza el análisis de PSA, un producto del epitelio que se segrega normalmente en el semen y cuyo aumento se ve en patologías de próstata, pero no es específico del cáncer. Otros tumores: El adenocarcinoma de próstata puede originarse también en los conductos prostáticos. Los que emergen en los conductos periuretrales más grandes muestran signos y síntomas similaa los del cáncer urotelial, causando hematuria y síntomas urinarios obstructivos. Se asocian a un pronóstico malo. El cáncer de próstata puede mostrar una diferenciación epidermoide después del tratamiento y generar secreciones mucinosas (carcinoma coloide). La variante más agresiva es el microcítico. Los tumores secundarios de próstata suelen provenir de cánceres uroteliales. Aparato genital masculino TESTÍCULO Y EPIDIDÍMO: Malformaciones congénitas: Las menos frecuentes son la ausencia de uno o ambos testículos o la fusión de éstos (sinorquidia). La más frecuente es la criptorquidia: Criptorquidia: Es el fracaso completo o incompleto del descenso de los testículos intraabdominales hacia el saco escrotal. Se detecta en el 1% de los niños menores de 1 año. El descenso de los testículos tiene lugar en dos fases morfológica y hormonalmente diferenciadas. Durante la primera, transabdominal, los testículos llegan a apoyarse en la parte inferior del abdomen y está controlada por la sustancia inhibidora mülleriana. Los defectos en esta etapa son infrecuentes. En la segunda, inguinoescrotal, los testículos descienden a través del canal hacia el saco escrotal y depende de andrógenos y de un péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Morfología: Sólo es bilateral en el 25% de los casos. Los cambios histológicos comienzan a los 2 años de edad y son la detención del desarrollo de las c germinales y la hialinización y engrosamiento de la membrana basal de los conductos espermáticos, que finalmente aparecerán como cordones densos de tejido conjuntivo hialino rodeados por unas membranas basales prominentes. Se aprecia incremento del estroma intersticial y prominentes c de Leydig. Los testículos son de pequeño tamaño y consistencia firme. Además de la esterilidad, otras consecuencias pueden ser la hernia inguinal y el cáncer testicular. Si durante el primer año los testículos no descienden solos se debe intervenir quirúrgicamente. Es una afección asintomática. Atrofia y reducción de la fertilidad: La atrofia puede deberse a: - Estenosis ateroesclerótica progresiva con la edad. Malnutrición generalizada o caquexia. Administración prolongada de antiandrógenos. Atrofia por agotamiento por niveles altos de FSH Criptorquidia Hipopituitarismo. Irradiación. Las alteraciones macro y microscópicas son iguales a la criptorquidia. Puede asociarse al Síndrome de Klinefelter. Antes de llegar a la atrofia, suele producirse hipoespermatogenia, parada de la maduración u obstrucción del conducto deferente. Inflamación: Es más frecuente en el epidídimo que en el testículo. La orquitis es la inflamación del testículo. 1. Epididimitis y orquitis inespecíficas: Ambas están relacionadas con infecciones de las vías urinarias, que alcanzan el epididímo y los testículos. La epididimitis de la infancia se asocia a malformaciones congénitas genitourinarias e infecciones por bacilos gramnegativos. En varones sexualmente activos y menores de 35 puede deberse a patógenos de transmisión sexual como C. trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. En mayores de 35 puede deberse a infecciones de las vías urinarias por E. coli y pseudomonas. Morfología: La infección bacteriana genera inflamación aguda inespecífica, caracterizada por congestión, edema e infiltrado de neutrófilos, macrófagos y linfocitos. Al principio se limita al tejido conjuntivo intersticial, pero luego se extiende afectando los túbulos y puede generar un absceso o incluso una necrosis supurativa completa de todo el epidídimo. Al haber afectado al epidídimo, la infección se extiende hacia los testículos. Puede generar cicatrización fibrosa y esterilidad. Algunas c de Leydig permanecen sanas. 2. Orquitis granulomatosa (autoinmunitaria): Se presenta como una masa moderadamente dolorosa de inicio súbito, en ocasiones con fiebre. Es más común en varones de mediana edad. En otros casos en indolora y simula un tumor testicular. Se caracteriza por la presencia de granulomas limitados a los conductos espermáticos. Las lesiones son parecidas a los tubérculos, pero se distinguen en que la reacción granulomatosa es difusa. 3. Gonorrea: La infección gonocócica se extiende desde la uretra posterior a la próstata, vesículas seminales y después el epidídimo. Se generan abscesos bien definidos que pueden conducir a la destrucción extensa del epidídimo. Sin tratamiento, la infección se puede diseminar hacia los testículos y producir una orquitis supurada. 4. Parotiditis: Enfermedad vírica sistémica que afecta principalmente a niños en edad escolar. En los varones pospuberales puede desarrollarse una orquitis hasta en el 20-30% de los casos. 5. Tuberculosis: La tuberculosis comienza casi invariablemente en el epidídimo y puede diseminarse hacia los testículos. Es una inflamación granulomatosa caseificante. 6. Sífilis: Los testículos se afectan casi invariablemente en primer lugar caso de infección. En muchos casos, la orquitis no se acompaña de epididimitis. Se caracteriza por la producción de gomas o la inflamación intersticial difusa caracterizada por edema e infiltrado linfocitario y de c plasmáticas. Torsión de testículo: La torsión del cordón espermático estrangula el drenaje venoso de los testículos. Las arterias, de paredes gruesas, se mantienen permeables, por lo que se produce una intensa ingurgitación vascular que puede llevar a un infarto hemorrágico. La torsión neonatal se produce intraútero o poco después del parto en ausencia de defectos anatómicos. La torsión en el adulto se observa en la adolescencia. Es una de las escasas urgencias urológicas. Si se elimina la torsión antes de las 6 horas puede salvarse la viabilidad de los testículos. La torsión en el adulto es consecuencia de un defecto anatómico bilateral en el que los testículos tienen una mayor movilidad (anomalía de badajo de campana) y para prevenir la torsión en el otro testículo se lo fija quirúrgicamente al escroto. Morfología: Varía desde la congestión intensa a la extravasación general de sangre en el tejido intersticial y el infarto testicular hemorrágico. En la forma avanzada el testículo está aumentado de tamaño y se convierte en un saco de tejido blando, necrótico y hemorrágico. Tumores del cordón espermático y paratesticulares: 1. Lipomas: Lesiones frecuentes que afectan al cordón proximal y que se identifican en el momento de la reparación de una hernia inguinal. Muchos representan una masa de tejido adiposo retroperitoneal que ha sido arrastrada hacia el canal inguinal y no constituyen una verdadera neoplasia. 2. Tumor adenomatoide: Es el más frecuente. Es un tumor paratesticular B de origen mesotelial. Se trata de pequeños nódulos que aparecen cerca del polo superior del epidídimo. Pueden tener un carácter mínimamente invasivo hacia los testículos adyacentes. 3. Rabdomiosarcomas y liposarcomas: Son los tumores paratesticualres más frecuentes localizados en el extremo distal del cordón espermático. El Rabdomiosarcoma en niños y el liposarcoma en adultos. TUMORES TESTICULARES: Se dividen en 2 categorías principales: los tumores de las c germinales (95%) y los tumores de cordones sexuales y del estroma. Los primeros se subdividen en seminomas (lo más frecuentes) y no seminomas. La mayoría de los tumores de las c germinales son agresivos, mientras que los de los cordones son B en general. A) Tumores de las c germinales: Se asocian a un espectro de trastornos que se conoce como síndrome de disgenesia testicular (SDT, que consiste en criptorquidia, hipospadias y espermas de baja calidad. El Síndrome de Klinefelter se asocia a un riesgo 50 veces mayor de desarrollo de los tumores mediastínicos de c germinales, pero no se asocia a tumores testiculares. Poseen un único componente tisular, pero en el 60% de los casos contienen mezclas de componentes seminomatosos y no seminomatosos y otros tejidos. Hay teratomas. Seminomas: formados por c que recuerdan a las c germinales primordiales o gonocitos iniciales. Tienden a mantenerse localizados en los testículos durante mucho tiempo, por lo tanto la mayoría de los pacientes llega a la consulta en estadio I. seminomas tienden a metastizar de forma linfática. Son muy radiosensibles. No seminomatosos: Contienen c indiferenciadas que se parecen a las c germinales embrionarias, como en el carcinoma embrionario, pero las c M se pueden diferenciar en varias estirpes que dan lugar a tumores del saco vitelino, coriocarcinomas y teratomas. El 60% de los pacientes con tumores no seminomatosos acuden con estadios II o III. Metastatizan por ruta hematógena. Son relativamente radioresistentes. La mayoría se originan sobre unas lesiones denominadas neoplasias intratubulares de c germinales (NITCG). Estas lesiones no participan como precursoras de los tumores del saco vitelino en pacientes pediátricos ni de los teratomas o el seminoma espermatocítico en los adultos. Los NITCG parecen producirse intraútero y quedan durmientes hasta la pubertad. La lesión consiste en c germinales primordiales atípicas con grandes núcleos y citoplasma claro, cuyo tamaño se duplica. Practicamente todos los pacientes con NITCG desarrollan finalmente tumores invasivos. Las NITCG son carcinomas in situ. El tratamiento estándar de una masa testicular sólida es la orquiectomía radical basada en la presunción de M. La diseminación linfática es común en todas las formas de tumores testiculares y se genera hacia los ganglios paraaórticos retroperitoneales, mediastínicos y supraclaviculares. La diseminación hematógena se dirige principalmente a los pulmones, luego a hígado, cerebro y huesos. Se definen 3 estadios: I: Tumor limitado a los testículos, epidídimo cordón espermático. II: Diseminación a distancia limitada a los ganglios retroperitoneales por debajo del diafragma. III: Metástasis fuera de los ganglios retroperitoneales o por encima del diafragma. Los tumores de c germinales suelen segregar hormonas como HCG, AFP y lactato deshidrogenasa. Estos marcadores séricos sirven para evaluar metástasis, estadificar, evaluar la carga tumoral y llevar un seguimiento. La erradicación del tumor debería generar una disminución de estas hormonas. El 60% de los tumores testiculares son mixtos. 1. Seminoma: Más común entre los 20-30 años. Los de ovario son idénticos y se denominan disgerminomas. El 25% tiene mutaciones activadoras de c-KIT y otras amplificaciones dec-KIT. Testículos grandes indoloros. Morfología: El seminoma clásico posee una población uniforme de células. Producen masas voluminosas hasta 10 veces mayor que el testículo normal. La superficie del corte es homogénea, blanca grisácea y lobulada sin hemorragias o necrosis. En general, no atraviesa la túnica albugínea, pero en ocasiones se produce la extensión hacia el epidídimo, el cordón espermático o el saco escrotal. Microscópicamente está formado por sábanas de uniformes divididas en lóbulos mal delimitados por delicados tabiques de tejido fibroso que contienen una cantidad moderada de linfocitos. La célula clásica del seminoma es grande y redonda o poliédrica y tienen una membrana celular diferenciada, un citoplasma transparente o de aspecto acuoso y un gran núcleo central con uno o dos nucléolos prominentes. Las mitosis son variables. El citoplasma contiene grandes cantidades de glucógeno. El 15% contiene c del sincitiotrofoblasto y altas [] de HCG. Puede haber reacción granulomatosa mal definida. El seminoma anaplásico posee mayor irregularidad nuclear, mayor frecuencia de c gigantes y muchas mitosis, sin embargo, no se asocian a un peor pronóstico. 2. Seminoma espermatocítico: Se diferencia clínica e histológicamente del seminoma clásico. Es infrecuente. Más común a los 65 años. Es un tumor de lento crecimiento que no produce metástasis. El pronóstico es excelente, aunque se lo suele descubrir tardíamente. Carece de linfocitos, granulomas, sincitiotrofoblasto, lugares de origen extratesticulares, mezcla con otros tumores de C germinales y asociación con NITCG. Morfología: Tiene una superficie de corte blanda y gris clara, que a veces contiene quistes mucoides. Los seminomas espermáticos contienen tres poblaciones celulares entremezcladas: - C de mediano tamaño, las más numerosas, con núcleos redondos y citoplasma eosinófilos. C más pequeñas con un ribete estrecho de citoplasma eosinófilo que se parecen a los espermatocitos 2°. C gigantes dispersas, que pueden ser uni o multinucleadas. 3. Carcinoma embrionario: Más frecuentes a los 20-30 años. Son más agresivos que los seminomas. Morfología: El tumor es menor que el seminoma y normalmente reemplaza a todo el testículo. Al corte se ve mal delimitado en sus bordes y punteado por los focos de hemorragia o necrosis. Es frecuente la extensión a través de la túnica albugínea hacia el epidídimo o el cordón. Las c crecen adoptando patrones alveolares o tubulares, a veces con circunvoluciones papilares. No forman las glándulas diferenciadas que se ven en los teratomas. Las lesiones más indiferenciadas pueden mostrar sábanas de c. Las c neoplásicas tienen aspecto epitelial, son grandes y anaplásicas y presentan núcleos hipercromáticos y nucléolos prominentes. También hay variaciones en el tamaño y la forma de las células. Es frecuente ver figuras mitóticas y células gigantes tumorales. 4. Tumor del saco vitelino: Es el más frecuente en lactante y niños de hasta 3 años. Tienen buen pronóstico. Morfología: No está encapsulado y al corte presenta un aspecto mucinoso homogéneo, amarillo o blanco. Poseen una red reticular de c cúbicas y aplanadas de mediano tamaño. Se pueden encontrar estructuras papilares, cordones sólidos de c y muchos otros patrones menos frecuentes. El 50% poseen senos endodérmicos (cuerpos de Schiller-Duval), que consisten en un núcleo mesodérmico con capilar central y una capa visceral y parietal de c que se parecen a los glomérulos primitivos. Dentro y fuera del citoplasma se ven glóbulos eosinófilos parecidos a hialina, que poseen α-fetoproteínas (AFP) y α1antitripsina. 5. Coriocarcinoma: Es muy agresivo y difícil de tratar. Es raro verlos en forma pura. Metastatiza principalmente a pulmón. No suelen causar aumento del tamaño del testículo. Morfología: A menudo no provocan un aumento del tamaño testicular y se detectan sólo como un pequeño nódulo palpable. Las hemorragias y la necrosis son muy frecuentes. Está formado por 2 tipos de células: Células del sincitiotrofoblasto: son grandes y tienen muchos núcleos hipercromáticos irregulares o lobulados y un abundante citoplasma eosinófilo vacuolado. Células del citotrofoblasto: son más regulares y tienden a ser poligonales, con bordes diferenciados y citoplasma transparente. Crecen formando cordones o masas y contienen un solo núcleo, bastante uniforme. 6. Teratoma: Son tumores que tienen varios componentes celulares u organoides, que recuerdan a los derivados normales procedentes de más de una capa germinal. Las formas puras de teratoma son frecuentes en lactantes y niños. Morfología: Son grandes, heterogéneos, con zonas sólidas y a veces cartilaginosas y quísticas. La hemorragia y la necrosis indican normalmente una mezcla con carcinoma embrionario, coriocarcinoma o ambos. Están formados por tejido neural, haces musculares, islotes de cartílago, epitelio escamoso, estructuras similares a glándulas tiroides, epitelio bronquial o bronquiolar y fragmentos de pared intestinal o sustancia cerebral, todo ello inmerso en un estroma fibroso o mixoide. Los elementos pueden ser maduros o inmaduros. Tienen un comportamiento uniformemente benigno. Raramente, los tumores M de c germinales pueden surgir dentro de un teratoma. Por tanto, puede haber un foco de un carcinoma epidermoide, un adenocarcinoma secretor de mucina o un sarcoma. El componente de c no germinales no responde a la quimioterapia cuando se disemina fuera de los testículos. En este caso, la única cura resecabilidad del tumor. En el varón pospuberal, todos se consideran M. B) Tumores de los cordones sexuales y del estroma gonadal: 1.Tumores de las c de Leydig: Pueden elaborar andrógenos y, en algunos casos, tanto andrógenos como estrógenos e incluso corticoesteroides. Son más frecuentes entre los 20 y los 60. Generan tumefacción testicular y ginecomastia. En niños se generan precocidad sexual. La mayoría son B. Morfología: Forman nódulos de menos de 5 cm. Tienen una superficie de corte homogénea y de color marrón dorado. Las c de Leydig neoplásicas son similares a las normales. El citoplasma contiene gránulos lipídicos, vacuolas o pigmento lipofuscina, y en el 25% de los tumores se aprecian cristaloides de Reinke alargados. 2.Tumores de las c de Sertoli: Son hormonalmente silentes y se presentan como una masa testicular. Morfología: Son pequeños nódulos firmes con una superficie de corte homogénea, blanca grisácea o amarilla. Las c tumorales se organizan en trabéculas definidas que tienden a formar estructuras a modo de cordones y túbulos. La mayoría son B. Gonadoblastoma: Son neoplasias raras que tienen una mezcla de células germinales y elementos del estroma gonadal. Aparecen en gónadas que presentan alguna forma de disgenesia testicular. En casos, el componente de c germinales se maligniza y da lugar a un seminoma. Linfoma: Es la forma más frecuente de neoplasias testiculares en los varones mayores de 60 años. Los linfomas más frecuentes son el linfoma difuso de LB grandes, el linfoma de Burkitt y el linfoma de NK/T extraganglionar con VEB positivo. Lesiones de la túnica vaginal: La túnica vaginal es una superficie cubierta por mesotelio en la que se puede acumular líquido (hidrocele), sangre (hematocele), linfa (quilocele), semen (espermatocele). El variocele es una vena dilatada en el cordón espermático. PENE: Malformaciones congénitas: 1. Hipospadias y epispadias: Son malformaciones del surco uretral y el canal uretral que generan aperturas anómalas en la superficie ventral del pene (hipospadia) o en la dorsal (epispadia). Se pueden asociar a defectos en el descenso normal de los testículos y malformaciones de las vías urinarias. Las hipospadias son más frecuentes. La apertura anormal está estenosada y provoca obstrucción de las vías urinarias, aumentando el riesgo a infecciones. Cuando los orificios se sitúan cerca de la base del pene, se obstaculizan o bloquean totalmente la eyaculación e inseminación normales. Puede generar esterilidad. Fimosis: Malformación que genera un orificio del prepucio demasiado pequeño para permitir su retracción normal. Puede ser una anomalía del desarrollo o generarse por repetidas infecciones que causan la cicatrización del anillo prepucial. Interfiere con la higiene favoreciendo infecciones secundarias y carcinoma. 2. Inflamación: afectan al glande y al prepucio. Las específicas (sífilis, gonorrea, cancroide, granuloma inguinal, linfopatía venérea o herpes genital) son enfermedades de transmisión sexual. Balanopostitis: Hace referencia a la inflamación del glande y el prepucio y se genera por infecciones inespecíficas. Los agentes más frecuentes son Candida albicans, bacterias anaerobias, Gardnerella y bacterias piógenas. Suelen deberse a mala higiene, donde se acumula esmega (c epiteliales descamadas, sudor y detritus), que actúa como irritante local. TUMORES: Son infrecuentes. 1. Condiloma acuminado: Es un tumor B de transmisión sexual causado por el HPV. Está relacionado con la verruga común y puede presentarse en cualquier superficie mucocutánea húmeda de los genitales externos de ambos sexos. El HPV 6 es el más frecuente y le sigue el 11. Morfología: Pueden presentarse en los genitales externos en zonas perineales. Son más frecuentes en el borde del surco coronal y en la superficie interior del prepucio. Consisten en excrecencias únicas o múltiples, sésiles o pediculadas y de color rojo. El estroma de tejido conjuntivo ramificado, velloso y papilar está recubierto por epitelio que puede tener una hiperqueratosis superficial con engrosamiento de la epidermis subyacente. Hay vacuolización citoplasmática de las c escamosas (coilocitosis), característica de la infección por HPV. Las c pueden mostrar atipia degenerativa (vírica). Tienden a recidivar, pero sólo progresan en raras ocasiones a cáncer in situ o invasivo. 2. Carcinoma in situ (CIS): Hay 2 lesiones que muestran las características del CIS: - - Enfermedad de Bowen: En mayores de 35 años. Tiende a afectar la piel del cuerpo del pene y el escroto. Aparece como una placa solitaria, engrosada, blanca grisácea y opaca. También se manifiesta en el glande y el prepucio como placas aisladas o múltiples de color rojo brillante, a veces aterciopeladas. La epidermis muestra proliferación con numerosas mitosis, algunas atípicas. Las c son muy displásicas con núcleos grandes e hipercromáticos y ausencia de maduración ordenada. El borde dermoepidérmico está bien delimitado por una membrana basal intacta. En el 10% de los casos se transforma en un carcinoma epidermoide infiltrante. Papulosis bowenoide: En edades más tempranas. Son lesiones papulares de color marrón rojizo y múltiples (no solitarias). Se distingue histológicamente de la enfermedad Bowen. Se relaciona con el HPV 16. Prácticamente nunca evoluciona carcinoma invasivo y en muchos casos regresa espontáneamente. 3. Carcinoma invasivo: Carcinoma epidermoide: La circuncisión confiere protección. En el 50% de los casos se detecta ADN del HPV 16 o, menos frecuente, 18. El consumo de cigarrillos incrementa el riesgo. Se detectan entre los 40-70 años. Morfología: Comienza habitualmente en el glande o en la superficie interna del prepucio cerca del surco coronal. Hay 2 patrones macroscópicos, el papilar y el plano. Las lesiones papilares simulan condilomas acuminados y pueden producir una masa fungoide a modo de coliflor. Las planas, aparecen como zonas de engrosamiento epitelial acompañado por una coloración grisácea y fisuras en la superficie de la mucosa. Al progresar aparece una pápula ulcerada. Poseen grados variables de diferenciación. El carcinoma verrugoso es una variante exofítica que tiene potencial M bajo. Son localmente invasivos, pero raramente metastatizan. Clínica: Es una lesión localmente invasiva de crecimiento lento. Suelen acudir a la consulta con 1 año o más de evolución. No son dolorosas hasta que producen ulceración e infección secundarias. En la fase precoz hay metástasis a los ganglios linfáticos inguinales y en la fase avanzada, infrecuente, hay diseminación extensa. Glándula mamaria La mama contiene entre 6 y 10 sistemas ductales principales. El epitelio escamoso queratinizado de la piel supraadyacente se hunde en los orificios del pezón y se transforma bruscamente en epitelio cúbico de doble capa que tapiza los conductos. La doble capa se compone de c mioepiteliales contráctiles sobre la membrana basal y c epiteliales luminales. El estroma interlobulillar corresponde a tejido conjuntivo fibroso denso mezclado con tejido adiposo. El estroma intralobulillar rodea a los acinos de los lobulillos y está constituido por c similares a los fibroblastos con respuesta hormonal mezcladas con linfocitos diseminados (conectivo laxo). Después de la ovulación aumenta la proliferación celular y el número de ácinos por lobulillos. Sólo con el comienzo del embarazo la mama llega a ser completamente madura y funcional. Unidad lobulillar ductal terminal (ULDT): Conducto terminal + lobulillo + ácinos Trastornos del desarrollo: - Restos de la cresta mamaria: Mamas o pezones supernumerarios debidos a la persistencia de engrosamientos epidérmicos a lo largo de la cresta mamaria, que se extiende desde la axila hasta el periné. Tejido mamario axilar accesorio: El sistema ductal normal se extiende hacia el tejido subcutáneo de la pared torácica o la fosa axilar. Genera una masa palpable o da lugar a carcinomas. Inversión congénita del pezón: La congénita es común y suele corregirse de modo espontáneo durante el embarazo, o si no, ser corregida mediante tracción simple. La adquirida puede indicar presencia de un cáncer invasivo o un trastorno inflamatorio. Presentaciones clínicas de la enfermedad mamaria: Los síntomas más comunes son el dolor, una masa palpable, modularidad o exudado por el pezón. 1. Dolor: El dolor cíclico no tiene correlación patológica. El no cíclico puede deberse a quistes rotos, lesión física e infecciones. El 95%de las masas dolorosas son B, sólo el 10% de los cánceres son dolorosos. 2. Masa palpable: Las lesiones palpables más comunes son carcinomas invasivos, fibroadenomas y quistes. Una masa llega a ser palpable cuando mide por lo menos 2 cm de tamaño. Son más frecuentes en mujeres premenopaúsicas, pero la probabilidad de que una masa palpable sea M aumenta con la edad. El 50% de los carcinomas afectan al cuadrante superoexterno, 10% a cada uno de los restantes y 20% a la región central. 3. Exudado por el pezón (telorrea): Puede deberse a un carcinoma subyacente. La salida de leche (galactorrea) guarda relación con [] altas de prolactina (Ej: adenoma hipofisiario), hipotiroidismo o síndromes anovulatorios endocrinos, anticonceptivos orales, antidepresivos, tricíclicos, metildopa o fenotiacinas. La estimulación repetida del pezón también puede inducir secreción láctea. No se asocia a malignidad. La telorrea serosa o sanguinolenta suele asociarse a procesos B, pero una minoría se debe a papilomas ductales y quistes. 4. Detección selectiva mamográfica: La sensibilidad y la especificidad de la mamografía aumentan con la edad, como resultado de la sustitución del tejido radiodenso fibroso de la juventud por el tejido radiotransparente de la veje (las lesiones son radiodensas). Los signos mamográficos principales (radiodensos) del carcinoma de mama son: Densidades: Se generan por carcinomas invasivos, fibroadenomas o quistes. Se detectan desde un 1cm. Calcificaciones: Se forman en secreciones, restos necróticos o estroma hialinizado. Las B se asocian a quistes apocrinos, fibroadenomas hialinizados y adenosis esclerosante. Las M suelen ser pequeñas, irregulares, numerosas y agrupadas. El carcinoma ductal in situ posee un patrón lineal ramificado. La mamografía puede no detectar un carcinoma si hay demasiado tejido radiodenso adyacente, ausencia de calcificaciones, tamaño pequeño, patrón infiltrante difuso o localización próxima a la pared torácica. I- TRASTORNOS INFLAMATORIOS: Son infrecuentes. Se suelen presentar con una mama dolorosa tumefacta y eritematosa. 1. Mastitis aguda: Suele ocurrir durante el primer mes de lactancia. La mama se hace vulnerable a la infección bacteriana por el desarrollo de grietas y fisuras en los pezones (staphylococcus aureus o estreptococos). La mama aparece eritematosa y dolorosa y muchas veces existe fiebre. En ausencia de tratamiento la infección se puede extender a la mama completa. Morfología: Las infecciones generan un área localizada de inflamación aguda que puede progresar a abscesos. Hay infiltración por neutrófilos y necrosis. Se trata con antibióticos. 2. Mastitis periductal: Masa subareolar eritematosa dolorosa que desde la clínica parece infeccioso. El 90% de los afectados son fumadores. Puede generar pezón invertido. Morfología: Hay metaplasia escamosa queratinizante en los conductos del pezón. La queratina desprendida tapona el sistema ductal, con dilatación y rotura final del conducto. Cuando la queratina pasa a los tejidos periductales adyacentes, se genera una respuesta inflamatoria granulomatosa crónica. En los casos recidivantes, un trayecto fistuloso suele formar un túnel debajo del músculo liso del pezón y se abre en la piel a nivel del borde de la aréola La curación se obtiene mediante eliminación quirúrgica y ATB. Son comunes las recidivas. 3. Ectasia ductal mamaria: 50-70 años en mujeres multíparas. No guarda relación con el cigarrillo. Genera una masa periaerolar palpable, asociada a secreción blanca espesa por el pezón y en ocasiones a retracción cutánea. Morfología: Dilatación de los conductos, espesamiento de las secreciones mamarias y una marcada reacción inflamatoria granulomatosa crónica periductal e intersticial. Los conductos dilatados están llenos de detritos granulosos que contienen infiltrados densos de linfocitos, macrófagos y c plasmáticas. Puede formarse inflamación granulomatosa alrededor de los depósitos de colesterol. La fibrosis puede acabar produciendo retracción de la piel y el pezón. 4. Necrosis grasa: Genera una masa palpable indolora, engrosamiento o retracción de la piel, densidad mamográfica o calcificaciones mamográficas. Suele haber antecedentes de traumatismo o cirugía. Morfología: Las lesiones agudas pueden ser hemorrágicas y contener áreas centrales de necrosis grasa por licuefacción. Estas áreas adoptan el aspecto de nódulo blancos grisáceos, firmes y mal definidos, que contienen focos pequeños blancos como yeso o detritos hemorrágicos oscuros. La región central con c grasas necróticas se asocia a infiltrado neutrófilo intenso con macrófagos. Con los días, el área se rodea por fibroblastos, vasos nuevos y c inflamatorias crónicas. Más adelante aparecen c gigantes, calcificaciones y hemosiderina, y el foco acaba siendo sustituido por tejido cicatricial o rodeado y encapsulado por tejido fibroso. 5. Mastopatía linfocítica: Se presenta como una o múltiples masas palpables duras. Las masas pueden ser bilaterales y se pueden detectar como densidades mamográficas. Las lesiones son tan duras que a veces cuesta extraer tejido mediante biopsia con aguja. Hay estroma colagenizado alrededor de conductos y lobulillos atróficos. La membrana basal epitelial está engrosada. Un infiltrado linfocítico rodea el epitelio y los vasos sanguíneos pequeños. Es más común en mujeres con diabetes 1 o enf. Tiroidea autoinmunitaria. 6. Mastitis granulomatosa: Las causas incluyen enfermedades granulomatosas sistémicas e infecciones granulomatosas causadas por micobacterias y hongos. Es más común en pacientes inmunocomprometidos. II- ALTERACIONES MAMARIAS NO PROLIFERATIVAS: (Alteraciones fibroquísticas) Quistes: Se forman por dilatación y estiramiento de los lobulillos. Los cerrados contienen líquido turbio semitranslúcido que produce un color pardo o azulado. Están revestidos por epitelio atrófico plano o por células apocrinas metaplásicas. Las calcificaciones son comunes. Los quistes originan alarma cuando son solitarios y firmes a la palpación. El diagnóstico se confirma con aspiración con aguja fina. Fibrosis: Los quistes se rompen con frecuencia y liberan su material. La inflamación crónica y la fibrosis resultante contribuyen a la firmeza palpable de la mama. Adenosis: Aumento en el número de ácinos por lobulillo. Los ácinos con frecuencia están agrandados, pero no distorcionados. En ocasiones hay calcificaciones. Los ácinos están tapizados por c cilíndricas. Esas lesiones pueden ser el precursor reconocible más temprano de la neoplasia epitelial. Los adenomas de la lactancia están formados por tejido mamario de aspecto normal con adenosis fisiológica y cambios lactacionales. Son una respuesta exagerada frente a las influencias hormonales. IIIA- ENFERMEDAD MAMARIA PROLIFERATIVA SIN ATIPIA: Es típica la presencia de más de una lesión. Se caracteriza por proliferación del epitelio ductal y/o estroma sin características citológicas o arquitecturales sugestivas de carcinoma in situ. Hiperplasia epitelial: Se define por presencia de más de 2 capas celulares. Las c adicionales son tanto luminales como mioepiteliales y llenan y distienden los conductos y los lobulillos. Las luces de los espacios que quedan sin proliferación celular son irregulares y las c son todas distintas entre sí (≠Hiperplasia con atipia). Adenosis esclerosante: El número de acinos por conducto terminal está aumentado al menos el doble. Se conserva la disposición lobulillar normal. Los ácinos están comprimidos, distorsionados en las porciones centrales y dilatados en la periferia. Pueden generar una masa palpable, una densidad radiológica o calcificaciones. Hay fibrosis. Diferenciarla de carcinoma. Lesión esclerosante compleja (cicatriz radiada): Tiene componentes de adenosis esclerosante, papilomas e hiperplasia epitelial. Es la única lesión B frecuente que puede imitar al carcinoma invasivo. Existe un nido central de glándulas atrapadas en un estroma hialinizado con proyecciones radiales largas en el estroma. Papilomas: Se componen de múltiples ejes fibrovasculares ramificados, cada uno con un área central de tejido conjuntivo tapizado por c luminales y mioepiteliales. Existe con frecuencia hiperplasia epitelial y metaplasia apocrina. Los grandes suelen ser solitarios y están situados en los senos galactóforos del pezón. Los pequeños son múltiples y se localizan a mayor profundidad dentro del sistema ductal. Los papilomas grandes pueden experimentar infarto por la torsión del tallo, lo que origina una telorrea sanguinolenta. La telorrea no sanguinolenta se debe a bloqueos de las secreciones mamarias. Los papilomas se detectan como masas palpables pequeñas o como densidades o calcificaciones en las mamografías. IIIB- ENFERMEDAD MAMARIA PROLIFERATIVA CON ATIPIA: Es una proliferación celular que recuerda al carcinoma in situ, pero carece de características cualitativas o cuantitativas suficientes para establecer el diagnóstico de carcinoma. Hiperplasia ductal atípica: Hiperplasia con patrón similar a conductos. Se reconoce por su semejanza al CDIS. Consiste en una proliferación de c dispuestas de forma regular, a veces con espacios cribiformes. La hiperplasia sólo rellena menos de 3 conductos, sino pasa a ser CDIS (Carcinoma ductal In Situ). Hiperplasia lobulillar atípica: Hiperplasia con patrón similar a lobulillos. La proliferación de las c no debe llenar más del 50% de los ácinos dentro del lobulillo, sino pasa a ser CLIS (Carcinoma lobulillar In Situ). Los cambios no proliferativos no aumentan el riesgo de cáncer. Los proliferativos sin atipia se asocian a un aumento ligero del riesgo y los que poseen atipia confieren un aumento moderado del riesgo. Sin embargo, más del 80% de las mujeres con hiperplasia atípica no desarrollan cáncer de mama. CARCINOMA DE MAMA: Es la neoplasia cutánea más común en las mujeres. La mayoría son (+) para receptores de estrógenos (RE). Entre los RE (-) muchos pertenecen a un grupo definido que se llama “similar basal”. Los RE (+) y RE (-) muestran diferencias anatomopatológicas, clínicas, de tratamiento y de evolución. Factores de riesgo: El más importante es el sexo; Sólo el 1% de los hombres presentan cáncer de mama. - - - - Edad: La incidencia aumenta a lo largo de la vida de la mujer hasta que alcanza un pico a los 75-80 años y vuelve a disminuir. La edad media es a los 61 años. Edad de menarquia: Mayor riesgo con menarca antes de los 11 y menopausia tardía. Edad en el parto: Las mujeres que dan a luz antes de los 20 años presentan la mitad de riesgo que las mujeres nulíparas o aquellas que lo hacen después de los 30. Familiares en primer grado con cáncer de mama: El riesgo aumenta con familiares de primer grado (madre, hermana, hija) afectados. Sólo el 13% de las mujeres con cáncer de mama tienen un familiar de 1° afectado. Más del 87% con antecedentes familiares no desarrollan cáncer de mama. Hiperplasia atípica Ejercicio Toxinas ambientales (pesticidas) Raza/etnia: Las mujeres blancas no hispanas tienen las tasas más altas de cáncer de mama. Exposición a los estrógenos: El tratamiento hormonal sustitutorio posmenopáusico aumenta el riesgo entre 1-7 veces y la adición a progesterona aumenta todavía más el riesgo. La mayoría son RE (+). Los ACO disminuyen el riesgo de carcinoma de endometrio y de ovario. Densidad mamaria: La densidad alta se relaciona con la juventud, la exposición a hormonas y se agrupa en familias. Puede deberse a una involución incompleta de los lobulillos al final de cada menstruación, lo que deja a las c susceptibles a la transformación neoplásica. Exposición a la radiación: Tratamientos contra el cáncer, exposición a una bomba atómica o accidente nuclear. Carcinoma de la mama contralateral o del endometrio. Influencia geográfica: EE. UU y Europa son 4-7 veces más altas. Dieta: El consumo de cafeína es protector, mientras que el de alcohol es de riesgo. Obesidad: Las obesas menores de 40 años poseen menos riesgo, debido a ciclos anovulatorios y [] bajas de progesterona. El riesgo aumenta en obesas posmenopáusicas. Lactancia: Cuanto más tiempo crían a pecho las mujeres, mayor es la reducción del riesgo. Tabaco: No se asocia de forma clara al cáncer de mama, pero sí a la mastitis periductal. Etiología y patogenia: Los principales factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama son hormonales genéticos. Se pueden dividir en esporádicos (hormonales) y hereditarios (mutaciones). Sólo el 12% son hereditarios. 1. - 2. Cáncer de mama hereditario: Los genes BRCA1 y BRCA2 son responsables de la mayoría de los cánceres por mutaciones únicas. Ambos aumentan el riesgo de cáncer de próstata y páncreas. La identificación de los portadores es importante para una buena vigilancia y la toma de medidas de prevención BRCA1 también aumenta el riesgo de carcinoma de ovario. Suelen ser poco diferenciados, con características medulares, un patrón de crecimiento sincital con márgenes compresivos y respuesta linfocítica, y no expresan receptores hormonales ni sobreexpresan HER2/neu (fenotipo triple negativo). También se asocian a pérdida del X inactivo y reduplicación del X activo. BRCA2 se asocia a carcinoma de mama en los hombres. Suelen ser RE (+). Otras alteraciones involucradas son mutaciones en p53, CHECK2, PTEN, etc. Cáncer de mama esporádico: La mayoría ocurren en mujeres posmenopáusicas y son RE (+). La exposición hormonal aumenta el n° de c diana e impulsa ciclos de proliferación que determinan un riesgo de daño del ADN en las células. Los metabolitos de los estrógenos pueden causar mutaciones o generar radicales libres dañinos para el ADN. Se ha propuesto que las variantes de los genes participantes en la síntesis y el metabolismo del estrógeno pueden aumentar el riesgo de cáncer. (Ej: variantes análogas a los alelos del Cytp450). La hipótesis de la célula madre del cáncer propone que los cambios malignos ocurren en una población de células madre con propiedades únicas y distintas a las de las c más diferenciadas. El tipo más probable de c de origen para la mayoría de los carcinomas es la célula germinal que expresa RE (Cánceres RE +). RE (-) y HER2/neu (+) se asocia a peor pronóstico. Clasificación del carcinoma de mama: Más del 95% de las neoplasias M mamarias son adenocarcinomas, divididos en carcinomas In Situ y carcinomas invasivos. El carcinoma in situ fue clasificado originalmente como ductal o lobulillar basándose en la semejanza de los espacios afectados con los conductos normales o con los lobulillos. Por convención actual, “lobulillar” se refiere a carcinomas de un tipo específico y “ductal” se usa en sentido más general para los adenocarcinomas que no tienen otra designación. A) CARCINOMA IN SITU: (15-30%) 1. Carcinoma ductal in situ (CDIS): Representan el 80%. Consiste en una población clonal M de c limitada a los conductos y los lobulillos por la membrana basal. La mastectomía cura a más del 95% de los pacientes. Morfología: Se divide en 5 subtipos arquitecturales (1 comedocarcinoma y 4 no comedocarcinoma): Comedocarcinoma: Láminas sólidas de c pleomorfas con núcleos hipercromáticos de “grado alto” (grado 3) y áreas de necrosis central. Las membranas celulares necróticas se calcifican comúnmente, y se detectan en la mamografía como microcalcificaciones. No comedocarcinoma: Población monomorfa de con grados nucleares variables desde bajo hasta alto. Sólido Cribiforme: Los espacios intraepiteliales están distribuidos uniformemente y tienen forma regular. Papilar: Crece en espacios a lo largo de ejes fibrovasculares. Micropapilar: Protrusiones bulbosas sin un eje fibrovascular, frecuentemente dispuestas en patrones intraductales complejos. Enfermedad de Paget: Erupción eritematosa unilateral del pezón, con una costra escamosa y prurito. Se puede confundir con un eccema. Las c M (c de Paget) no cruzan la membrana basal, sin embargo, alteran la barrera epitelial y permiten que el líquido extracelular salga a la superficie del pezón. CDIS con microinvasión: Invaden a través de la membrana basal. Asociados al comedocarcinoma. Si sólo existe uno o pocos focos de microinvasión, el pronóstico es muy similar al CDIS. Los principales factores de riesgo para recidiva del CDIS son el grado, el tamaño y los márgenes. Sin embargo, si se pueden conseguir márgenes amplios, la tasa de recidivas es muy baja. La radioterapia postoperatoria y el tamoxifeno también reducen el riesgo de recidiva. 2. Carcinoma lobulillar in situ (CLIS): Representan el 20%. Son siempre un hallazgo incidental en la biopsia, puesto que no se asocia a calcificaciones o reacciones estromales que produzcan densidades mamográficas. En el 10-40% es bilateral. Es más frecuente en mujeres jóvenes premenopáusicas. Las c del CLIS y del carcinoma lobulillar invasivo tienen un aspecto idéntico y comparten anomalías genéticas como la pérdida de E-cadherina. Morfología: Formado por c no cohesivas con núcleos ovales o redondos y nucléolos pequeños, aspecto redondeado sin conexiones con las c adyacentes. Suelen existir c en anillo de sello positivas para mucina. El CLIS casi siempre expresa RE y receptores de progesterona (RP). No se observa sobreexpresión de HER2/neu. Las posibilidades de tratamiento incluyen mastectomía profiláctica bilateral, tamoxifeno o vigilancia clínica estrecha y detección selectiva mamográfica. B) CARCINOMA INVASIVO: (70-80%) Se presenta casi siempre como una masa palpable. En más del 50% se asocian a metástasis ganglionares axilares. La afectación de los linfáticos puede generar linfedema, engrosamiento cutáneo y piel de naranja. Carcinoma inflamatorio: término utilizado para una mama eritematosa tumefacta, causada por invasión extensa y obstrucción de los linfáticos dérmicos por células tumorales. 1. Carcinoma invasivo sin tipo especial (STE): (70-80%) Morfología: Son firmes o duros y tienen un borde irregular. Al corte generan un sonido arenoso por la existencia de pequeños focos centrales puntiformes o hileras de estroma con elastosis de color blanco y yesoso, y focos pequeños ocasionales de calcificación. Los carcinomas bien diferenciados muestran formación de túbulos prominentes, núcleos redondos pequeños y raras figuras mitóticas. Los moderadamente diferenciados poseen grupos celulares sólidos o c infiltrantes aisladas. Los poco diferenciados invaden muchas veces como nidos irregulares o láminas sólidas de c con núcleos irregulares agrandados. Se han identificado 5 patrones principales de expresión genética en el grupo STE: 1. 2. 3. 4. 5. Luminal A (50%): Son RE (+) y HER2/neu (-). Crecen lentamente y responden bien al tratamiento hormonal. Luminal B: RE (+) y a veces HER2/neu (+). Son de grado más alto y tienen una tasa de proliferación más elevada. Se los llama “cánceres triple positivos”. Similar a la mama normal: RE (+), Her2/neu (-) y bien diferenciados. Similar a basal: RE (-), RP (-) y HER2/neu (-). Poseen expresión de marcadores típicos de las c mioepiteliales, las c progenitoras o las posibles c madre. Se los llama “cánceres triple negativos”. HER2 positivo: Son RE (-) y HER2/neu (+). 2. Carcinoma lobulillar invasivo: Se presentan como una masa palpable o una densidad mamográfica con bordes irregulares. En 1 de cada 4 casos el tumor infiltra el tejido de forma difusa y causa poca desmoplasia. Son difíciles de detectar por palpación. Morfología: Presentan c tumorales infiltrantes no cohesivas, dispuestas con frecuencia en fila india o en grupos sueltos o láminas. No se reconoce formación de túbulos. Son frecuentes las c en anillo de sello que contienen una gotita de mucina intracitoplásmica. La desmoplasia puede ser mínima o faltar. Los bien y moderadamente diferenciados suelen ser diploides, RE (+) y asociados a CLIS; no suelen expresar HER2/neu y son similares a los A luminales. Los poco diferenciados son aneuploides y pueden sobreexpresar HER2/neu. Las metástasis suelen ocurrir en el peritoneo y el retroperitoneo, las leptomeninges, el tubo digestivo, los ovarios y el útero. Se caracteriza por la pérdida de E-cadherina, debido a la pérdida de expresión de CDH1, el gen que la codifica. 3. Carcinoma medular: Más frecuente a los 60 años. Se presenta como una masa bien delimitada. Morfología: Producen poca desmoplasia y son más blandos a la palpación y al corte. El tumor es flexible, carnoso y bien circunscrito. Posee láminas sólidas, similares a sincitio, de grandes c con núcleos vesiculosos pleomorfos y nucléolos prominentes. Presenta figuras mitóticas e infiltrado linfoplasmocítico alrededor y dentro del tumor. Posee un margen compresivo no infiltrante. Todos son poco diferenciados. El CDIS es mínimo o ausente. A pesar de su atipía poseen buen pronóstico. No hay sobreexpresión de HER2/neu. Las metástasis son infrecuentes. Los bordes compresivos pueden deberse a la sobreexpresión de E-cadherina. Poseen un perfil de expresión genética similar a las c basales. Se observa hipermetilzación del BRCA1 en el 67%. 4. Carcinoma mucinoso (coloide): A los 71 años. Crecen con lentitud. El tumor es blando o gomoso, con aspecto de gelatina gris pálida-azulada. Los márgenes son compresivos. Las c tumorales están dispuestas en grupos e islotes pequeños con grandes lagos de mucina. Suelen ser diploides, bien o moderadamente diferenciados y RE (+). Las metástasis ganglionares son raras. El pronóstico el mejor que los STE. 5. Carcinoma tubular: 40-50 años. Son poco frecuentes. Están constituidos por túbulos bien formados y se confunden con lesiones esclerosantes B (pero falta la capa de c mioepiteliales). Las formaciones apocrinas son típicas y pueden existir calcificaciones dentro de las luces. Se asocian a hiperplasia lobulillar atípica, CLIS o CDIS de grado bajo. Más del 95% son diploides, RE (+) y HER2/neu (-). Todos son bien diferenciados. 6. Carcinoma papilar invasivo: Son raros. La arquitectura papilar o micropapilar se ve con más frecuencia en el CDIS. Los papilares suelen ser RE (+) y de buen pronóstico. Los micropapilares son con más frecuencia RE (-) y HER2/neu (+), generan metástasis y poseen pronóstico desfavorable. 7. Carcinoma metaplásico: Comprende una variedad de tipos raros de cáncer de mama, carcinomas productores de matriz, carcinomas escamosos y carcinomas con un componente fusocelular prominente. Son triple negativos. Expresan con frecuencia proteínas mioepiteliales. El pronóstico generalmente es desfavorable. Factores pronósticos y predictivos: Factor pronóstico: indica el tiempo de sobrevida que posee el paciente con determinada enfermedad. Factor predictivo: Indica la posibilidad de recidiva o recaída del paciente con determinada enfermedad. El pronóstico está determinado por el examen anatomopatológico del carcinoma primario y los ganglios linfáticos axilares. Las AJCC los clasifica en 5 estadios (0-IV). Factores principales: Carcinoma invasivo frente a enfermedad in situ. Metástasis a distancia. Metástasis ganglionares (axilares más importantes). Tamaño del tumor. Enfermedad localmente avanzada. Carcinoma inflamatorio (malo) Factores menores: Subtipo histológico (STE es peor) Grado histológico (°nuclear, túbulos, mitosis) RE y RP (+ tto hormonal / - quimioterapia) HER2/neu (Sobreexpresión mala) Invasión linfovascular Tasa de proliferación Contenido de ADN (aneuploides peor) Rta al tratamiento neoadyuvante (La Rta al tto antes de la cirugía es buen pronóstico) Perfil de expresión genética. TUMORES ESTROMALES: Intralobulillar: Tumores bifásicos específicos, fibroadenoma y tumor filodes. Pueden elaborar factores de crecimiento para las c epiteliales, que determinan la proliferación del componente epitelial no neoplásico. Interlobulillar: Origina tumores encontrados en el tejido conjuntivo de otros sitios del cuerpo (lipomas, angiosarcomas) y otros originados en la mama (hiperplasia estromal seudoangiomatosa, miofibroblastomas, etc.) 1. Fibroadenomas: Tumores B más comunes. 20-40 años. Múltiples y bilaterales. En jóvenes se presentan como una masa palpable y en mayores como una densidad o calcificaciones mamográficas. El epitelio del fibroadenoma responde a las hormonas. El estroma experimenta con frecuencia hialinización densa después de la menopausia y se puede calcificar. Las calcificaciones lobuladas grandes (palomitas de maíz) tienen un aspecto mamográfico característico. Los fibroadenomas crecen como nódulos esféricos bien circunscriptos y móviles. En las mujeres mayores, el estroma experimenta típicamente hialinización densa y el epitelio se atrofia. Algunos fibroadenomas son hiperplasias policlonales de estroma lobulillar causadas por algún estímulo como la ciclosporina A después del trasplante renal. 2. Tumor filodes: Se originan en el estroma intralobulillar. 60 años. Se presentan como masas palpables, pero pocos se ven en la radiografía. Se distinguen de los fibroadenomas por su celularidad, la tasa de mitosis, el pleomorfismo nuclear, el sobrecrecimiento estromal y los márgenes infiltrantes. Deben ser extirpados con márgenes amplios o mediante mastectomía para evitar recidivas locales. No está indicada la disección de los ganglios linfáticos axilares porque las metástasis son raras. Son tumores de bajo grado que puede recidivar localmente. 3. Lesiones estromales B: Los tumores del estroma interlobulillar se componen de c estromales sin un componente epitelial acompañante. La fibromatosis es una proliferación clonal de fibroblastos y miofibroblastos. Se presenta como una masa irregular infiltrante que puede afectar a la piel y el músculo. No produce metástasis. La mayoría son esporádicos, pero algunos ocurren como parte de la poliposis adenomatosa familiar (APC). 4. Tumores estromales M: Angiosarcoma, Rabdomiosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma, condrosarcoma y osteosarcoma. La mayoría de los angiosarcomas esporádicos ocurren en mujeres jóvenes (35), son de alto grado y tienen un pronóstico desfavorable. Otros tumores malignos: Linfoma MAMA MASCULINA La mama masculina consiste en el pezón y un sistema ductal rudimentario que acaba en yemas terminales sin formación de lobulillos. Ginecomastia: Es el aumento de tamaño de la mama masculina. Puede ser uni o bilateral y se presenta como una tumefacción subareolar similar a un botón. Se debe diferenciar de los carcinomas raros. Morfología: Aumento de tejido conjuntivo colágeno denso e hiperplasia epitelial microcapilar. Las c epiteliales individuales son bastante regulares, entre cilíndricas y cúbicas, con núcleos regulares. La formación de lobulillos es rara. Puede ocurrir como resultado de un desequilibrio entre los estrógenos, que estimulan el tejido mamario, y los andrógenos, que contrarrestan esos efectos. La cirrosis afecta el metabolismo de los estrógenos. En edad avanzada, la ginecomastia puede deberse a un aumento relativo de los estrógenos suprarrenales por la reducción de la función androgénica de los testículos. Carcinoma: Es una neoplasia rara. Los factores de riesgo son similares a los de las mujeres e incluyen familiares de 1°, función testicular disminuida, exposición a estrógenos exógenos, edad avanzada, infertilidad, obesidad, enfermedad mamaria B previa, exposición a radiación ionizante y residencia en países occidentales. BRCA2 está involucrado en el 10% de los casos. Existen los mismos subtipos histológicos de cáncer invasivo, pero los papilares son los más frecuentes. El 81% son RE (+). La telorrea es un síntoma común. Las metástasis ocurren hacia los pulmones, encéfalo, hueso e hígado. Aparato genital femenino I VULVA Afectaciones más comunes: 1. Quiste de Bartolino: La infección de la glándula de Bartolino produce inflamación aguda (adenitis) y puede causar un absceso. Son comunes. Están tapizados por epitelio escamoso y/o metaplásico ductal. Producen dolor y molestias locales. 2. Herpes. 3. Chancro sifilítico y goma sifilítico. 4. Trastornos epiteliales no neoplásicos: Grupo de lesiones (llamadas leucoplasias) que generan un engrosamiento mucoso similar a una placa blanda y opaca, correspondientes a una lesión B, premaligna o M. Pueden producir prurito y descamación. Ej de leucoplasias: Dermatosis inflamatorias, neoplasia intraepitelial vulvar, enfermedad de Paget o carcinoma invasivo, trastornos epiteliales de etiología desconocida. Estos últimos se clasifican en liquen escleroso e hiperplasia de células escamosa. - Liquen escleroso: Genera adelgazamiento de la epidermis y desaparición de las crestas epidérmicas, degeneración hidrópica de las células basales, hiperqueratosis superficial y fibrosis dérmica con un escaso infiltrado perivascular de c inflamatorias mononucleares. Se presentan como placas o pápulas blancas lisas. Cuando está afectada toda la vulva, los labios se vuelven atróficos y rígidos y el orificio vaginal está retraído. Es más frecuente en mujeres menopáusicas. La patogenia es incierta, pero se sospecha enf autoinmunitaria. Generan aumento de probabilidad de desarrollo de carcinoma epidermoide. - Hiperplasia de c escamosas: (liquen simple crónico). Se origina por el roce o rascado de la piel para aliviar el prurito. Genera engrosamiento epitelial, expansión del estrato granuloso e hiperqueratosis superficial significativa. Puede mostrar actividad mitótica aumentada en el estrato basal y en el espinoso. Puede haber o no infiltración leucocítica de la dermis pronunciada. NEOPLASIAS BENIGNAS: Las lesiones B elevadas (exofíticas) pueden ser causadas por una infección o ser de etiología desconocida. El condiloma acuminado y el condiloma lato sifilítico son consecuencia de infecciones sexuales. Los pólipos fibroepiteliales son similares a papilomas. Los papilomas escamosos son proliferaciones exofíticas B cubiertas por epitelio escamoso no queratinizado y pueden ser únicos o numerosos. La etiología de los pólipos fibroepiteliales y papilomas escamosos se desconoce. La vulva puede contener un tejido muy parecido al de la mama y desarrollar hidroadenoma papilar y enf de Paget extramamaria (maligno). 1. Condiloma acuminado: Son lesiones B transmitidas sexualmente, que tienen un aspecto macroscópico verrugoso peculiar. Suelen ser multifocales: vulvar, perineal y perianal, vaginal o cervical. Muestra ejes estromales ramificados arborescentes cubiertos por epitelio escamoso con cambios citopáticos víricos característicos, referidos como atipia coilocítica. Son causados por VPH de riesgo oncogénico bajo (6 y 11) y representan una infección vírica productiva. El ciclo vital del virus se completa en las c superficiales maduras, generando atipia coilocitótica, que se caracteriza por agrandamiento nuclear y atipia, con un halo perinuclear citoplasmático. 2. Hidroadenoma papilar: Nódulo bien delimitado, localizado sobre todo en los labios mayores o en los pliegues interlabiales. Tiene tendencia a ulcerarse. Morfología: Aspecto idéntico al de los papilomas intraductales de la mama. Consiste en proyecciones papilares cubiertas por dos capas: c secretoras cilíndricas superiores y la capa subyacente de c mioepiteliales aplanadas. NEOPLASIAS MALIGNAS: Enfermedad de Paget extramamaria: Es rara. Se presenta como un área pruriginosa, roja, costrosa, bien delimitada, similar a un mapa, que se suele localizar en los labios mayores. Puede generar un nódulo palpable. Morfología: Es una proliferación intraepitelial de c M características. El diagnóstico se genera por la presencia de c tumorales grandes dispuestas aisladas o en grupos pequeños dentro de la epidermis y sus apéndices, que se distinguen por una separación clara (halo) de las c epiteliales adyacentes. Estas c muestran diferenciación apocrina, ecrina y queratinocítica y presumiblemente proceden de c germinales primitivas de los conductos. Se trata mediante resección local amplia y se asocia a tasa alta de recidiva. A) Neoplasias M escamosas: y neoplasia intraepitelial vulvar (VIN) 1. Carcinomas basaloides y condilomatoso (no queratinizante): Relacionados con la infección por HPV de alto riesgo oncogénico. Se desarrollan a partir de de una lesión in situ, la VIN clásica, que incluye carcinoma in situ o enf de Bowen. La VIN clásica se caracteriza por atipia nuclear de las c escamosas, aumento del n° de mitosis y falta de maduración celular. Más común en mujeres de edad fértil. Los factores de riesgo son: edad joven en el primer coito, múltiples parejas sexuales, compañero varón con múltiples parejas sexuales, etc.) El principal VPH causante es el 16, seguido del 18 y el 31. El riesgo de progresión a carcinoma infiltrante es mayor en mujeres con más de 45 años o con inmunosupresión. Morfología: Comienzan con lesiones VIN clásicas, que se presentan como lesiones delimitadas, hiperqueratósicas, de color carne o pigmentadas y ligeramente elevadas. Pueden ser exofíticos o indurados, frecuentemente con ulceración. Se caracteriza por nidos y cordones de c escamosas M pequeñas, densamente agregadas y que no maduran. El tumor puede tener focos de necrosis central. 2. Carcinomas epidermoides queratinizantes: No relacionados con HPV. Aparecen con frecuencia en pacientes con un liquen escleroso o hiperplasia de c escamosas de larga evolución. La edad media es de 76 años. La lesión premaligna inmediata se llama VIN diferenciada. La diferenciada se caracteriza por atipia marcada de la capa basal del epitelio escamoso con maduración epitelial aparentemente normal y diferenciación en las capas superficiales. Morfología: Los carcinomas relacionados con liquen escleroso, hiperplasia de c escamosas y VIN diferenciada se pueden desarrollar como nódulos sobre una base de inflamación vulvar. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas e incluyen molestias locales, prurito y exudación por infección secundaria superficial. Es un tumor infiltrante que se caracteriza por nidos y lengüetas de epitelio escamoso M, con perlas de queratina centrales. La diseminación inicial afecta a los ganglios linfáticos inguinales, pélvicos, ilíacos y periaórticos. En último término hay diseminación linfohematógena a los pulmones, hígado y otros órganos internos. Las variantes raras de carcinoma epidermoide incluyen carcinoma verrugoso y carcinomas basocelulares. B) Neoplasias M glandulares: Melanoma: Son raros. Más comunes entre 60-80 años. Pueden producir diseminación metastásica generalizada precoz. VAGINA Malformaciones congénitas: - - Vagina tabicada o doble: Se debe a un fracaso de la fusión total de los conductos de Müller y acompaña al útero doble. Pueden ser manifestaciones de síndromes genéticos, exposición intrauterina al dietilestilbestrol. Adenosis vaginal: Es un resto de epitelio cilíndrico de tipo endocervical, que durante el desarrollo embrionario se extiende desde el endocérvix y cubre el ectocérvix, así como la vagina superior, y es sustituido más adelante por el epitelio escamoso. Se presenta como áreas granulares rojas. Consiste en epitelio mucinoso cilíndrico indistinguible del epitelio endocervical. Quistes del conducto de Gartner: Son lesiones comunes de las paredes laterales de la vagina, procedentes del conducto de Wolff. Son quistes submucosos llenos de líquido. Los mucosos proceden del epitelio de Müller. NEOPLASIAS B: Ocurren en mujeres en edad fértil e incluyen tumores estromales (pólipos estromales), leiomiomas y hemangiomas. NEOPLASIAS PREMALIGNAS Y MALIGNAS: El tumor M más común es el carcinoma metastásico originado en el cérvix, seguido por el carcinoma epidermoide primario de la vagina. Las lactantes pueden desarrollar Rabdomiosarcoma embrionario (sarcoma botrioides). 1. Carcinoma epidermoide y Neoplasia intraepitelial vaginal (VAIN) El carcinoma primario de vagina es raro. Casi todos son tumores epidermoides relacionados con HPV de alto riesgo oncogénico. Se origina a partir de una lesión premaligna, la neoplasia intraepitelial vaginal. Afecta mayormente a la vagina posterior superior. Las lesiones en los 2/3 inferiores producen metástasis a los ganglios inguinales, mientras que las superiores lo hacen a los ilíacos regionales. 2. Rabdomiosarcoma embrionario: Sarcoma botrioides Más común en lactantes y niñas menores de 5 años. Formado por rabdomioblastos embrionarios M. Tiende a crecer como una masa polipoide, redondeada y voluminosa que a veces llena la vagina y protruye fuera de ella. Tiene aspecto de racimo de uvas. Las c tumorales son pequeñas y tienen núcleos ovales, con pequeñas protrusiones del citoplasma en un extremo, por lo que recuerdan a una raqueta de tenis. Debajo del epitelio vaginal, las c tumorales se agrupan en una llamada capa cambial, pero en las regiones más profundas están situadas dentro de un estroma fibromixomatoso suelto, que aparece edematoso y puede contener muchas c inflamatorias. Tienden a causar invasión local y producen la muerte por penetración en la cavidad peritoneal o por obstrucción del tracto urinario. CÉRVIX Anatomía cervical: 2 zonas Endocervix: Epitelio cilíndro simple. Ectocervix: Epitelio plano estratificado no queratinizado (no hay glándulas). En la zona de transición entre ambos ocurren los carcinomas de cuello de útero. Ectropion: El epitelio cilíndrico simple sobresale hacia la vagina y sufre metaplasia escamosa, donde el epitelio se vuelve plano estratificado no queratinizado (como el ectocérvix), pero persisten las glándulas. Cervicitis aguda y crónica: Al comienzo de la menarquia, la producción de estrógenos por el ovario estimula la maduración de la mucosa escamosa cervical y vaginal, y la formación de vacuolas de glucógeno intracelular en las c escamosas. Cuando esas c se desprenden, el glucógeno proporciona un sustrato para los aerobios y los anaerobios vaginales endógenos, entre ellos estreptococos, enterococos, Escherichia coli y estafilococos. La flora vaginal y cervical está dominada por lactobacilos, que producen ácido láctico que mantiene el pH por debajo de 4,5, suprimiendo el crecimiento de otros microorganismos. Además, generan H2O2 bacteriotóxico. Cuando el pH es más alto, por hemorragias, relaciones sexuales, irrigaciones vaginales o ATB, los lactobacilos disminuyen la producción de H2O2 y se desencadena la inflamación. La inflamación cervical marcada produce cambios reparadores y reactivos del epitelio y condiciona la descamación de c escamosas de aspecto atípico. Pólipos endocervicales: Son crecimientos exofíticos B. Provocan un manchado o hemorragia vaginal irregular, que plantea la sospecha de alguna lesión maligna. Neoplasias premalignas y malignas: La incidencia de cáncer de cuello de útero ha disminuido gracias a la práctica de prevención de la triple toma cervicovaginal (papanicolau). Los HPV con riesgo oncogénico alto son considerados en la actualidad el factor más importante por sí solo para la oncogenia cervical. Existen 15 HPV con riesgo oncogénico alto. La patología cervical suele deberse a los HPV 16 (60%) y 18 (10%). - HPV bajo riesgo (BR) condiloma acuminado. (6 y 11) HPV alto riesgo (AR) carcinoma cervical epidermoide. (16 y 18) Los factores de riesgo guardan relación con características del huésped y del virus, como exposicicón a VPH, oncogenicidad vírica, ineficacia de la respuesta inmunitaria y presencia de cocarcinógenos. Entre ellos: - Múltiples parejas sexuales Pareja con múltiples parejas Primera relación sexual joven Paridad alta Infección persistente por VPH AR Inmunosupresión Ciertos subtipos de HLA Anticonceptivos orales Consumo de nicotina. Las infecciones genitales por HPV son muy comunes y la mayoría no producen síntomas. El pico alto de prevalencia de HPV se encuentra a los 20 años y luego desciende por adquisición de inmunidad y relaciones sexuales monógamas. La mayoría de las infecciones son transitorias y eliminadas en meses. El 50% es eliminadas antes de los 8 meses (BR, las AR 13 meses) y el 90% antes de los 2 años. Las HPV infectan las c basales inmaduras del epitelio escamoso en las áreas con roturas epiteliales, o las c escamosas metaplásicas inmaduras presentes en la unión escamocilíndrica. Aunque el virus sólo puede infectar las c escamosas inmaduras, la replicación ocurre en las maduras y conduce a un efecto citopático, la atipia coilocítica, que consiste en atipia nuclear y un halo perinuclear citoplasmático. El HPV reactiva el ciclo mitótico al mutar a Rb y p53. Las proteínas víricas E6 y E7 del HPV tienen efectos oncogénicos. E7 promueve el ciclo celular por unión a Rb y regula la ciclina E. E6 interrumpe las vías apoptósicas por unión a p53 y previene la senescencia al regular la telomerasa. Ambas inducen la duplicación del centrosoma e inestabilidad genómica. 1) Neoplasia intraepitelial cervical (CIN): Es una lesión precancerosa, caracterizada por displasia del epitelio. Se clasifican como lesión intraepitelial escamosa de grado bajo (SIL-L) a la CIN-I y como lesión intraepitelial escamosa de grado alto (SIL-H) a las CIN-II y CIN-III. La presencia de coilocitos no afecta el grado. El SIL-L se asocia a infección productiva por HPV, pero no muestra alteración significativa del ciclo celular (el virus no se integra al genoma). Remiten de forma espontánea y sólo un % pequeño progresa a SIL-H. El SIL-H se asocia a una desregulación progresiva del ciclo celular (sí se integra al genoma), lo que conduce a proliferación cel aumentada, maduración epitelial disminuida o detenida y una tasa baja de replicación vírica. Morfología: El diagnóstico se basa en la identificación de atipia nuclear caracterizada por agrandamiento nuclear, hipercromasia, presencia de gránulos de cromatina groseros y variación del tamaño y la forma de los núcleos. Hay atipia coilocítica. La clasificación se basa en la expansión de la capa normal celular inmadura respecto a su localización basal normal. Si las c escamosas atípicas inmaduras están confinadas al 1/3 inf del epitelio, la lesión es SIL-L, si se afectan los 2/3 es SIL-H. (Esto es independiente de que el HPV sea BR o AR). El riesgo de desarrollo de lesiones precancerosas y cáncer depende sólo en parte del tipo de HPV, y también se ve condicionado por el estado inmunitario y los factores medioambientales. 2) Carcinoma cervical: El Ca cervical epidermoide o escamoso es el subtipo histológico más común (80%) de ca cervical. El SIL-H es un precursor. El segundo tipo más común es el adenocarcinoma (15%) y se desarrolla a partir del adenocarcinoma in situ. Los carcinomas adenoescamosos y neuroendócrinos son tumores raros (5%). Todos los tipos están causados por HPV de riesgo oncogénico alto. Morfología: Se puede manifestar como un tumor fungoso (exofítico) o infiltrante. Los ca epidermoides están constituidos por nidos y lengüetas de epitelio escamoso maligno, queratinizante o no queratinizante, que infiltran el estroma cervical subyacente. Los adenocarcinomas se caracterizan por una proliferación de epitelio glandular constituida por células endocervicales malignas con núcleos grandes hipercromáticos y citoplasma relativamente pobre en mucina. Los carcinomas adenoescamosos son tumores compuestos de epitelios glandular maligno y escamoso maligno entremezclados. Los neuroendócrinos tienen aspecto similar al del carcinoma microcítico de pulmón. Los ca de c pequeñas son positivos para HPV AR. El ca avanzado crece por extensión directa para afectar a los tejidos contiguos, entre ellos los tejidos paracervicales, la vejiga urinaria, los uréteres, el recto y la vagina. También afectan los ganglios linfáticos locales y distantes. Las metástasis ocurren hacia hígado, pulmones y MO. CUERPO DEL ÚTERO Y ENDOMETRIO: El miometrio se compone de haces densamente entrelazados de músculo liso que forman la pared del útero. El endometrio está compuesto por glándulas embebidas en un estroma celular. Histología endometrial en el ciclo menstrual: Menstruación: desprendimiento de 1/2 o 2/3 superiores del endometrio, conocidos como zona funcional. Coincide con la disolución del cuerpo amarillo. Fase proliferativa: El 1/3 restante experimenta un crecimiento rápido tanto de glándulas como del estroma. Hay figuras mitóticas y no existen signos de secreción de moco ni de vacuolación. Hay c fusiformes densamente apiladas, con citoplasma escaso. Ovulación: El endometrio frena su crecimiento y la actividad mitótica cesa en los días siguientes. Fase lútea: El cuerpo amarillo está produciendo progesterona. El endometrio postovulatorio se caracteriza por vacuolas secretoras debajo de los núcleos en el epitelio glandular. Hacia la cuarta semana las secreciones son descargadas en las luces glandulares y las glándulas aparecen dilatadas. Luego las glándulas se vuelven tortuosas o aserradas. En los días 2122 hay desarrollo de arteriolas espirales, aumento considerable de la sustancia fundamental y edema en el estroma. En los días 23-24 hay hipertrofia de las c con acumulación eosinófila citoplasmática (cambio predecidual). En los días 24-28 hay neutrófilos y linfocitos. TRASTORNOS ENDOMETRIALES FUNCIONALES: La hemorragia uterina anormal puede ser causada por trastornos patológicos orgánicos bien definidos, como endometritis crónica, pólipos endometriales, leiomiomas submucosos o neoplasias endometriales. El grupo más grande incluye una serie de anomalías funcionales, que no se deben a una anomalía orgánica, conocidas como hemorragia uterina disfuncional (HUD). 1) Ciclo anovulatorio: La anovulación provoca una estimulación estrogénica excesiva y prolongada, sin el efecto compensador de la fase progestacional que sigue con regularidad a la ovulación. Se deben probablemente a desequilibrios hormonales sutiles. Son más comunes en la menarquia y en el período perimenopáusico. En menos frecuencia se debe a trastornos endócrinos, lesiones primarias de ovario o trastornos metabólicos generalizados. Las glándulas endometriales expeirmentan cambios, entre ellos dilatación quística. Puede aparecer también una rotura no programada del estroma (menstruación anovulatoria). La consecuencia más grave es la hiperplasia endometrial. 2) Fase luteínica inadecuada: Función inadecuada del cuerpo amarillo, que determina una producción baja de progesterona. Se manifiesta con infertilidad, hemorragia o menorrea (aumento del flujo menstrual). La biopsia muestra un endometrio secretor en una etapa no correspondiente del ciclo menstrual. 3) Cambios endometriales inducidos por los anticonceptivos orales: Hay un aspecto discordante entre las glándulas y el estroma, usualmente con glándulas inactivas en un estroma de c grandes con citoplasma abundante. Cuando este tratamiento se interrumpe, el endometrio se normaliza. 4) Cambios menopáusicos y posmenopáusicos: Los ciclos anovulatorios generan alteraciones arquitecturales en las glándulas endometriales, seguidas de insuficiencia ovárica y atrofia del endometrio. La producción initerrumpida de estrógenos puede generar hiperplasia leve con dilatación quística de las glándulas. La dilatación quística junto con la atrofia del endometrio genera atrofia quística. INFLAMACIÓN: El endometrio y el miometrio son relativamente resistentes a las infecciones, por lo tanto, constituye un motivo de preocupación. 1. Endometritis aguda: Es rara y limitada a las infecciones bacterianas que aparecen después del parto o el aborto (estreptococos hemolíticos A, esafilococs). La rta inflamatoria se limita al intersticio y es inespecífica. La eliminación de los fragmentos gestacionales retenidos, acompañada de ATB, consigue la remisión. 2. Endometritis crónica: Ocurre en pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica, período posparto o postaborto con retención de tejido gestacional, mujeres con dispositivos intrauterinos ACO, mujeres con TBC. En el 15% de los casos no existen causas obvias, pero se ven c plasmáticas junto con macrófagos y linfocitos. Se manifiesta con hemorragia anormal, dolor, exudado e infertilidad. Se trata con ATB. ENDOMETRIOSIS Y ADENOMIOSIS: La endometriosis consiste en la presencia de tejido endometrial fuera del útero. La mayoría de las veces ese tejido contiene glándulas endometriales y estroma. Ocurre en ovarios, ligamentos uterinos, tabique rectovaginal, fondo de saco, peritoneo pélvico, intestino delgado y grueso y apéndice, mucosa del cérvix, vagina y trompas y cicatrices de laparotomía. Causa con frecuencia infertilidad, dismenorrea (menstruación dolorosa), dolor pélvico y otros problemas. Más frecuente en mujeres en edad fértil, 30-40 años. Raramente puede generar metástasis e invasión y provocar complicaciones significativas. Hay 2 teorías: - Teoría metastásica: El tejido endometrial se implanta en localizaciones anormales debido a menstruación - retrógrada a través de las trompas de Falopio (algo normal). Es la más aceptada, pero deja algunas dudas. Teoría metaplásica: El endometrio puede surgir directamente del epitelio celómico, a partir del cual se originan los conductos de Müller y en último término el endometrio mismo durante el desarrollo embrionario. Morfología: Los focos de endometriosis responden a estimulación hormonal intrínseca y cíclica extrínseca (ovárica) con hemorragia periódica. Eso produce nódulos con aspecto rojo azulado o amarillo-pardo. La hemorragia organizada causa adherencias fibrosas extensas entre las trompas, los ovarios y otras estructuras y oblitera la bolsa de Douglas. Los ovarios pueden experimentar distorsión marcada por grandes masas quísticas llenas con líquido pardo procedente de la hemorragia previa (quistes de chocolate o endometriomas). Puede haber fibrosis. Clínica: Dismenorrea (menstruación dolorosa), dispareunia (dolor en el coito) y dolor pélvico debido a hemorragia intrapélvica y adherencias periuterinas. El dolor con la defecación indica afectación de la pared rectal y la disuria, de la serosa de la vejiga. Puede haber trastornos intestinales. Son comunes las irregularidades menstruales y la infertilidad. La adenomiosis es la presencia de tejido endometrial dentro del miometro, que guarda continuidad con el endometrio. Los síntomas clínicos incluyen menometrorragia, dismenorrea cólica, dispareunia y dolor pélvico. PÓLIPOS ENDOMETRIALES: Son masas exofíticas que se proyectan en la cavidad endometrial. Generalmente son sésiles. Pueden permanecer asintomáticos o causar hemorragia anormal (intramenstrual, menometrorragia o posmenopáusica) si se ulceran o experimentan necrosis. Las glándulas que constituyen los pólipos son hiperplásicas o atróficas, pero pueden mostrar cambios secretores. Los pólipos hiperplásicos se pueden asociar a hiperplasia endometrial generalizada y responden al efecto favorecedor del crecimiento de los estrógenos. HIPERPLASIA ENDOMETRIAL: Es una proliferación aumentada de las glándulas endometriales en relación con el estroma, que conduce a relación glándula-estroma aumentada en comparación con el endometrio proliferativo normal. Se asocia a carcinoma endometrial. Se relaciona con estimulación estrogénica prolongada del endometrio, que se puede deber a anovulación, producción aumentada de estrógenos endógenos o administración de estrógenos exógenos. Procesos relacionados: obesidad, menopausia, enfermedad de los ovarios poliquísticos, tumores de c de la granulosa del ovario funcionantes, función cortical excesiva y administración prolongada de sust estrogénicas. Hay inactivación del gen supresor tumoral PTEN, que codifica una fosfatasa que induce la desfosforilación de lípidos y proteínas. Cuando PTEN es inactivado, la fosforilación de AKT aumenta y se inhibe la apoptosis. Morfología: Se divide en 4 categorías principales. “Simple” o “compleja” depende de la arquitectura, mientras que “con atipia” o “sin atipia” depende de la atipia celular e indica el pronóstico. - - - Hiperplasia simple sin atipia: (Quística) Hay glándulas con varios tamaños y formar irregulares, con dilatación quística. Existe aumento leve de la relación glándulas-estroma. El 1% progresa a carcinoma. Hiperplasia simple con atipia: Existe atipía citológica de las c epiteliales glandulares, definida por pérdida de polaridad, núcleos vesiculosos y nucléolos prominentes. Las c se hacen redondeadas y pierden la orientación perpendicular normal respecto de la membrana basal. Además, los núcleos tienen un patrón de cromatina abierto y nucléolos llamativos. El 8% progresan a carcinoma. Hiperplasia compleja sin atipia: Aumento del n° y el tamaño de las glándulas endometriales, apiñamiento glandular marcado y ramificado de las glándulas. Las glándulas siguen siendo delimitadas y no confluyen, y las c epiteliales son citológicamente normales. El 3% progresa a carcinoma. Hiperplasia compleja con atipia: Superposición morfológica considerable con el adenocarcinoma endometroide bien diferenciado. El 23-48% ya presentan carcinoma. Se trata mediante histerectomía. NEOPLASIAS DEL ENDOMETRIO: 1) Carcinoma del endometrio: Es el cáncer infiltrante más común del aparato genital femenino. Más común en mujeres posmenopáusicas (55-65 años). Como causan hemorragia anormal, son posibles la detección precoz y la curación. Se clasifican en: TIPO I (80%) 55-65 años Tumor polipoide localizado Asociados a: Estímulo estrógeno prolongado Hiperplasia endometrial Obesidad, HT, diabetes, infertilidad Similar al endometrio normal Ca endometrioide (85%) Lesión precursora: Hiperplasia con atipia Mutaciones en PTEN, PIK3CA (relacionadas con la invasión), KRAS, p53, inestabilidad microsatélites, β-catenina Indolente Invade directamente el miometrio con extensión a estructuras periuterinas. Diseminación linfática TIPO II (15%) 65-75 años Tumores voluminosos grandes o con invasión profunda Patrón de crecimiento papilar Asociados a: Atrofia de endometrio Pobremente diferenciado Ca seroso Células claras y tumor mülleriano mixto Lesión precursora: Ca endometrial intraepitelial Mutaciones en p53 (En el 90%) y aneuploidías. Agresivo Diseminación transtubárica e implantación en las superficies peritoneales como sus equivalentes ováricos. Diseminación linfática y peritoneal Grado I, II y III (depende de núcleo y glándulas) Poco diferenciados. Grado III. Grado I: Patrones glandulares reconocibles y moderadamente diferenciados. Menos del 5% crecimiento sólido. Grado II: Glándulas bien formadas mezcladas con láminas sólidas de c malignas, o poco diferenciadas. Menos del 50% crecimiento sólido. Grado III: Láminas sólidas de c con glándulas apenas reconocibles y mayor grado de atipia nuclear y mitosis. Más del 50% crecimiento sólido. Clínica: Puede permanecer asintomático durante mucho tiempo, hasta producir hemorragia vaginal irregular o posmenopáusica con leucorrea excesiva. Se realizan biopsias. El 80% se presenta en estadio I. 2) Tumores Müllerianos mixtos malignos (TMMM): Son adenocarcinomas endometriales con cambios malignos en el estroma. El estroma tiende a diferenciarse en una variedad de componentes mesodérmicos malignos, entre ellos músculo, cartílago e incluso osteoide. Ocurren en mujeres posmenopaúsicas. Morfología: Son más carnosos, pueden ser voluminosos y polipoides y a veces sobresalen a través del orificio cervical. Corresponden a adenocarcinoma (endometroide, seroso o de c claras) mezclado con elementos mesenquimatosos malignos (sarcoma). Las metástasis sólo suelen contener componentes epiteliales. La evolución está determinada por la profundidad de la invasión y el estadio. Son muy malignos. - Estadio I: Ca limitado al cuerpo del útero mismo. Estadio II: El ca afecta al cuerpo y el cérvix. Estadio III: El ca se extiende fuera del útero, pero no fuera de la pelvis verdadera. Estadio IV: El ca se extiende fuera de la pelvis verdadera o afecta a la mucosa de la vejiga o el recto. 3) Adenosarcomas: Son tumores estromales raros, asociados a glándulas benignas. Se presentan como crecimiento polipoide endometrial grande de base amplia. El estroma posee aspecto M que coexiste con glándulas endometriales B. Más frecuentes entre 40-60 años. La malignidad es baja, pero hay altas recidivas. Típicamente se realiza ovariectomía, dada la sensibilidad de la neoplasia a los estrógenos. 4) Neoplasias estromales puras: - Nódulo estromal: Es una neoplasia benigna. Agregado circunscripto de c estromales endometriales en el miometrio que no penetra el miometrio y tiene pocas consecuencias. - Sarcoma del estroma: Es una neoplasia maligna. Corresponde a estroma neoplásico situado entre fascículos musculares del miometrio. Infiltra difusamente el tejido miometrial o invade los canales linfáticos. NEOPLASIAS DEL MIOMETRIO: 1) Leiomiomas: Es el más frecuente. Son neoplasias B del músculo liso. Suelen ser múltiples. El 40% presentan anomalía cromosómica simple, mientras que el resto posee cariotipo normal. Morfología: Son tumores bien delimitados, definidos, redondos, firmes, de color blanco grisáceo y tamaño variable entre nódulos pequeños apenas visibles hasta tumores masivos que llenan la pelvis. Se pueden localizar dentro del miometrio (intramurales), justo debajo del endometrio (submucosos) o debajo de la serosa (subserosos). Poseen patrón arremolinado característico de los haces de músculo liso al corte. Los tumores grandes pueden desarrollar áreas de ablandamiento con color entre pardoamarillo y rojo (degeneración roja). Las c musculares individuales son uniformes en tamaño y forma, y tienen un núcleo oval característico y prolongaciones citoplasmáticas bipolares, delicadas y largas. Las figuras mitóticas son escasas. Las variantes B incluyen tumores atípicos con atipia nuclear y c gigantes, y leiomiomas celulares. Una variante rara es el leiomioma metastatizante B, que se extiende en los vasos y emigra a otros sitios, con más frecuencia a pulmón. La leiomiomatosis peritoneal diseminada se presenta como múltiples nódulos pequeños sobre el peritoneo. Pueden permanecer asintomáticos. Los síntomas incluyen hemorragia anormal, compresión de la vejiga, dolor súbito si se produce interrupción del suministro sanguíneo, y fertilidad alterada. 2) Leiomiosarcomas: Poco frecuentes. Tienen cariotipos complejos, altamente variables (deleciones). Morfología: Presentan dos patrones: masas carnosas voluminosas que invaden la pared uterina, o masas polipoides que se proyectan en la luz uterina. Hay amplia gama de atipias, desde tumores bien diferenciados hasta completa anaplasia. La distinción se basa en atipia nuclear, índice mitótico y necrosis zonal: atipia nuclear o c grandes, 5 mitosis por 10 campos de gran aumento (400X). Tienen tendencia a recidivar. Las metástasis son hematógenas y van a pulmones, huesos y encéfalo. Aparato genital femenino II TROMPAS DE FALOPIO: Los trastornos más comunes son las infecciones, los embarazos ectópicos (más adelante) y la endometriosis. Inflamaciones: - Salpingitis supurada: Causada por gérmenes piógenos. Gonococo 60% y en menor medida clamidia. Salpingitis tuberculosa: Es frecuente sólo en regiones donde la TBC es prevalente y genera infertilidad. Tumores y quistes: Los comunes en las trompas son los quistes diminutos, translúcidos llenos de líquido seroso claro, llamados quistes tubáricos. Son mayores cerca del extremo con fimbrias de la trompa o en los ligamentos anchos y se conocen como hidátides de Morgagni. Los B incluyen tumores adenomatoides (mesoteliomas) que se desarrollan en la subserosa del mesosálpinx. El adenocarcinoma es raro y posee afectación luminal y serosa. Son detectados por exploración pélvica, exudado anormal o hemorragia y en ocasiones por la triple toma. La mitad se encuentran en estadio I, pero el 40% no sobrevive a los 5 años. OVARIOS: Las lesiones más comunes comprenden quistes funcionales o B y tumores. El ovario tiene 3 compartimientos histológicos: Epitelio se superficie mülleriano, células germinales y c de los cordones sexuales estromales. QUISTES NO NEOPLÁSICOS Y FUNCIONALES: 1. Quistes foliculares y luteínicos: Los folículos quísticos son tan comunes que se consideran normales. Se originan en los folículos de Graaf no rotos o en folículos rotos que se han sellado inmediatamente. Morfología: Suelen ser múltiples. Están llenos de líquido seroso claro y se encuentran revestidos por una membrana gris brillante. Las c exteriores de la teca pueden ser llamativas por la gran cantidad de citoplasma pálido. Los quistes luteínicos de granulosa (cuerpos amarillos) están presentes normalmente en el ovario y se encuentran tapizados por un margen de tejido amarillo brillante que contienen c granulosas luteinizadas. En ocasiones se rompen y causan reacción peritoneal. 2. Ovario poliquístico e hipertecosis estromal (EOPQ): Afecta a mujeres en edad fértil. Consiste en numerosos folículos quísticos o quistes foliculares, asociados a oligomenorrea. Genera anovulación persistente, obesidad, hirsutismo y rara vez virilismo. Morfología: Los ovarios suelen ser el doble de lo normal, con una corteza externa lisa de color blanco-grisáceo, tachonada con quistes subcorticales. La corteza superficial es fibrosa, engrosada, debajo de la cual se encuentran inmunerables quistes foliculares asociados a hiperplasia de la teca folicular (hipertecosis folicular). La patogenia no es clara. La secreción aumentada de hormona leutinizante genera exceso de andrógenos. Otros estudios culpan a enzimas implicadas en la síntesis de andrógenos que están mal reguladas. Algunas la relacionan con la resistencia a la insulina, ya que el tratamiento de la resistencia a la insulina consigue en ocasiones la reanudación de la ovulación. Hipertecosis estromal: Agrandamiento uniforme del ovario, con aspecto blanco y bronceado en la sección. Suele ser bilateral. El estroma es hipercelular y hay luteinización de c estromales, que son visibles como nidos definidos de c con citoplasma vacuolado. Hiperplasia de la teca-luteínica del embarazo: En respuesta a las hormonas del embarazo (gonadotrofinas) se producen proliferación de c tecales y expansión de la zona perifolicular. Cuando los folículos regresan, la hiperplasia de la tecaluteínica concéntrica puede parecer nodular. TUMORES OVÁRICOS: Los tumores primarios son más comunes que los secundarios. Se clasifican en benignos, borderline y malignos. Alrededor del 80% son B y afectan a mujeres jóvenes (20-45). Los tumores M son más comunes entre los 45-65 años. La OMS divide los tumores de ovario en: 1. 2. 3. 4. Epitelio de superficie derivado del epitelio celómico: - Serosos - Mucinosos - Endometriodies - Cistoadenofibroma - Adenocarcinoma c claras - De Brenner Estroma de los ovarios, incluyendo cordones sexuales, precursores del aparato endócrino ovárico: - Tumores de la granulosa-teca - Fibromas, tecomas y fibrotecoma. - C de Leydig y de SertolI. Células germinales, que emigran hasta el ovario desde el saco vitelino y son pluripotenciales. - Teratoma - Coriocarcinoma - Digerminoma - Tumor del saco vitelino. Metástasis, que provienen de colon, apéndice, estómago y mama. Síntomas: Dolor y distensión del abdomen, síntomas urinarios y del tracto digestivo debidos a compresión o invasión por el cáncer, y hemorragia vaginal. I) TUMORES DEL EPITELIO SUPERFICIAL (65-70%): Representan el 90% de las neoplasias M. Existen 3 tipos histológicos basados en la diferenciación del epitelio neoplásicos: seroso, mucinoso y endometroide. También se clasifican en: - Benigno: proliferación epitelial mínima. Poseen solo una capa de células epiteliales. Intermedio o Borderline: proliferación epitelial moderada, el epitelio se pseudoestratifica. Maligno: proliferación epitelial marcada con invasión estromal. Los intermedios y M también pueden ser quísticos y llamarse cistoadenocarcinomas. Las lesiones quísticas pueden ser uniloculares o multiloculares y la cápsula puede estar indemne o comprometida. La teoría más aceptada sobre su origen es la transformación del epitelio celómico, por la que se forman los conductos müllerianos a partir del epitelio celómico, y evolucionan hacia los epitelios seroso (tubárico), endometroide (endometrial) y mucinoso (cervical). Otra clasificación se basa en su patogenia: originados en relación con tumores de M intermedia y los que nacen como carcinomas “de novo”. 1. Tumores serosos: Neoplasias quísticas. 30% los tumores de ovario, 50% de los epiteliales. Tapizadas por c epiteliales altas, cilíndricas, ciliadas y no ciliadas, que aparecen llenas de líquido seroso claro. 70% son B. Patogenia: Los factores de riesgo incluyen nuliparidad, antecedentes familiares y mutaciones hereditarias y disgenesia gonadal. Los ACO en mujeres de 40-60 años y la ligadura de trompas son protectores. Mutaciones en BRCA1 y BRCA2. Se clasifican en: - Carcinoma de grado bajo (bien diferenciado). Se originan en relación con tumores intermedios serosos. Tienen muaciones en KRAS o BRAF y raramente en p53. Carcinoma de grado alto (moderadamente o pobremente diferenciado). Parecen nacer “de novo”. Tienen altas mutaciones en p53, pero carecen de mutaciones en KRAS o BRAF. Morfología: El epitelio papilar está contenido dentro de unos pocos quistes con paredes fibrosas. Los tumores intermedios contienen un número aumentado de proyecciones papilares. En el examen histológico los quistes están tapizados por epitelio cilíndrico, que tiene cilios abundantes en el caso de los tumores B. Los tumores intermedios exhiben mayor complejidad de las papilas estromales, estratificación del epitelio y atipia nuclear leve, pero no se observa crecimiento infiltrante destructor en el estroma. El carcinoma micropapilar se consideran precursor del carcinoma seroso de grado bajo. Un incremento de la masa tumoral maciza o papilar, la irregularidad de la masa tumoral y la fijación o la nodularidad de la cápsula son indicadores importantes de probable malignidad. Tienen tendencia a la extensión hasta las superficies peritoneales y el epiplón y se asocian con frecuencia a la presencia de ascitis. Son bilaterales con frecuencia. 2. Tumores mucinosos: 30% de todas las neoplasias ováricas. En edades medias de la vida adulta. El 80% son B o intermedios. Son los tumores de mayor tamaño, pueden llegar a pesar 25Kg. Los factores de riesgo son el tabaquismo y las alteraciones genéticas. Las mutaciones en KRAS ocurren en los cistoadenomas mucinosos B (58%), intermedios (80%) y carcinomas (85%). Morfología: Tienen afectación superficial y son con menos frecuencia bilaterales. Aparecen como tumores multiloculados llenos de líquido gelatinoso pegajoso rico en glucoproteínas. Poseen un revestimiento de c epiteliales altas cilíndricas con mucina apical, núcleo basal y ausencia de cilios. Un grupo de tumores B se originan sobre una endometriosis y se conocen como cistoadenomas mucinosos müllerianos. El segundo grupo más común incluye tumores que muestran crecimiento abundante glanduliforme o papilar con atipia nuclear y estratificaciones. Los cistoadenocarcinomas contienen áreas de crecimiento sólido, atipia celular epitelial conspicua y estratificación, pérdida de arquitectura glandular y necrosis. 3. Tumores endometrioides: Los B se llaman adenofibromas endometrioides, los intermedios son infrecuentes. Representan el 20% de todos los cánceres de ovario. Presentan glándulas tubulares que muestran semejanza estrecha con el endometrio B o M. Producen riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio. Patogenia: Alrededor del 15-20% coexisten con endometriosis y suelen ser mujeres una década más joven. Hay mutaciones en PTEN, KRAS y b-catenina e inestabilidad de microsatélites. Las mutaciones en p53 son comunes en los poco diferenciados. Morfología: Presentan combinación de áreas sólidas y quísticas. El 40% afecta a ambos ovarios y hay extensión extragenital. El epitelio es cilíndrico, con núcleo central, sin cilias. El contenido es hemorrágico. 4. Adenocarcinoma de células claras: Los B e intermedios son muy raros y los carcinomas son poco frecuentes. Poseen c epiteliales grandes, con forma de clava, con citoplasma claro abundante, similar al endometrio gestacional hipersecretor. Se considera que tienen origen mülleriano. En la neoplasia sólida, las c claras se disponen en láminas o túbulos. En la variedad quística, las c neoplásicas tapizan los espacios. 5. Cistoadenofibroma: Existe proliferación más pronunciada del estroma fibroso que subyace al epitelio de revestimiento cilíndrico. Esos tumores B suelen ser pequeños y multiloculares, y tienen prolongaciones papilares simples que no llegan a ser tan extensas y ramificadas como las del cistoadenoma ordinario. Pueden estar compuestos de epitelio mucinoso, seroso, endometrioide y transicional (Brenner). 6. Tumor de Brenner: Se clasifican como adenofibromas cuyo componente epitelial corresponde a nidos de c epiteliales de tipo transicional, que recuerdan al revestimiento de la vejiga urinaria. Los nidos pueden contener microquistes o espacios glandulares tapizados por células cilíndricas secretoras de mucina. Morfología: Pueden ser sólidas o quísticas. El 90% son unilaterales. El estroma fibroso presenta nidos bien delimitados de c epiteliales que recuerdan al epitelio del tracto urinario, muchas veces con glándulas mucinosas en su centro. Pueden tener actividad hormonal. La mayoría son B. Clínica: Generan dolor abdominal bajo y abombamiento abdominal. Pueden aparecer molestias digestivas, frecuencia urinaria, disuria, presión pélvica, etc. Las formas M causan debilidad progresiva, pérdida de peso y caquexia. Pueden sembrar la cavidad peritoneal y generar ascitis masiva. Los ganglios regionales se afectan con frecuencia y se pueden encontrar metástasis en el hígado, pulmones, tubo digestivo. También hay metástasis el ovario opuesto. Puede llevarse a cabo una ovariosalpingectomía profiláctica. II) TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES (15-20%): La mayoría son teratomas quísticos B, pero el resto poseen más incidencia de comportamiento M y plantean problemas respecto al diagnóstico histológico y el tratamiento. 1. Teratomas: Teratomas maduros (B): La mayoría son quísticos y se llaman quistes dermoides. Afectan a mujeres jóvenes durante los años fértiles activos. En ocasiones se asocian a síndromes paraneoplásicos. Morfología: Aparecen como quistes uniloculares que contienen pelos y material sebáceo caseoso. Al corte se reconoce una pared fina tapizada por una epidermis arrugada, blanco-grisácea, opaca. Es frecuente encontrar estructuras dentales y áreas de calcificación. La pared quística está compuesta de epitelio escamoso estratificado con glándulas sebáceas subyacentes, tallos capilares y otras estructuras anexiales cutáneas. Se pueden identificar estructuras de otras capas germinales, como cartílago, hueso, tejido tiroideo y neural. Teratoma monodérmico o especializado: Forman un grupo de tumores raros, donde los más comunes son el estroma ovárico y el carcinoide. Son siempre unilaterales. El estroma ovárico se compone por completo de tejido tiroideo maduro y pueden ser hiperfuncionantes y causar hipertiroidismo. El carcinoide, probablement procede de epitelio intestina en un teratoma y puede ser funcionante y producir 5-hidroxitriptamina y síndrome carcinoide. El estroma carcinoide es una combinación de ambos. Teratoma inmaduro (M): Se diferencian de los B porque los tejidos recuerdan al tejido embrionario y fetal inmaduro. Se encuentra en adolescentes prepuberales y mujeres jóvenes (18 años). Morfología: Son voluminosos y tienen una superficie externa lisa. Al corte presentan una estructura maciza. Existen áreas de necrosis y hemorragia. Pueden existir pelos, material sebáceo, cartílago, hueso y calcificación. Al microscopio se ve neuroepitelio inmaduro, cartílago, hueso, músculo y otros. El grado histológico (I a III) se basa en la proporción de tejido con neuroepitelio inmaduro. Crecen con rapidez, penetran con frecuencia la cápsula y experimentan extensión local o a distancia. Los de estadio I tienen un pronóstico excelente. 2. Digerminoma: Es el equivalente ovárico del seminoma de testículo. Se compone de c vesiculosas grandes con citoplasma claro, límites celulares bien definidos y núcleos regulares de posición central. El 75% se encuentran entre los 20-40 años. Algunos se detectan en pacientes con disgenesia gonadal. La mayoría no tienen función endócrina. Unos pocos producen [] elevadas de GCH y pueden mostrar c gigantes sincitiotrofoblásicas. Morfología: Entre el 80-90% son unilaterales. La mayoría son tumores sólidos con tamaño variable. En el corte tienen aspecto amarillo-blando o gris-rosado, y son con frecuencia blandos y carnosos. Las c se disponen en láminas o cordones separados por estroma fibroso escaso. El estroma fibroso está infiltrado por linfocitos maduros y granulomas ocasionales. Todos los digerminomas son M, pero el grado de atipia histológica es variable y sólo 1/3 son agresivos. El compromiso de la cápsula es clave para su pronóstico. Responden a la quimioterapia. 3. Tumor del seno endodérmico (saco vitelino): Es el segundo tumor M más común originado en las c germinales. Se cree que deriva del saco vitelino extraembrionario. El tumor es rico en a-fetoproteína y a1-antitripsina. Posee una estructura similar a un glomérulo, con un vaso sanguíneo central rodeado de c germinales dentro de un espacio tapizado por c germinales (cuerpo de Schiller-Duval). Presentan gotitas hialinas llamativas, intracelulares y extracelulares, y algunos de ellos se tiñen para a-fetoproteína. Afecta a niños o mujeres jóvenes que se presentan con dolor abdominal y desarrollo rápido de una masa pélvica. Suelen afectar a un solo ovario, pero crecen con rapidez y de forma agresiva. 4. Coriocarcinoma: De origen placentario. Es un ejemplo de diferenciación extraembrionaria de las c germinales malignas. La mayoría existen en combinación con otros tumores de c germinales. Son neoplasias agresivas que generalmente han producido metástasis amplias a través del torrente sanguíneo en los pulmones, hígado, hueso y otras vísceras en el momento del diagnóstico. Elaboran [] altas de GCH. No responden en general a la quimioterapia y resultan con frecuencia mortales. III) TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES Y EL ESTROMA: Derivan del estroma ovárico, que a su vez procede de los cordones sexuales de la gónada embrionaria. Se pueden identificar tumores que recuerdan a las c de las gónadas masculinas (Sertoli y Leydig) y femeninas (granulosa y teca). Puesto que algunas segregan estrógenos o andrógenos, los tumores pueden ser feminizantes o masculinizantes. 1. Tumores de células de la granulosa-tecal: Neoplasias compuestas por c con diferenciación casi por completo de c granulosas o de una mezcla de granulosa y tecales. 2/3 ocurren en mujeres posmenopáusicas. Morfología: Suelen ser unilaterales y varían desde focos microscópicos hasta grandes masas macizas o quísticas encapsuladas. Los tumores con actividad hormonal presentan color amarillo de las superficies de corte, debido a los lípidos intracelulares. Las c pequeñas, entre cúbicas y poligonales, pueden crecer en cordones anastomosados, láminas o hileras. En algunos casos las estructuras pequeñas, distintivas, similares a glándulas y llenas de material acidófilo, recuerdan a folículos inmaduros. El componente de tecoma consiste en grupos o láminas de c entre cúbicas y poligonales. Tiene importancia clínica por su capacidad de elaborar grandes cantidades de estrógenos y por un peligro pequeño de malignidad en las formas de las c granulosas. Los tumores activos pueden producir desarrollo sexual precoz. En las mujeres adultas se pueden asociar a hiperplasia endometrial, enfermedad quística de la mama y carcinoma endometrial. Todos son potencialmente malignos. Tienen un comportamiento indolente. 2. Fibromas, tecomas y fibrotecomas: Originados en el estroma ovárico, compuestos de fibroblastos (fibromas) o de c fusiformes rechonchas con gotitas de lípidos (tecomas). Los fibrotecomas poseen una mezcla. Los fibromas son unilaterales en el 90% de los casos y suelen ser masas macizas, esféricas o ligeramente lobuladas, encapsuladas, duras, de color blanco grisáceo y cubiertas por serosa ovárica reluciente intacta. Están compuestos de fibroblastos bien diferenciados y escaso tejido conjuntivo colágeno entremezclado. Suelen debutar como una masa pélvica, acompañada a veces por dolor, ascitis (40%) e hidrotórax. La combinación de tumor ovárico, hidrotórax y ascitis se denomina síndrome de Meigs. La mayoría son B. 3. Tumores de células de Sertoli-Leydig (androblastomas): Recapitulan hasta cierto punto las c del testículo en varias fases de desarrollo. Producen masculinización o desfeminización. Más comunes entre 20-40 años. Morfología: La superficie de corte suele ser sólida y su aspecto varía de gris hasta pardo dorado. Los bien diferenciados muestran túbulos compuestos de c de Sertoli o c de Leydig interpuestas en el estroma. Las formas intermedias sólo muestran contornos de túbulos inmaduros y grandes c de Leydig eosinófilas. Los poco diferenciados tiene un patrón sarcomatoso con disposición desordenada de cordones de c epiteliales. IV) TUMORES METASTÁSICOS: Los más comunes proceden de neoplasias de origen mülleriano, como el útero, trompas de Falopio, ovario contralateral o peritoneo pélvico. Los extramüllerianos provienen de carcinoma de mama o tubo digestivo. El tumor de Krukenberg es un ejemplo de neoplasia gastrointestinal metastásica en los ovarios y se caracteriza por metástasis bilaterales compuestas de c cancerosas en anillo de sello productoras de mucina. PLACENTA: Embarazo ectópico: Se aplica a la implantación del feto en cualquier sitio distinto de una zona intrauterina normal. Ocurre 1 caso cada 150 gestaciones. El lugar más común (90%) es dentro de las trompas de Falopio. Otros sitios incluyen ovario, cavidad abdominal y porción intrauterina de las trompas. El proceso predisponente más importante es la enfermedad inflamatoria pélvica previa con cicatrización de la trompa. Otros factores son apendicitis, endometriosis, cirugía previa o DIU. Se debe a la fertilización y atrapamiento del óvulo dentro del folículo justo en el momento de su rotura. Morfología: El embarazo tubárico es la causa más frecuente de hematosalpinx (trompa de Falopio llena de sangre). El saco embrionario se implanta en la luz de la trompa y con el tiempo las c trofoblásticas y las vellosidades coriónicas comienzan a invadir la pared de la trompa. En la trompa falta la decidualización normal y el crecimiento del saco gestacional distiende la trompa y causa su adelgazamiento y rotura. Hay dolor abdominal intenso unas 6 semanas después de la hemorragia pélvica por rotura de la trompa. ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL: Abarca un espectro de tumores y condiciones similares a tumores caracterizados por proliferación de tejido placentario, velloso o trofoblásico. 1. Mola Hidatiforme: Es una masa de células anormales, formadas luego de una fecundación anómala, que poseen riesgo de evolucionar a coriocarcinoma. Se caracteriza por tumefacción quística de las vellosidades coriónicas, acompañada por proliferación trofoblástica variable. Se asocian con riesgo aumentado de enfermedad trofoblástica persistente o coriocarcinoma. El riesgo es más alto en los extremos de la vida fértil. Se clasifican en mola completa y mola parcial: -Mola completa: Resulta de la fertilización de un óvulo que ha perdido sus cromosomas y el material genético es de origen totalmente paterno. El 90% tienen un patrón diploide 46,XX, procedente de la duplicación cromosómica espermatozoide (androgenia). Todas o la mayoría de las vellosidades están agrandadas y edematosas, y existe una hiperplasia difusa de los trofoblastos. No hay presencia de feto. El riesgo de coriocarcinoma es del 2,5%. -Mola parcial: Proceden de la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides. El cariotipo es triploide, por ejemplo 69,XXY, 69,XXX, 69,XYY o puede llegar a ser tetraploide. Algunas vellosidades son edematosas y otras muestran cambios menores. La proliferación trofoblástica es focal y menos marcada. Suele haber presencia fetal. No aumenta el riesgo de coriocarcinoma. Morfología: Poseen el aspecto de una masa friable delicada con estructuras similares a racimos, quísticas, translúcidas y de paredes finas, que consisten en vellosidades edematosas tumefactas. En la mola completa las vellosidades son agrandadas, de forma festoneada con cavitación central y falta de vasos adecuadamente desarrollados. Hay extensa proliferación de trofoblastos que afecta a la circunferencia entera de las vellosidades, además de islotes extravellosos con proliferación de trofoblastos. El sitio de implantación muestra atipia. En la mola parcial hay aumento de las vellosidades y trastornos arquitectónicos en sólo una porción de las vellosidades. La proliferación trofoblástica resulta moderada. Clínica: Las mujeres se presentan con un aborto espontáneo en el primer trimestre de embarazo y dolor abdominal. La HCG está muy elevada. 2. Mola invasiva: Mola que penetra o incluso perfora la pared uterina. Existe invasión del miometrio por vellosidades coriónicas hidrópicas, acompañada por proliferación de citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos. El tumor produce destrucción local y puede invadir el tejido parametrial y los vasos sanguíneos. Las vellosidades hidrópicas pueden producir embolias en pulmones y encéfalo, pero no metastatizan. Se manifiesta por hemorragia vaginal y agrandamiento uterino irregular. Hay [] más altas de HCG. 3.Coriocarcinoma: Es una neoplasia M de c trofoblásticas derivadas de un embarazo previamente normal o anormal. Invade con rapidez y produce metástasis amplias. Responde bien a la quimioterapia. El 50% de los casos se originan en molas hidatiformes, el 25% en abortos previos, el 22% en abortos normales y el resto en embarazos ectópicos. Morfología: Es un tumor blando, carnoso y blanco-amarillento, con tendencia marcada a la formación de grandes áreas pálidas de necrosis isquémica, focos de ablandamiento quístico y hemorragia extensa. No produce vellosidades coriónicas y está formado totalmente por una proliferación mixta de sincitiotrofoblasto y citotrofoblasto. Las mitosis son abundantes. Invade el miometrio subyacente, penetra con frecuencia en los vasos sanguíneos y linfáticos, y se extiende en la serosa uterina. Debido a su rápido crecimiento stá expuesto a la hemorragia, la necrosis isquémica y la inflamación secundaria. Metastatiza a los pulmones, encéfalo, médula ósea, hígado y otros órganos. Clínica: No suele producir una masa grande voluminosa, sino que se manifiesta como pérdida vaginal irregular de un fluido pardo sanguinolento. Puede aparecer en el curso de un embarazo. HCG está elevada más que en las molas. Las necrosis los convierte en funcionalmente inactivos. Sistema endócrino I HIPÓFISIS: Está formada por la adenohipófisis o hipófisis anterior (80%) y la neurohipófisis. La hipófisis anterior posee células con citoplasma eosinófilo (acidófilas), basófilo o con escasa tinción (cromófobas), que se clasifican en: - Somatotropas: Productoras de hormona de crecimiento GH. Lactotropas: Productoras de prolactina. Corticotropas: Productoras de ACTH, MSH, endorfinas, POMC y lipotropina. Tirotropas: Productoras de TSH. Gonadotropas: Productas de FSH y LH. La hipófisis posterior está formada por c gigantes modificadas (pituicitos) y prolongaciones axonales. Estas células secretan oxitocina y hormona antidiurética (ADH), producidas en el hipotálamo. Manifestaciones clínicas de los trastornos hipofisiarios: Hiperpituitarismo: Provocado por secreción excesiva de hormona trófica. Las causas son adenoma, hiperplasia y carcinoma de la hipófisis anterior, secreción de hormonas por tumores hipofisiarios y ciertos trastornos hipotalámicos. Hipopituitarismo: Provocado por la deficiencia de hormonas tróficas. Las causas son procesos destructivos como lesión isquémica, cirugía o radiación, reacciones inflamatorias y adenomas hipofisarios no funcionales. Efecto masa local: Puede provocar anomalías radiológicas de la silla turca, compresión de las fibras ópticas o hemianopsia bitemporal. Suelen deberse a tumores. Los adenomas causan hipertensión intracraneal, que genera cefalea, náuseas y vómitos, y también apoplejía hipofisaria. ADENOMAS HIPOFISARIOS E HIPERPITUITARISMO: Los adenomas se clasifican según la hormona producida, que se identifica por inmunohistoquímica. La mayoría producen un solo tipo de hormona, pero algunas pueden generar dos (GH y prolactina) o ser plurihormonales. Pueden ser funcionales (70%) o no funcionales (llegan en etapas más avanzadas). Son más frecuentes entre los 35-60 años. Si son menores a 1cm se denominan microadenomas y son mayores macroadenomas. Los adenomas pueden deberse a mutaciones en proteínas G, a mutaciones en genes familaires (MEN1, CDKN1B, PRKAR1A yAIP), a sobreexpresión de ciclina D1, mutaciones en p53, silenciamiento del RB, entre otras. Morfología: El adenoma típico es una lesión blanda bien delimitada que puede estar confinada a la silla turca. Las lesiones más grandes se extienden a la región supraselar donde comprimen el quiasma óptico. Contienen c poligonales uniformes dispuestas en láminas o cordones. El tejido de sostén, o reticulina, es escaso, lo que le da consistencia gelatinosa. La actividad mitótica es escasa. Los adenomas invasores infiltran los tejidos adyacentes como el seno cavernoso y esfenoidal, la duramadre o el cerebro. Los macroadenomas tienden a ser más invasivos y suelen presentar focos de hemorragia. Los adenomas atípicos presentan una conducta agresiva y frecuentes recidivas, pero no metastatizan. Clínica: Los signos y síntomas consisten en anomalías endócrinas y en efecto de la masa. Son anomalías radiológicas en la silla turca, anomalías en el campo visual, signos y síntomas de hipertensión intracraneal y en ocasiones hipopituitarismo. Son más frecuentes entre los 35-60 años. 1. Prolactinoma: Son el tipo más frecuente de adenoma hipofisario hiperfuncional. La mayoría están formados por c débilmente acidófilas o cromófobas (prolactinoma con granulación escasa), otros son muy acidófilos (prolactinoma con granulación abundante). Son propensos a la calcificación distrófica, que puede ir desde cuerpos de psamoma aislados a una calcificación amplia (cálculo hipofisario). La secreción de prolactina suele ser efectiva y proporcional, es decir que producen hiperprolactinemia y la [] sérica se correlaciona con el tamaño del adneoma. La prolactinemia produce amenorrea, galactorrea, disminución de la libido y esterilidad. 2. Adenomas somatotropos (GH): Son el segundo tipo más frecuente. Los de granulación abundante están formados por c monomorfas y acidófilas, con reactividad citoplasmática intensa a la GH y tinción de citoqueratina con una distribución perinuclear. Los de granulación escasa están formados por c cromófobas con pleomorfismo nuclear y citológico pronunciado y tinción débil localizada para GH. Los adenomas bihormonales mamosomatotropos que expresan GH y prolactina recuerdan a los de granulación abundante. Una [] elevada persistente de GH estimula la secreción hepática de factor de crecimiento similar a la insulina 1. Si el adenoma aparece en la infancia antes del cierre de la epífisis, la [] elevada de GH produce gigantismo, en cambio, si aparece después genera acromegalia. En la mayoría de los pacientes el gigantismo se asocia también a signos de acromegalia. El exceso de GH también se correlaciona con disfunción gonadal, diabetes mellitus, debilidad muscular generalizada, HTA, artrosis, insuficiencia cardíaca congestiva y aumento del riesgo de cáncer digestivo. Puede extirparse quirúrgicamente o puede tratarse con fármacos. 3. Adenomas corticotropos (ACTH): Suelen ser microadenomas en el momento del diagnóstico. Suelen ser basófilos (granulación abundante) y en ocasiones son cromófobos (granulación escasa). Ambas variantes se tiñen con PAS. La producción excesiva de ACTH produce hipersecreción suprarrenal de cortisol con hipercortisolismo (Síndrome de Cushing). Los pacientes con este síndrome pueden presentar un adenoma grande destructivo tras la extirpación de las glándulas suprarrenales, trastorno denominado Síndrome de Nelson. 4. Adenomas gonadotropos (LH y FSH): No suelen producir un síndrome clínico reconocible. Cuando alcanzan tamaños grandes pueden provocar síntomas neurológicos, como deterioro de la visión, cefalea, sipoplía o apoplejía. También puede haber deficiencia de hormonas hipofisarias, con más frecuencia de LH. Esto disminuye la energía y la libido en el hombre y produce amenorrea en la mujer. 5. Adenomas tirotropos (TSH): Son infrecuentes. Generan hipertiroidismo. 6. Adenomas hipofisarios no funcionales: Representan el 25-30% de todos los tumores hipofisarios. Es posible determinar su estirpe mediante THQ. Generan efecto en masa. Pueden comprometer la hipófisis anterior residual hasta producir hipopituitarismo. Carcinomas hipofisarios: Son bastante infrecuentes. Generan metástasis neovertebrales o sistémicas. Son neoplasias funcionales que producen con más frecuencia prolactina y ACTH. HIPOPITUITARISMO: Aparece cuando se pierde el 75% del parénquima hipofisario. Pueden tener origen congénito o deberse a anomalías adquiridas intrínsecas. El hipopituitarismo acompañado de signos de disfunción hipofisaria posterior en forma de diabetes insípida tiene casi siempre un origen hipotalámico. Otras causas son: - Tumores y otras lesiones con efecto en masa: Generan daños por presión. Lesión cerebral traumática y hemorragia subaracnoidea. Cirugía o radiación. Apoplejía hipofisaria: hemorragia brusca en la hipófisis. Puede provocar cefalea y problemas visuales. Necrosis isquémica de la hipófisis y Síndrome de Sheehan (necrosis posparto): Durante el embarazo, la hipófisis anterior aumenta de tamaño, pero no de irrigación sanguínea, lo que genera necrosis y posible infarto. Quiste de la hendidura de Rathke: Aumentan el tamaño de la glándula. Síndrome de silla turca vacía: El primario se debe a un defecto del diafragma de la silla, que permite la hernia de la aracnoides (mujeres obesas nulíparas). El secundario se debe a una masa que aumenta el tamaño de la silla. Defectos genéticos. Lesiones hipotalámicas: Tumores. Enfermedades inflamatorias e infecciones: Sarcoidosis o meningitis tuberculosa. Manifestaciones clínicas: La dificiencia de hormonas hipofisarias causa: - GH: Fracaso de crecimiento y enanismo en niños. LH: amenorrea, esterilidad y disminución de la líbido en la mujer e impotencia sexual y pérdida de vello púbico y axilar en el hombre. TRH: Hipotiroidismo. TSH: hipoadrenalismo POMC y MSH: Palidez Síndromes hipofisarios posteriores: Los de relevancia clínica afectan a la ADH y compren la diabetes insípida y la secreción excesiva de ADH. Diabetes insípida (Central): Se genera por deficiencia de ADH y se caracteriza por poliuria por la incapacidad del riñón para reabsorber el agua de la orina. Las causas incluyen traumatismo craneal, tumores y trastornos inflamatorios del hipotálamo y la hipófisis. También puede ser espontánea. El sodio y la osmolaridad sérica están elevados, generando sed y polidipsia. (La diabetes periférica se debe a falla renal) Síndrome de secreción inapropiada de ADH: Se genera por exceso de ADH, lo que genera una reabsorción excesiva de agua libre con hiponatremia. Las causas incluyen cáncer, fármacos y trastornos del SNC como infecciones y traumatismos. Se manifiesta con hiponatremia, edema cerebral y disfunción neurológica. Tumores supraselares hipotalámicos: Pueden causar hipo o hiperfunción de la hipófisis anterior. Más frecuentes son gliomas y craneofaringiomas. Craneofaringioma: Se cree que se origina en vestigios residuales de la bolsa de Rathke. Tienen crecimiento lento. Los pacientes suelen acudir al médico por cefalea y trastornos visuales, los niños pueden presentar retraso del crecimiento. La tasa de supervivencia es excelente. Morfología: Suelen ser quísticos y en ocasiones multiloculados. A menudo invaden el quiasma óptico. Craneofaringioma adamatinomatoso: Más frecuente en la infancia (5-15 años). Contiene calcificaciones apreciables radiológicamente. Contienen nidos o cordones de epitelio escamoso estratificado inmersos en una retícula esponjosa. La disposición en empalizada es frecuente en la periferia. Hay formación de queratina lamina (queratina húmeda). Las calcificaciones distróficas son frecuentes, al igual que los quistes, fibrosis y reacción inflamatoria crónica. Contienen a menudo líquido pardoamarillento espeso rico en colesterol similar al aceite de maquinaria. Emiten proyecciones digitiformes del epitelio hacia el cerebro adyacente. Craneofaringioma papilar: Más frecuente en adultos > 65 años. No suele calcificarse. Contienen láminas y papilas sólidas tapizadas de epitelio escamoso bien diferenciado. No suelen tener queratina, calcificación ni quistes. No presentan la disposición en empalizada y tampoco tienen retícula esponjosa. GLÁNDULA TIROIDES: La glándula tiroides está dividida por tabiques fibrosos en finos lóbulos formados por unos 20 a 40 folículos tapizados por un epitelio cúbico o cilíndrico bajo y lleno de tiroglobulina PAS positiva. Las c epiteliales foliculares tiroideas convierten la tiroglobulina en tiroxina (T4) y en menor medida en triyodotironina (T3). La interacción entre la hormona y su receptor nuclear da lugar a un complejo que se une a elementos de respuesta a hormona tiroidea en genes diana, regulando su transcripción. Su función es aumentar el catabolismo de H de C y lípidos y la estimulación de la síntesis de proteínas. El resultado es un aumento del metabolismo basal. Las c parafoliculares (células C) sintetizan y secretan calcitonina, que promueve la absorción del Ca. HIPERTOROIDISMO: Se denomina tirotoxicosis a la [] circulante elevada de T4 y T3 libre, que puede deberse a lesión de la glándula y consecuente liberación de T3 y T4 o a hipertiroidismo (glándula tiroides hiperactiva). Causas: - Hiperplasia difusa del tiroides asociada a enfermedad de Graves (85%) Bocio multinodular hiperfuncional. Adenoma hiperfuncional del tiroides. Adenoma hipofisario productor de TSH Primario Secundario Clínica: - - Metabolismo basal: genera piel blanda, caliente y enrojecida debido al aumento de flujo y la vasodilatación periférica. Es frecuente la intolerancia al calor, aumenta la sudoración, pérdida de peso y aumento del apetito. Manifestaciones cardíacas: aumento del gasto cardíaco, taquicardia, palpitaciones y cardiomegalia, arritmias y fibrilación auricular. Los cambios miocárdicos consisten en focos de infiltración por linfocitos y eosinófilos, fibrosis intersticial, cambios grasos en las fibras y aumento del número y tamaño de las mitocondrias. Sistema neuromuscular: la actividad excesiva del SNSimpático produce temblor, hiperactividad, labilidad emocional, incapacidad para concentrarse e insomnio. Puede haber reducción de la masa muscular. Cambios oculares: consisten en ojos muy abiertos y fijos con retracción del párpado (en enf de Graves). Aparato digestivo: hay hipermotilidad, malabsorción y diarrea. Sistema osteomuscular: estimulación de la resorción ósea y aumento del riesgo de fracturas. HIPOTIROIDISMO: Su prevalencia aumenta con la edad y es casi 10 veces mayor en la mujer. Puede ser primario o secundario. El primario a su vez puede ser congénito, adquirido o autoinmunitario: - - Hipotiroidismo congénito: Está causado por una deficiencia endémica de yodo en la dieta. Son errores innatos del metabolismo tiroideo (bocio dishormonogénico) en el que puede ser defectuoso cualquiera de los múltiples pasos que conducen a la síntesis de hormona tiroidea. Hipotiroidismo adquirido: Puede estar causado por ablación quirúrgica o por radiación del parénquima tiroideo. Hipotiroidismo autoinmunitario: Es la causa más frecuente en las regiones del mundo con suficiente cantidad de yodo. La mayoría corresponde a tiroiditis de Hashimoto, donde existen autoanticuerpos. Hipotiroidismo secundario: Se debe a una deficiencia de TSH, y con menos frecuencia de TRH, a causas de hipopituitarismo o daño hipotalámico por tumor, traumatismo, radioterapia o enfermedad infiltrativa. La [] de TSH es alta en el hipotiroidismo primario por alteración de la inhibición retrógrada de la secreción de TRH y de TSH por el hipotálamo y la hipófisis respectivamente. La [] de TSH no es alta en personas con hipotiroidismo por un trastorno hipotalámico o hipofisario primario. Las manifestaciones clásicas del hipotiroidismo son el cretinismo y el mixedema. 1. Cretinismo: Hipotiroidismo que aparece en lactantes o en la primera infancia. Anteriormente era común en zonas con deficiencia de yodo, como el Himalaya, el interior de China, África y otras regiones montañosas. Las manifestaciones clínicas son deterioro del sistema osteomuscular y del SNC con retraso mental intenso, talla baja, rasgos faciales toscos, lengua sobresaliente y hernia umbilical. Puede deberse a un fracaso en el paso por la placenta de T4 y T3 debido a una deficiencia tiroidea materna. 2. Mixedema: Afecta al niño mayor o adulto. Los signos clínicos se caracterizan por una ralentización de la actividad física y mental. Los síntomas iniciales son cansancio generalizado, apatía y lentitud mental, que pueden simular depresión. Los pacientes tienen apatía, intolerancia al frío y a menudo sobrepeso. Hay estreñimiento y descenso de la sudoración. Hay reducción del gasto cardíaco, disnea y disminución de la capacidad del ejercicio. Provoca aumento del colesterol total y de HDL). Hay acumulación de sustancia en la matriz, como glucosaminoglucanos y ac hialurónico en la piel, tejido subcutáneo y en algunas vísceras. TIROIDITIS: Es la inflamación de la glándula tiroides. Puede generar dolor tiroideo intenso si se trata di tiroiditis infecciosa o granulomatosa subaguda, o generar trastornos con inflamación escasa, que se manifiesta por disfunción tiroidea, como la tiroiditis linfocítica subaguda y la fibrosa. Tiroiditis infecciosa: Puede ser aguda o crónica (en inmunocomprometidos). Causa fiebre, escalofríos y otros signos de infección. Las secuelas son pequeños focos de fibrosis. 1. Tiroiditis de Hashimoto: Es una tiroiditis autoinmunitaria que primero causa hipertiroidismo y finalmente hipotiroidismo por destrucción de las c foliculares. Es la causa más frecuente de hipotiroidismo en zonas del mundo con [] de yodo suficiente. Se caracteriza por un fracaso gradual de la glándula por destrucción autoinmunitaria de la misma. Más frecuente entre los 45-65 años con prevalencia entre 10:1-20:1 en mujeres. Patogenia: Está causada por una alteración de la autotolerancia a los autoantígenos tiroideos. Se encuentran Ac circulantes contra la tiroglobulina y contra la peroxidasa tiroidea (HS tipos II). La inducción de autoinmunidad tiroidea se acompaña de una eliminación progresiva de los tirocitos por apoptosis y sustitución del parénuima tiroideo por la infiltración de c mononucleares y fibrosis. Mecanismos que contribuyen: - Muerte celular mediada por LT citotóxicos CD8+. - Muerte celular mediada por citosina. - Unión a Ac antitiroideos, seguida de citotoxicidad mediada por c dependientes de Ac. Morfología: Aumento de tamaño difuso. La cápsula está intacta. Al corte la superficie es pálida, de color amarillo, firme y ligeramente nodular. Hay infiltración extensa del parénquima por un infiltrado inflamatorio mononuclear con linfocitos pequeños, c plasmáticas y centros germinales bastante desarrollados. Los folículos tiroideos están atrofiados y tapizados por c epiteliales con citoplasma granular eosinófilo, denominadas células de Hürthle. Es una respuesta metaplásica del epitelio folicular cúbico bajo normal a la alteración presente. Hay aumento del tejido conjuntivo intersticial. Existe una variante fibrosa caracterizada por atrofia tiroidea intensa y fibrosis seudoqueloidea densa con bandas anchas de colágeno acelular. La fibrosis no sobrepasa la cápsula de la glándula. Clínica: Hay aumento indoloro de la glándula con bocio asimétrico difuso, donde se eleva la [] de T4 y T3, disminuye TSH y la captación de yodo. Cuando los folículos comienzan a destruirse la [] de T4 y T3 disminuye y aumenta TSH. Las personas con esta enfermedad poseen mayor riesgo de tener diabetes tipo 1, adrenalitis autpinmunitaria, LES, miastenia grave, linfoma NH de c B, MALT y carcinoma de tiroides. 2. Tiroiditis subaguda (Granulomatosa o De Quervain): Es mucho menos frecuente. Entre los 40-50 años, con predominancia en las mujeres 4:1. Tiene mayor incidencia en el verano. Patogenia: Está desencadenada por una infección vírica. La mayoría tienen antecedentes de infección respiratoria alta. Se debe a la exposición a un Ag vírico o tiroideo liberado de modo secundario al daño en el tejido del huésped causado por el virus. Este Ag estimula a los linfocitos T citotóxicos que a su vez dañan las c foliculares tiroideas. El proceso es limitado. Morfología: Aumento de tamaño de la glándula, consistencia firme con cápsula intacta, que puede estar adherida a las estructuras colindantes. Al corte las zonas afectadas son firmes y blanco-amarillentas y se mantienen separadas de la sustancia tiroidea marrón normal más elástica. Al principio de la fase inflamatoria activa, folículos dispersos pueden estar alterados por completo y reemplazados por neutrófilos que forman microabscesos. Más tarde aparecen granulomas con c gigantes multinucleadas. Puede aparecer fibrosis. Clínica: Genera dolor, aumento del tamaño (bocio difuso), altas [] de T4 y T3, por destrucción del parénquima y bajas de TSH, provocando hipertiroidismo. A veces puede evolucionar a hipotiroidismo, pero no siempre. 3. Tiroiditis linfocítica subaguda (indolora): Más común en mujeres de mediana edad. Los pacientes tienen Ac circulantes contra la peroxidasa tiroidea. El 30% evolucionan a tiroiditis de Hashimoto. Morfología: La tiroides tiene un aspecto macroscópico normal, excepto un posible ligero aumento de tamaño simétrico. Hay infiltración linfocítica con centros germinales hiperplásicos y alteración y colapso irregular de los folículos. La fibrosis y la metaplasia con c de Hürtle no son signos prominentes. Clínica: Genera hipertiroidismo leve, aumento del tamaño con bocio indoloro o ambos. Pasan de un estado de hipertiroidismo a hipotiroidismo antes de la recuperación. ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW: Aumento de la glándula tiroidea. Es la causa más frecuente de hipertiroidismo endógeno. Se caracteriza por: - Hipertiroidismo Oftalmopatía infiltrativa Dermopatía infiltrativa o edema pretibial. Es más frecuente entre los 20-40 años. Afecta 10 veces más a las mujeres. Está relacionada con polimorfismos en genes de la función inmunitaria, como CTLA4 y PTPN22, y en el alelo HLA-DR3. Patogenia: Se caracteriza por alteración de la autotolerancia a los autoantígenos tiroideos, sobre todo el receptor de TSH. La consecuencia es la formación de múltiples autoanticuerpos como: - Inmunoglobulina estimulante del tiroides: IgG que imita la acción de la TSH y funciona en ausencia de ésta. Inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo. Inmunoglobulinas inhibidoras de la unión de TSH: Generan disminución de TSH. Todo esto me va a generar hipertiroidismo. Con alta T3 y T4, pero baja TSH. También genera oftalmopatía infiltrativa por aumento del volumen del tejido conjuntivo retroorbitario y de los músculos extraoculares debido a: 1) infiltración de c mononucleadas, especialmente LT del espacio retrorobitario; 2) edema inflamatorio y tumefacción de los músculos extraoculares; 3) acumulación de componentes de la MEC, en concreto glucosaminoglucanos y 4) aumento del número de adipocitos. La dermopatía se caracteriza por engrosamiento de la dermis debido a acumulación de glucosaminoglucanos e infiltración de linfocitos, que generan acumulación de agua y edema. Morfología: Aumento del tamaño simétrico por hipertrofia e hiperplasia difusa de las c epiteliales foliculares. Al corte, el parénquima tiene un aspecto carnoso blando similar al músculo sano. Las c foliculares están más concentradas de lo habitual. Esto provoca la formación de papilas pequeñas que carecen de eje fibrovascular (pseudopapilas). EL coloide es pálido. Hay infiltrados linfoides, con predominio de los LT. Los centros germinales son numerosos. Puede haber hipertrofia cardíaca y cambios isquémicos. Los tejidos orbitarios están edematosos. Hay infiltración por linfocitos y fibrosis. Los músculos orbitarios están edematosos al principio, luego pueden presentar fibrosis. Clínica: Presenta cambios relacionados con la tirotoxicosis y otros exclusivos de la enf de Graves, hiperplasia del tiroides, oftalmopatía y dermopatía. Hay un aumento de tamaño difuso del tiroides, aumento del flujo sanguíneo, hiperactividad simpática, exoftalmos, edema pretibial, [] elevada de T4 y T3 y baja de TSH. La captación de yodo es alta y la gammagrafía con radioyodo muestra una captación difusa de yodo. Se utilizan B-bloqueantes y fármacos que disminuyen la síntesis de hormona tiroidea como tionamidad, ablación con radioyodo o cirugía. BOCIO DIFUSO Y BOCIO MULTINODULAR: Es el aumento del tamaño del tiroides. Refleja un deterioro de la síntesis de hormona tiroidea causado con más frecuencia por deficiencia dietética de yodo. Provoca aumento compensador de TSH, que causa hipertrofia e hiperplasia de las c foliculares tiroideas y aumento de tamaño de la glándula, llegando a un estado eutiroideo. 1. Bocio no tóxico difuso (simple-coloide): Aumenta el tamaño de toda la glándula sin formación de nódulos. - Bocio endémico: Se debe a baja [] de yodo, en zonas montañosas. Hay sustancias en la dieta denominadas bociógenos, como la col, coliflor, col de Bruselas, nabos y mandioca. Bocio esporádico: menos frecuente. Predilección por la mujer en la pubertad o al inicio de la edad adulta. En algunos casos no se conoce la causa, en otros se debe a defectos enzimáticos hereditarios. Morfología: Hay 2 fases: fase hiperplásica y fase de involución coloide. Fase hiperplásica: Aumento de tamaño difuso y simétrico de la glándula. Los folículos están tapizados con c cilíndricas apiñadas que puede apilarse y formar proyecciones similares a las de la enfermedad de Graves. Algunos folículos están muy distendidos, mientras que otros son pequeños. Fase de involución: Si se aumenta el yodo o disminuye la demanda de hormona, el epitelio folicular estimulado involuciona y origina una glándula aumentada de tamaño con abundante coloide. Al corte suele ser marrón, vítrea y translúcida. El epitelio folicular es plano y cúbico con abundante coloide. Clínica: estado eutiroideo con efecto masa. T3 y T4 son normales y TSH suele estar elevada. 2. Bocio multinodular: Se combinan los episodios repetitivos de hiperplasia e involución para producir un aumento de tamaño irregular. Produce el aumento de tamaño más extremo del tiroides y se confunde con una neoplasia. Pueden ser esporádicos o endémicos. Aparece por las diferencias en las respuestas de las c foliculares a estímulos externos como las hormonas tróficas. Pueden originar clones de c proliferantes, dando lugar a un nódulo cuyo crecimiento es autónomo. En el mismo bocio multinodular coexisten nódulos policlonales y monoclonales. Se identifican mutaciones en proteínas de la vía de señalización de TSH que provocan su activación constitutiva. Hay sobrecarga física con rotura de los folículos y de los vasos seguida de hemorragia, fibrosis y en ocasiones calcificación. Morfología: La glándula está aumentada de tamaño, multilobulada y asimétrica. Puede afectar más a un lóbulo que al otro. Puede haber bocio intratorácico o bocio bajo (por detrás del esternón). Se observan folículos con abundante coloide tapizados por epitelio aplanado inactivo y zonas de hiperplasia folicular acompañadas de cambios degenerativos. En contraste con las neoplasias, existe una cápsula y no hay parénquima residual. Clínica: Efecto masa que puede generar obstrucción de la vía respiratoria, disfagia y compresión de los grandes vasos. Posee una incidencia de cáncer menor al 5%. NEOPLASIAS: Los nódulos solitarios son 4 veces más frecuentes en la mujer, aumentan con la edad y la inmensa mayoría corresponden a trastornos no neoplásicos localizados o a neoplasias B como un adenoma folicular. La proporción B/M es de casi 10:1. Criterios clínicos: - En general los nódulos tienen más probabilidad de ser neoplásicos si son solitarios, en jóvenes y en el hombre. El antecedente de radioterapia en la región de la cabeza y el cuello aumenta el riesgo de incidencia. Los nódulos funcionales que captan yodo radioactivo en los estudios de imágenes suelen ser B. La evaluación morfológica se lleva a cabo con aspiración con aguja fina y análisis histológico. 1. Adenomas: Son masas solitarias bien delimitadas derivadas del epitelio folicular, por lo que se denominan adenomas foliculares y no son precursores del carcinoma. Sólo un subgrupo de carcinomas foliculares se origina sobre adenomas previos. La mayoría no son funcionales. Los funcionales (tóxicos) son independientes de la TSH. Patogenia: <20% de los adenomas foliculares no funcionales tienen mutaciones de RAS o PIK3CA. Los funcionales presentan mutaciones en la vía de señalización del receptor de TSH. Morfología: Es una lesión encapsulada, esférica y sólida bien delimitada. El adenoma sobresale de la superficie de corte. El color oscila entre gris-blanco y rojo-marrón según la Celularidad y su contenido en coloide. La cápsula está intacta. Hay zonas de hemorragia, fibrosis, calcificación y cambios quísticos. Las c epiteliales tienen poca variación en la morfología celular y nuclear, y las formas mitóticas son infrecuentes. Las c neoplásicas tienen citoplasma granular eosinófilo (C de Hürthle). Es esencial la evaluación de toda la cápsula. Clínica: Masas indoloras. En la gammagrafía, los adenomas no funcionales aparecen como nódulos fríos. 2. Carcinomas: Hay predominio femenino y en vida adulta. En la infancia la proporción hombre-mujer es igual. Carcinoma papilar (>85%) Carcinoma folicular (10%) Derivan de epitelio folicular Carcinoma anaplásico (<5%) Carcinoma medular (5%) Derivan de las c parafoliculares Carcinoma papilar: Entre los 25-50 años. Relacionados con exposición previa a la radiación ionizante. Metastatizan por vía linfática al cuello y por vía hemática, menos frecuente, al pulmón. Morfología: Pueden estar bien delimitados o infiltrar. Suelen contener zonas de fibrosis y calcificación y a menudo con quísticos. Al corte se ven focos papilares. Pueden tener papilas ramificadas con un tallo fibrovascular cubierto por una o varias capas de células epiteliales cúbicas. Algunos no forman papilas, por eso el diagnóstico se lleva a cabo por otras 3 estructuras: 1) Células de vidrio esmerilado, que son c con núcleos claros (blancos) debido a la cromatina dispersa, 2) Pseudoinclusiones, donde se ve una inclusión eosinófila citoplasmáritca dentro del núcleo y 3) hendiduras nucleares, que se producen por invaginaciones de la membrana nuclear. También pueden encontrarse cuerpos de psamoma, que no suelen estar presentes en los carcinomas foliculares y medulares. Existen muchas variantes, la folicular posee arquitectura folicular y suele tener cápsula; la de células altas posee c cilíndricas; la esclerosante difusa tiene un patrón papilar mezclado con zonas sólidas con nidos de metaplasia escamosa y el microcarcinoma papilar mide menos de 1cm. Clínica: Nódulos tiroideos asintomáticos. La presencia de metástasis única en un GL cervical no tiene influencia en el pronóstico. La ronquera, disfagia, tos o disnea indican un estadio avanzado. Se realiza gammagrafía (se ven como masas frías), aspiración con aguja fina. Poseen excelente pronóstico. Carcinoma folicular: Es más frecuente en mujeres 3:1 y aparece entre los 40-60 años. Aparece en zonas con deficiencia dietética yodo. Metastatiza por vía sanguínea. Suelen ser no funcionales. Diferencias: * Hiperplasia nodular folicular: Cápsula delgada y folículos de diferentes tamaños. * Adenoma folicular: Cápsula gruesa intacta y folículos del mismo tamaño. * Carcinoma folicular: Invasión de la capa gruesa o invasión de los vasos de la cápsula. Generalmente homogéneo Morfología: Son nódulos únicos que pueden estar bien circunscriptos o ser infiltrantes. Al corte son grises, amarillos o sonrosados y translúcidos debido a la presencia de folículos grandes llenos de coloide. Presentan cambios degenerativos. La mayoría contiene c bastante uniformes que forman folículos pequeños con coloide. En algunos predominan las c de Hürthle. No hay cuerpos de psamoma. Pueden generar embolias. Clínica: Nódulos indoloros. Suelen ser fríos. Los que captan yodo radioactivo son calientes. La diseminación vascular es frecuente con metástasis en hueso, pulmón, hígado, y otros. Carcinoma anaplásico: Son agresivos, con una mortalidad del 100% por complicaciones locales. La media es de 65 años. Pueden formarse de novo o evolucionar de un ca papilar o folicular. Morfología: Células muy anaplásicas como células gigantes pleomorfas grandes con algunas c gigantes multinucleadas similares a osteoclastos, células fusiformes con aspecto sarcomatoso y c mixtas. Clínica: Llegan en etapas avanzadas con metástasis. Genera disnea, disfagia, ronquera y tos. No hay tratamiento efectivo. ¼ provienen de un carcinoma diferenciado. Carcinoma medular: Es una neoplasia neuroendócrina, derivada de las c parafoliculares o C. Secretan calcitonina (hipocalcemiante). En algunos pacientes secretan otras hormonas como serotonina, ACTH o VIP. El 70% son esporádicos y el resto pertenece a MEN 2 o a tumores familiares. Más comunes a los 50-70 años. Morfología: Los esporádicos son solitarios, en cambio, los familiares son múltiples y bilaterales. Los más grandes tienen a menudo zonas de necrosis y hemorragia, y pueden extenderse a través de la cápsula tiroidea. El tejido tumoral es firme, gris pálido a marrón e infiltrativo. Contienen c fusiformes poligonales. Puede haber depósitos amiloides acelulares en el estroma adyacente. En los familiares hay hiperplasia multicéntrica de c C. Clínica: Los casos esporádicos llegan con una masa en el cuello, con síntomas como disfagia o ronquera. Los síndromes familiares llegan con síntomas localizados. Los MEN2B suelen ser más agresivos que los esporádicos o los MEN2A. Hay que ofrecer una iroidectomía profiláctica a todos los MEN2 asintomáticos. Sistema endócrino II Glándulas paratiroides: Las c principales varían del rosa claro al oscuro según su contenido de glucógeno. Son poligonales, con núcleos uniformes, redondos y centrales. Tienen gránulos de secreción con hormona paratiroidea, y pueden tener aspecto de agua clara. También existen c oxífilas, que son ligeramente más grandes, con citoplasma acidófilo. En la 1ra y 2da infancia las glándulas paratiroides están formadas casi al completo por láminas sólidas de c principales. Sus c liberan PTH (hipercalcemiante). El cáncer es la causa más frecuente de hipercalcemia con repercusión clínica mientras que el hiperparatiroidismo primario es la causa más frecuente de una elevación asintomática de Ca en sangre. La hipercalcemia por cáncer se debe a un aumento de la resorción ósea. HIPERPARATIROIDISMO: 1. Primario: Se debe a una producción excesiva espontánea y autónoma de PTH. Genera hipercalcemia. Causas: - Adenomas (85-95%) Hiperplasia primaria (10-55%) Carcinoma paratiroideo (1%) Más frecuente en la mujer (4:1) y en mayores de 50 años. La causa más frecuente es un adenoma paratiroideo solitario esporádico. En segundo lugar, el hiperparatiroidismo primario familiar, como MEN1, MEN2 o hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Los adenomas paratiroideos esporádicos son monoclonales y suelen haber 2 defectos moleculares: inversión del gen ciclina D1 o mutaciones MEN-1. Morfología: Adenomas: son casi siempre solitarios, pueden estar muy próximos a la glándula tiroides o en una zona ectópica. Es un nódulo oscuro rojo-marrón, blando, circunscrito y está cubierto por una cápsula delicada. Afecta a las inferiores en un 75%. A diferencia de la hiperplasia primaria, las glándulas no afectadas por el adenoma suelen tener tamaño normal. En el borde del adenoma es visible a menudo un reborde de tejido paratiroideo no neoplásico comprimido, separado habitualmente por una cápsula fibrosa. Las formas mitóticas son infrecuentes, aunque puede haber núcleos anómalos y pleomorfos. El tejido adiposo es poco visible. Hiperplasia primaria: Puede ser esporádica o un componente del MEN. Aunque suelen estar afectadas las 4 glándulas con frecuencia existe una asimetría. La hiperplasia es de las c principales y con menos frecuencia de c claras. En muchos pacientes hay islotes de c oxifilas y bandas fibrosas. Carcinomas: Pueden ser lesiones circunscritas o invasivas. Son masas irregulares blanco-grisáceas. Las c suelen ser uniformes, con disposición nodular o trabecular con una cápsula fibrosa densa que engloba la masa. El diagnóstico de carcinoma basado en los detalles citológicos no es fiable y los únicos criterios fiables son la invasión de los tejidos vecinos y las metástasis. Cambios óseos: La PTH provoca aumento del número de osteoclastos que erosionan la matriz ósea y movilizan sales de Ca hacia la sangre. El hueso resultante contiene trabéculas finas y separadas que recuerdan a las de la osteoporosis. La cortical se adelgaza mucho y la médula ósea contiene una cantidad elevada de tejido fibroso acompañado de focos de hemorragia y formación de quistes (osteítis fibrosa quística). Cálculos urinarios: La hipercalcemia favorece la formación de cálculos urinarios (nefrolitiasis), así como la calcificación del intersticio y de los túbulos renales (nefrocalcinosis). Clínica: El hiperparatiroidismo primario puede ser asintomático o asociado a manifestaciones clínicas. Hiperparatiroidismo asintomático: Se detecta antes a menudo porque la [Ca] sérico se determina de rutina. En el hiperparatiroidismo primario la [PTH] sérica es desproporcionalmente alta para la [Ca] sérica, mientras que en la hipercalcemia por enfermedades no paratiroideas la [PTH] es baja o indetectable. Hiperparatiroidismo sintomático: Se asocia a huesos dolorosos, cálculos renales, molestias abdominales y alteraciones psíquicas. Comprende enfermedad ósea y dolor óseo secundario a fracturas, nefrolitiasis, poliuria y polidipsia secundaria, trastornos digestivos, como estreñimiento, náuseas, úlcera péptica, pancreatitis y cálculos biliares, alteraciones de SNC como depreseción, obnubilación e incluso convulsiones, anomalías neuromusculares como debilidad y cansancio y manifestaciones cardíacas como calcificación de las válvulas aórtica o mitral. 2. Hiperparatiroidismo secundario: Causado por cualquier trastorno que produzca hipocalcemia crónica, lo que a su vez provoca una hiperactividad compensadora de las glándulas paratiroides. La insuficiencia renal es la principal causa. Otras son el consumo dietético inadecuado de Ca, la esteatorrea y la deficiencia de Vit D. La insuficiencia renal crónica causa hiperfosfatemia, lo que reduce de modo directo la [Ca] sérica. Morfología: Las glándulas paratiroides son hiperplásicas y contienen más c principales o c claras. Hay menos grasa. Puede haber cambios óseos y calcificación metastásica. Clínica: Predominan los síntomas de la insuficiencia renal crónica, y en menor medida las anomalías óseas. La calcificación vascular puede provocar daño isquémico en la piel u otros órganos (calcifilaxia). HIPOPARATIROIDISMO: Es bastante menos frecuente. El adquirido es casi siempre una consecuencia inadvertida de la cirugía. 1. Provocado por cirugía: Se desarrolla tras la extirpación inadvertida de todas las glándulas paratiroides por confundirlas con ganglios linfáticos. 2. Autoinmunitario: Se asocia a candidiasis mucocutánea crónica e insuficiencia suprarrenal primaria en un síndrome denominado Síndrome poliendócrino autoinmunitario tipo 1 (APS1) causado por mutaciones en el gen regulador autoinmunitario (AIRE). 3. Autosómico dominante: Causado por mutaciones que potencian la función en el gen del receptor sensible al calcio (CASR). Produce hipocalcemia e hipercalciuria. 4. Aislado familiar: Trastorno con herencia autosómica recesiva o dominante. La dominante está causada por una mutación en el gen que codifica el péptido precursor de la PTH. La recesiva está causada por mutaciones que frenan la transcripción de c gliales 2, esenciales para el desarrollo de la paratiroides. 5. Ausencia congénita: Aplasia del timo y defectos cardiovasculares. Clínica: La falta de producción de PTH genera hipocalcemia. Esta provoca tetania, irritabilidad neuromuscular, parestesias periorales (hormigueos), espasmo carpopedio, largingoespasmo, convulsiones, inestabilidad emocional, ansiedad, depresión, estado confusional, alucinaciones y psicosis manifiesta, trastornos del movimiento, hipertensión intracraneal, calcificación del cristalino, manifestaciones cardiovasculares (QT largo) y anomalías dentales. El signo de Chvostek se provoca golpeando el nervio facial, que provoca contracciones de ojos, boca o nariz. El signo de Trousseau se refiere a espasmos carpianos producidos por oclusión de la articulación de antebrazo y mano. Corteza suprarrenal: La zona fascicular representa el 75% de toda la corteza. Na ---> presión Gluconeogénesis ----> hiperglucemia Trastornos sexuales HIPERADRENALISMO: Se debe a 3 síndromes distintos en cada una de las zonas. 1. Síndrome de Cushing (hipercortisolismo): Patogenia: Puede generarse por causas exógenas o endógenas. La mayoría se deben a la administración de glucocorticoides exógenos. Las causas endógenas pueden dividirse en ACTH dependientes e independientes. - - ACTH dependientes: los adenomas hipofisarios secretores de ACTH suponen alrededor del 70% de los casos de hipercortisolismo endógeno. Afectan a mujeres (4:1) adultas jóvenes y suelen estar causado por un microadenoma hipofisario productor de ACTH. Pocas veces la hipófisis anterior tiene zonas de hiperplasia de las c corticotropas sin un adenoma definido. Otra causa ACTH dependentiente es la secreción ectópica de ACTH por tumores que generan síndromes paraneoplásicos (10%), como un carcinoma microcítico pulmonar. ACTH independientes: las neoplasias suprarrenales primarias, como el adenoma suprarrenal y el carcinoma suprarrenal son las principales. En estos casos hay aumento de cortisol pero [] baja de ACTH. En la neoplasia unilateral la corteza suprarrenal no afectada se atrofia. La otra causa es la hiperplasia suprarrenal primaria, aunque suele ser infrecuente. Morfología: La hipófisis tiene alteraciones con independencia de la causa. El citoplasma granular basófilo normal de las c productoras de ACTH en la hipófisis anterior es más homogéneo y pálido (cambio hialino de Crooke). Esta alteración se debe a la acumulación de filamentos intermedios de queratina en el citoplasma. Las suprarrenales tienen una de las siguientes anomalías: 1) atrofia cortical; 2) hiperplasia difusa; 3) hiperplasia macronodular o micronodular y, 4) adenoma o carcinoma. La supresión de glucocorticoides exógenos genera atrofia cortical bilateral. El hipercortisolismo endógeno genera hiperplasia. En los pacientes con síndrome dependiente de ACTH hay hiperplasia difusa. La corteza suprarrenal presenta un engrosamiento difuso. La zona reticular es pobre en lípidos con c eosinófilas compactas rodeadas por una zona exterior de c vacuoladas ricas en lípidos. En la hiperplasia macronodular hay nódulos prominentes de diversos tamaños. La hiperplasia micronodular posee micronódulos oscuros y zonas interpuestas atróficas. Las neoplasias corticosuprarrenales primarias pueden ser B o M y son más frecuentes en mujeres entre 40-60 años. Los adenomas son tumores amarillos rodeados por una cápsula delgada. Los carcinomas suelen ser más grandes, no encapsulados y con características anaplásicas. Clínica: Puede haber hipertensión y aumento de peso. Con el tiempo hay acumulación central del tejido adiposo en forma de obesidad del tronco, cara de luna llena y acumulación de grasas en la región posterior del cuello y espalda (joroba de búfalo). Hay atrofia selectiva de las fibras musculares con disminución de la masa muscular y debilidad proximal en las extremidades. Se genera hiperglucemia, glucosuria y polidipsia. Los efectos catabólicos producen pérdida de colágeno y resorción ósea. La piel es fina, frágil y presenta equimosis con facilidad, hay mala cicatrización y estrías principalmente abdominales. Poseen más riesgo de diversas infecciones porque los glucocorticoides suprimen la respuesta inmunitaria. Puede haber trastornos mentales, como cambio de ánimo, depresión y psicosis franca, hirsutismo y trastornos menstruales. El diagnóstico se realiza por aumento de [cortisol] libre en orina de 24hs y périda del patrón diurno normal de secreción de cortisol. También se debe estudiar la ACTH. Los resultados son de 3 tipos: - Síndrome de Cushing hipofisarios: El más frecuente. La [] de ACTH es alta y se suprime con la administración de una dosis baja de dexametasona (glucocorticoide). La secreción ectópica de ACTH aumenta la [] de ACTH pero es insesible a la dexametasona exógena. Se debe a un tumor suprarrenal. La [] de ACTH es baja. La dexametasona no sirve. 2. Hiperaldosteronismo: Se debe a una secreción excesiva de aldosterona. Puede ser primario o secundario. a) Hiperaldosteronismo primario: Se debe a una producción autónoma excesiva de aldosterona que suprime el sistema renina-angiotensina. Hay elevación de la presión arterial. Está causado por uno de estos 3 mecanismos: *Hiperaldosteronismo idiopático bilateral (60%): Se cree que se debe a mutaciones en los canales de K. Hay hiperplasia nodular bilateral de las glándulas suprarreanles. Las personas suelen ser mayores y la hipertensión es ligera. *Neoplasia corticosuprarrenal: Suelen corresponder a un adenoma o, con menos frecuencia a un carcinoma. El 30% de los casos de Hiperaldosteronismo primario se debe a un adenoma solitario, secretor de aldosterona, un trastorno denominado Síndrome de Conn, más frecuente en mujeres de mediana edad. *Hiperaldosteronismo corregible con glucocorticoides: Es poco frecuente. Se debe a que el gen de la aldosterona queda bajo el promotor de la ACTH, produciendosé en exceso. Al administrar glucocorticoides se genera retroalimentación negativa de ACTH y por lo tanto de aldosterona. b) Hiperaldosteronismo secundario: La liberación de aldosterona no es primaria, sino que está regulada por la activación del sistema renina-angiotensina. Se caracteriza por aumento de la [] de renina plasmática y está presente en un descenso de la perfusión renal, hipovolemia arterial y edema o embarazo (estrógenos -> renina). Morfología: Los adenomas productores de aldosterona son casi siempre bien delimitados, pequeños y solitarios, más frecuentes del lado izquierdo. Suelen aparecer en mujeres 40-60 años. A menudo están escondidos dentro de la glándula y no producen un aumento de tamaño visible. Al corte tienen un color amarillo brillante, contienen c corticales cargadas de lípidos más parecidas a las células fasciculares que a las glomerulares. Las c suelen tener un tamaño uniforme. Existe ligero pleomorfismo nuclear y celular. Hay inclusiones citoplasmáticas eosinófilas laminadas llamadas cuerpos de espironolactina. No suelen suprimir la secreción de ACTH. La hiperplasia idiopática bilateral se caracteriza por hiperplasia difusa y localizada de c similares a las de la zona glomerular normal. Suele tener forma de cuña y se extiende desde la periferia hacia el centro. Clínica: Hipertensión. Mediante efectos en el receptor mineralocorticoide renal la aldosterona favorece la reabsorción de sodio. La aldosterona contribuye a la disfunción endotelial al disminuir la [] de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. Hay compromiso cardiovascular y aumento de prevalencia de episodios adversos. Hay hipopotasemia en algunos casos. Se confirma por un cociente entre la [] plasmática de aldosterona/actividad renina plasmática elevado. Debe realizarse la prueba de supresión de aldosterona para confirmación. En el caso de los adenomas se realiza axtirpación quirúrgica. En el aldosteronismo primario se utilizan antagonistas de la aldosterona (espironolactona). 3. Síndromes adrenogenitales: Causan virilización o feminización. El exceso de secreción puede deberse a un síndrome puro o a un componente de la enfermedad de Cushing. Las causas suprarrenales son: - Neoplasias corticosuprarrenales: asociadas a virilización, como carcinomas suprarrenales secretores de andrógenos, asociados a hipercortisolismo. Hiperplasia suprarrenal congénita (HAC): se caracteriza por deficiencia de la enzima 21- hidroxilasa, implicada tanto en la biosíntesis de andrógenos como de cortisol y aldosterona. La deficiencia de cortisol aumenta la secreción de ACTH que provoca hiperplasia suprarrenal. La conversión defectuosa de progesterona en 11desoxicorticoesterona supone más del 90% de los casos de HAC. Hay 3 síndromes: o Síndrome pierde sal: Hay tanto deficiencia de cortisol como de aldosterona. Se debe a la incapacidad para convertir la progesterona en desoxicorticoesterona por ausencia total de la hidroxilasa. Existe pérdida de sal, hiponatremia e hiperpotasemia que provocan acidosis, hipotensión, shock cardiovascular y muerte. o o Síndrome adrenogenital virilizante simple sin pérdida de sal: Hay falta de cortisol, pero genera suficientes mineralocorticoides para la reabsorición de sal y evitan una crisis por péridda de sal. La baja [] de glucocorticoides no provoca inhibición retrógrada de la secreción de ACTH. La [] de testosterona aumenta. Virilización suprarrenal tardía o no clásica: Pueden estar casi completamente asintomáticos o presentar manifestaciones leves por aumento solo de andrógenos como hirsutismo, acné e irregularidades menstruales. Morfología: En todos los pacientes con HAC existe una hiperplasia suprarrenal bilateral. La corteza suprarrenal es gruesa y nodular, y al corte es marrón por la depleción total de los lípidos. La mayoría de las células proliferantes son compactas, eosinófilas, sin lípidos y están mezcladas con c claras cargadas de lípidos. La mayoría tiene hiperplasia de las c corticotropas hipofisarias. Clínica: Dependen de la deficiencia enzimática específica y consisten en anomalías relacionadas con el exceso de andrógenos, con o sin deficiencia de aldosterona y de glucocorticoides. Afecta a la secreción de catecolaminas lo que aumenta la predisposición a la hipotensión y al shock circulatorio. Hay que sospecjar HAC en el neonato con genitales ambiguos. Las personas con HAC reciben tratamiento con glucocorticoides exógenos que, además de normalizar la [] de glucocorticoides, suprimen la [] de ACTH y reducen la síntesis excesiva de hormonas esteroideas. En la variante con pérdida de sal es necesario el aporte de mineralocorticoides. INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL: Puede estar causado por enfermedad suprarrenal primaria (hipoadrenalismo primario) o por un descenso de la estimulación de las suprarrenales por deficiencia de ACTH (hipoadrenalismo secundario). Puede ser 1° o 2°. 1. Insuficiencia corticosuprarrenal aguda primaria: Puede aparecer en distintas circunstancias: - Como crisis precipitadas por cualquier tipo de estrés. En pacientes en tratamiento con glucocorticoides exógenos donde se produce una retirada rápida. Como consecuencia de hemorragia suprarrenal masiva. Ej: parto prolongado. También aparece en pacientes con tratamiento de anticoagulantes, en el postoperatorio de pacientes con coagulación intravascular diseminada con infarto hemorrágico de las suprarrenales y como complicación de una bacteriemia, que se denomina Síndrome de Waterhouse-Friderichsen. Síndrome de Waterhouse-Friderichsen: Es infrecuente pero catastrófico. Se caracteriza por: - Infección bacteriana grave (N. meningitidis y en menor medida Pseudomonas, neumococos, H. influenzae). Hipotensión rápidamente progresiva que conduce a shock circulatorio. Coagulación intravascular diseminada asociada a púrpura generalizada sobre todo en la piel. Insuficiencia suprarrenal de aparición brusca asociada a hemorragia suprarrenal bilateral masiva. 2. Insuficiencia corticosuprarrenal crónica primaria (Enfermedad de Addison): Se caracteriza por languidez y debilidad general, notable debilidad de la acción del corazón y cambio peculiar de color de la piel. Las manifestaciones no aparecen hasta que está comprometido al menos el 90% de la corteza suprarrenal. Es más común en mujeres de raza blanca. Patogenia: Puede deberse a linfomas, amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis, infecciones fúngicas y hemorragia suprarrenal. Más del 90% se deben a adrenalitis autoinmunitaria, TBC, sida o metástasis. Adrenalitis autoinmunitaria: 60-70%. Puede suceder en uno de dos contextos clínicos: * Síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 1 (APS1): Se caracteriza por candidiasis mucocutánea crónica y anomalías de la piel, esmalte dental y uñas asociadas a trastornos autoinmunitarios de órganos específicos. * Síndrome poliendocrino autoinmunitario tipo 2 (APS2): Combinación de insuficiencia suprarrenal y tiroiditis autoinmunitaria o diabetes tipo 1. No existe candidiasis mucocutánea, displasia ectodérmica ni hipoparatiroidismo autoinmunitario. - Infecciones: Pueden causar también una insuficiencia corticuprarrenal crónica primaria. La adrenalitis TBC es responsable del 90% de los casos de enf de Adisson. Otras infeccioens son H. capsulatum y Coccidioides immitis. El sida puede dar insuficiencia suprarrenal por complicaciones infecciosas (CMV) y no infecciosas (sarcoma de Kaposi). - Metástasis del cáncer: Destruyen la corteza. Los carcinomas de pulmón y mama son los más comunes. - Causas genéticas de insuficiencia suprarrenal: Hipoplasia suprarrenal congénita y adrenoleucodistrofia. Morfología: La adrenalitis autoinmunitaria primaria se caracteriza por glándulas contraídas irregulares. La corteza contiene sólo c corticales residuales dispersas en un entramado colapsado de tejido conjuntivo. Existe infiltrado linfoide. En la TBC o en la infección por hongos la arquitectura suprarrenal se borra por una reacción inflamatoria granulomatosa. Cuando la causa es un carcinoma metastásico las suprarrenales están aumentadas de tamaño y su arquitectura normal está oculta por la neoplasia infiltrante. Clínica: Las manifestaciones iniciales son debilidad progresiva y cansancio fácil. La disminución de la actividad mineralocorticoide provoca retención de K y pérdida de Na, generando hiperpotasemia, hiponatramia, depleción de volumen e hipotensión. La disminución de glucocorticoides genera hipoglucemia Los trastornos digestivos son frecuentes y consisten en anorexia, náuseas, vómitos, pérdida de peso y diarrea. Hay hiperpigmentación de la piel, debido a una [] elevada de POMC y MSH, las cuales se deben a una [] elevada de ACTH por la hipófisis. 3. Insuficiencia corticosuprarrenal secundaria: Causado por cualquier trastorno del hipotálamo y de la hipófisis, como las metástasis o la irradiación, que disminuye la secreción de ACTH. La administración prolongada de glucocorticoides exógenos suprime la secreción de ACTH y la función suprarrenal. No hay hiperpigmentación, porque la [] de MSH es normal. Hay secreción deficiente de cortisol y andrógenos. Morfología: El tamaño de la glándula puede estar poco o muy reducido. Éstas conservan habitualmente su color amarillo, porque tienen una pequeña cantidad residual de lípidos. La corteza puede quedar reducida a una cinta delgada formada pincipalmente por la zona glomerular. La médula es normal. NEOPLASIAS CORTICOSUPRARRENALES: La frecuencia de adenomas y carcinomas es casi igual en el adulto, mientras que en el niño predominan los carcinomas. La mayoría son esporádicas, aunque existen 2 síndromes familiares: Síndrome de Li-Fraumeni y síndrome de BeckwithWiedemann. Los adenomas funcionales se asocian con más frecuencia al Hiperaldosteronismo y al síndrome de Cushing. No todas las neoplasias elaboran hormonas esteroideas. No es posible distinguir las funcionales de las no funcionales por los rasgos morfológicos, sí por la clínica. Morfología: La mayoría de los adenomas corticosuprarrenales son inactivos y suelen ser hallazgos casuales. Es una lesión nodular bien delimitada. A diferencia de los adenomas funcionales, que se asocian a atrofia de la corteza adyacente, la corteza adyacente a los adenomas no funcionales es normal. Al corte son amarillos o marrones por la presencia de lípidos. Están formados por c similares a las de la corteza. Los núcleos tienden a ser pequeños, aunque puede haber cierto grado de pleomorfismo incluso en lesiones B (Atipia endocrina). La actividad mitótica es escasa. Los carcinomas corticosuprarrenales son infrecuentes y suelen ser funcionales y asociados a virilismo. Son lesiones invasivas grandes, que borran la glándula suprarrenal nativa. En la superficie de corte suelen ser lesiones abigarradas, mal delimitadas con zonas de necrosis, hemorragia y cambios quísticos. Tienen tendencia a invadir la vena suprarrenal, vena cava y linfáticos. Las metástasis en los GL regionales y periaórticos son frecuentes, igual que la diseminación hematógena a distancia a los pulmones y otras vísceras. Pueden estar formados por c bien diferenciadas similares a las de los adenomas corticales o por c gigantes mosntruosas y bizarras. Son más frecuentes los carcinomas metastásicos que los primarios. Otras lesiones suprarrenales: - Quistes: Son infrecuentes. Los más grandes pueden producir una masa abdominal y dolor en el flanco. Pueden sufrir necrosis y degeneración quística. Mielolipomas suprarrenales: Son lesiones B inusuales formadas por c hematopoyéticas y grasas maduras. Los adipocitos maduros están combinados con agregados de c hematopoyéticas. Incidentaloma suprarrenal: Hallazgo casual de masas suprarrenales en personas asintomáticas o en las que la sintomatología no está relacionada de modo directo con la glándula suprarrenal. La inmensa mayoría de los incidentalomas son adenomas corticales pequeños no secretores sin relevancia clínica. Médula suprarrenal: Está formada por c especializadas de la cresta neural (neuroendócrinas) denominadas cromafines, que secretan catecolaminas y por c de sostén (sustentaculares). El sistema paraganglionar está formado por c neuroendócrinas dispersas fuera de la glándula. Estos paraganglios tienen un vínculo firme con el SNAutónomo y pueden dividirse en branquiómeros, intravagales y aorticosimpáticos. Las neoplasias de las c cromafines se denominan feocromocitomas y las de las c neuronales tumores neuroblásticos. 1. Feocromocitoma: Neoplasia B o Mde las c cromafines que suelen causar hipertensión. Regla del diez: el 10% son extrasuprarrenales, esporádicos bilaterales, malignos, en niños y no están asociados a hipertensión. Morfología: Van desde lesiones pequeñas confinadas en la suprarrenal a masa hemorrágicas grandes con kg de peso. Los más grandes están bien delimitados por tejido conjuntivo, por cortical comprimida o por tejido medular. Las trabéculas fibrosas muy vascularizadas en el interior del tumor producen un aspecto lobulado. Los de mayor tamaño tienden a ser hemorrágicos, necróticos y quísticos, y suelen borrar la glándula suprarrenal. Están formados por c cromafines o por c principales agrupadas con las c sustentaculares en nidos o alvéolos pequeños por un entramado vascular abundante. Los núcleos suelen ser redondos a ovoides con cromatina punteada (sal y pimienta). No hay ninguna característica histológica que sea un indicador fiable de la conducta clínica. El diagnóstico definitivo de M está basado de modo exclusivo en la presencia de metástasis. Éstas pueden afectar a los GL regionales, así como a órganos a distancia como hígado, pulmón y hueso. Clínica: Hipertensión en el 90%. Episodios paroxísticos como taquicardia, palpitaciones, cefalea, sudoración, temblor y sensación de temor. Pueden asociarse a dolor abdominal o torácico, náuseas y vómitos. Puede ocasionar insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, infarto de miocardio, fibrilación ventricular y accidentes cerebrovasculares. Sistema osteo-artro-muscular HUESOS Alteraciones de la matriz: 1. Osteogénesis imperfecta: Se debe a deficiencias en la síntesis del colágeno tipo 1. Afecta principalmente al hueso, aunque también a articulaciones, ojos, orejas, piel y dientes. Se debe a mutaciones autosómicas dominantes en los genes que codifican las cadenas α1 y α2 del colágeno. La deficiencia del hueso constituye un tipo de osteoporosis con adelgazamiento cortical y atenuación de las trabéculas. Existen 4 subtipos clínicos. - - Variante tipo II: siempre es mortal durante la gestación o en el período perinatal. Se caracteriza por fragilidad ósea extrema con múltiples fracturas en la etapa intrauterina. Variante tipo I: Tiene una esperanza de vida normal, aunque sufren fracturas en la infancia que disminuyen en frecuencia tras la pubertad. Pueden tener escleróticas azules, hipoacusia, defecto neurosensitivo, imperfecciones dentales, etc. Variante tipo III: Es progresiva deformante, compatible con la supervivencia. Genera retraso del crecimiento, fracturas múltiples, cifoescoliosis, escleróticas azules, hipoacusia y dentiogenia imperfecta. Variante tipo IV: Es compatible con la supervivencia. Se caracteriza por fracturas posnatales, escleróticas normales, fragilidad ósea moderada, talla baja y dentiogenia imperfecta ocasional. 2. Osteoporosis: Se caracteriza por huesos porosos y masa ósea reducida, que predisponen a fracturas. Puede estar localizado o afectar a todo el esqueleto. La generalizada puede ser 1ria o 2ria. Patogenia: Puede deberse a factores hereditarios, actividad física, fuerza muscular, dieta y estado hormonal. Una vez alcanzada la masa ósea máx, sobreviene un ligero déficit en la formación de hueso con cada ciclo de resorción y formación de cada unidad multicelular básica. Afecta a ambos sexos por igual. Hipótesis: - Cambios asociados a la edad: los osteoblastos en personas ancianas tienen una capacidad reducida de proliferación y biosíntesis. Esto genera la osteoporosis senil, que se debe a un recambio bajo. Actividad física escasa: las fuerzas mecánicas estimulan el remodelado óseo normal. Factores genéticos: RANKL, OPG, RANK, locus CPH, gen del receptor de estrógeno, receptor de vit D y LRP5. Estado nutricional de calcio: La deficiencia de Ca, una [] alta de PTH y una [] baja de vut D influyen. Influencias hormonales: En las mujeres posmenopáusicas hay una aceleración dependiente de hormonas de la pérdida ósea. La deficiencia de estrógenos es la causa principal de este fenómeno, y la reposición de estrógenos en la menopausia protege de la pérdida ósea. Las citocinas estimulan la atracción y la actividad de los osteoclastos, al aumentar la [] de RANK y disminuir la expresión de OPG. La OPG inhibe la unión del RANKL al osteoclasto, disminuyendo la resorción de Ca. Morfología: La osteoporosis posmenopáusica afecta a los huesos con aumento del área de superficie, como los cuerpos vertebrales. En la senil la cortical se adelgaza por resorción subperióstica y endóstica. Clínica: Las fracturas vertebrales producen dolor y cuando son múltiples pueden causar pérdida de altura considerable. Las complicaciones incluyen la embolia pulmonar y la neumonía. No puede detectarse con fiabilidad en las Rx simples hasta que se ha perdido del 30 al 40% de la masa ósea y la [] sérica de Ca, P y fosfatasa alcalina no es diagnóstica. Se utiliza absorciometría de rayos X de energía doble y tomografía computarizada cuantitativa. La prevención y el tratamiento cosisten en ejercicio, consumo de Ca y vit D y fármacos como bifosfonatos que inhiben los osteoclastos. Osteopetrosis: Grupo de enfermedades genéticas infrecuentes caracterizadas por resorción ósea reducida y esclerosis simétrica difusa por formación o función anormal de los osteoclastos. La osteopetrosis se clasifica en variantes según el tipo de herencia y los signos clínicos. Se divide en forma autosómica recesiva y autosómica dominante. La forma autosómica recesiva se divide a su vez en variante leve y grave. La variante autosómica recesiva grave y la autosómica dominante leve son las más frecuentes. Patogenia: Interfieren con el proceso de acidificación de la laguna de resorción del osteoclasto necesario para disolver la hidroxiapatita cálcica del interior de la matriz. Hay defectos autosómicos recesivos en el gen CA2 que coficia la anhidrasa carbónica II, mutaciones en el gen CLCN7 del canal de cloro, mutaciones en el gen TCIRG1 que codifica un componente de la bomba de protones y mutaciones en el gen del RANKL. Morfología: Actividad deficiente del osteoclasto. Los huesos carecen de conducto medular y los extremos de los huesos largos son bulbosos (deformidad en Erlenmeyer). Los agujeros neurales son pequeños y comprimen los nervios salientes. La esponjosa primaria persiste y ocupa la cavidad medular, por lo que no deja sitio para la médula hematopoyética e impide la formación de trabéculas maduras. El hueso no sufre remodelado. Clínica: La osteopetrosis maligna grave del lactante es autosómica recesiva y, por lo general, se manifiesta durante la gestación o poco después del parto. A menudo hay fracturas, anemia e hidrocefalia que provcan la muerte posparto. Los afectados que sobreviven hasta la etapa de la lactancia tienen defectos en los nervios craneales e infecciones repetidas, a menudo mortales, por la insuficiencia de la MO extramedular, que además, provoca hepatoesplenomegalia. La forma autosómica dominante benigna se manifiesta en la adolescencia mediante radiografías realizadas por fracturas repetidas. Puede haber anemia, leucocitopenia y déficits leves. Enfermedad de Paget (osteítis deformante): Enfermedad que genera aumento de masa ósea desordenado y estructuralmente ineficaz. Posee 3 fases: 1. Fase osteolítica inicial (predominan osteoclastos). 2. Fase osteoclástica-osteoblástica mixta, que acaba con predominio de actividad osteoblástica. 3. Fase osteoesclerótica inactiva de desgaste. El efecto neto es un aumento de la masa ósea. Sin embargo, el hueso neoformado está desordenado y es estructuralmente precario. Mayor incidencia a los 70 años. Patogenia: La causa es desconocida. Se sospecha que se debe a factores ambientales y genéticos. El riesgo es 7 veces mayor en familiares de primer grado. Las mutaciones en RANKL y RANK/OPG suelen estar presentes. Morfología: Es un proceso local con variabilidad histológica. El signo distintivo es el patrón en mosaico del hueso laminar, similar a un rompecabezas, que se debe a líneas de adhesión prominentes que ensamblan las unidades de hueso laminar dispuestas al azar. En la fase lítica inicial, hay ondas de actividad osteoclástica y numerosas lagunas de resorción. Los osteoclastos persisten en la fase mixta. La MO es sustituida por tejido conjuntivo laxo, que contiene células osteoprogenitoras y numerosos vasos sanguíneos. El tejido fibrovascular perióseo retrocede y es sustituido por MO normal. Al final, el hueso se vuelve más grande de lo normal, formado por trabéculas y hueso cortical con engrosamiento tosco, pero blando y poroso, sin estabilidad estructural. Clínica: Suele ser poliostótica. Afecta al esqueleto axial o a la porción proximal del fémur. Es frecuente el dolor localizado causado por microfracturas. El aumento de tamaño del esqueleto craneofacial puede producir una leontiasis ósea y un cráneo tan pesado que resulta difícil mantener erguida la cabeza. El soporte de peso produce arqueamiento anterior de los fémures y tibias, y distorsiona las cabezas femorales con aparición de artrosis secundaria avanzada. La hipervascularización calienta la piel que cubre al hueso y puede generar insuficiencia cardíaca por desvío del flujo sanguíneo. En el hueso pagético son frecuentes diversos tumores y lesiones seudotumorales. Las lesiones B son tumor de c gigantes, granuloma reparativo de c gigantes y masas extraóseas de hematopoyesis. El sarcoma afecta al 0,8% (osteosarcomas y fibrosarcomas). En ausencia de transformación maligna no suele ser grave ni potencialmente mortal. Enfermedades asociadas a una homeostasia mineral anormal: 1. Raquitismo y osteomalacia: Se deben a la ausencia de vitamina D. El raquitismo afecta a niños, generando deformidades óseas. La osteomalacia afecta a adultos y en ella el hueso que se forma durante el proceso de remodelado tiene una mineralización inadecuada. Esto provoca osteopenia y predisposición a las fracturas por insuficiencia. Si bien pueden deberse a dietas deficitarias en calcio y vit D, muchas veces la causa es la exposición limitada a la luz solar. La deficiencia de vit D puede prevenirse con una dieta rica en aceites de pescado. Otras causas menos frecuentes incluyen trastornos renales, de mala absorción o hereditarios. Morfología: Hay exceso de matriz no mineralizada. El raquitismo produce: - - - - Sobrecrecimiento de cartílado epifisario debido a calcificación provisional inadecuada y fracaso de la maduración y desintegración de las células cartilaginosas. Persistencia de masas irregulares distorsionadas de cartílago. Depósito de matriz osteoide sobre los restos cartilaginosos inadecuadamente mineralizados. Alteración de la sustitución ordenada de cartílago por matriz osteoide, con aumento de tamaño y expansión lateral de la unión osteocondral. Sobrecrecimiento anormal de capilares y fibroblastos en la zona desorganizada como consecuencia de microfracturas y tensiones sobre el hueso mal formado, débil e inadecuadamente mineralizado. Deformación del esqueleto debido a la pérdida de rigidez estructural de los huesos en desarrollo. El raquitismo es más frecuente durante el primer año de vida. Los huesos occipitales reblandecidos pueden aplanarse y los huesos parietales pueden combarse hacia adentro. Al liberar la presión, el retroceso elástico devuelve bruscamente los huesos a su posición original. El exceso de osteoide produce prominencia frontal y un aspecto cuadrado de la cabeza. En la unión costocondral se forma el “rosario raquítico”. Las costillas se curvan hacia adentro, creando la deformidad en pecho de paloma. Si el niño ya camina puede haber lordosis lumbar y arqueamiento de las piernas. En la ostoemalasia, la matriz osteoide formada de nuevo depositada por los osteoblastos está inadecuadamente mineralizada, produciendo así un exceso de osteoide persistente. Los contornos del hueso no están afectados, pero el hueso es frágil y vulnerable a fracturas y microfracturas (cuerpos vertebrales y cuellos femorales). El osteoide no mineralizado puede visualizarse como una capa engrosada de matriz dispuesta en la vecindad de las trabéculas normalmente mineralizadas más basófilas. 2. Hiperparatiroidismo: Las manifestaciones óseas están causadas por resorción ósea osteoclástica prolongada. Está afectado todo el esqueleto. Morfología: Afecta más al hueso subcortical (superficies subperióstica, de las osteonas y endóstica) que al hueso esponjoso. La resorción subperióstica produce corticales adelgazadas y pérdida de la lámina dura alrededor de los dientes. Las radiografías revelan un patrón de radiotransparencia. En el hueso esponjoso, los osteoclastos crean un túnel, produciendo osteítis disecante. El hallazgo radiológico es una reducción de la densidad ósea. Los espacios de la MO son sustituidos por tejido fibrovascular. La pérdida ósea predispone a las microfracturas y hemorragias secundarias, que provocan la llegada de macrófagos y una penetración de tejido fibroso reparador (tumor pardo). El color marrón es consecuencia de la vascularización, hemorragia y depósito de hemosiderina. La combinación de aumento de la actividad celular ósea, fibrosis peritrabecular y tumores pardos quísticos son el rasgo distintivo del hiperparatiroidismo avanzada y se denominan osteítis fibrosa quísitica. Sin embargo, son infrecuentes en la actualidad, porque el hiperparatiroidismo se diagnostica y se trata en una etapa asintomática temprana. FRACTURAS: Pueden ser completas o incompletas, cerradas o abiertas, conminutas (por aplastamiento, muchos fragmentos) o desplazadas (los extremos no están alineados). También pueden ser patológicas, si se deben a una enfermedad, o fracturas por estrés, si aparece lentamente por actividad física. El hueso posee gran capacidad de autoreparación y se reconstruye por completo siguiendo diversas etapas: - - - La rotura de los vasos sanguíneos produce hematoma. La sangre coagulada crea una malla de fibrina que ayuda a sellar el foco de fractura y crea un entramado para las c inflamatorias, fibroblastos y vasos sanguíneos nuevos. Las plaquetas desgranuladas y las c inflamatorias activan a las c osteoprogenitoras con actividad osteoclástica y osteoblástica. Al final de la primera semana, el hematoma está en fase de organización, el tejido adyacente está siendo regulado para la futura producción de matriz y los extremos fracturados están siendo remodelados. Este tejido se denomina precallo y proporciona cierto anclaje entre los extremos fracturados del hueso, aunque carece de resistencia estructural para soportar peso. Las c osteoprogenitoras activadas depositan trabéculas subperiósticas de hueso reticular orientadas en perpendicular al eje cortical. Se diferencian en condroblastos que forman fibrocartílago y cartílago hialino. El cartílago nuevo sufre osificación endocondral. Los extremos fracturados quedan unidos por un callo óseo, que conforme se mineraliza aumenta su resistencia y rigidez. Hueso reticular -> hueso laminar -> médula ósea. Cuando el callo madura y es sometido a fuerzas de carga, las porciones que no soportan estas fuerzas son resorbidas y de este modo disminuye el tamaño del callo, hasta restablecer el tamaño y la forma del hueso fracturado. Osteonecrosis: Es el infarto del hueso y de la MO. Hay isquemia, que puede estar relacionada con distintas enfermedades o ser un suceso idiopático aislado. Suelen estar relacionados con el uso de corticoides. Morfología: Los infartos medulares son localizados y afectan al hueso esponjoso y a la MO. La cortical no suele estar afectada. En los infartos subcondrales, la necrosis afecta un segmento triangular o en forma de cuña. El cartílago articular permanece viable. El hueso muerto reconocible por sus lagunas vacías está rodeado de adipocitos necróticos que se rompen con frecuencia y liberan sus ácidos grasos, que se unen al Ca y forman jabones insolubles de Ca que puede permanecer de por vida. Los osteoclastos reabsorben las trabéculas necróticas. Las que quedan actúan como estructura para el depósito de hueso nuevo (sustitución por arrastre). En los infartos subcondrales, el ritmo de sustitución es demasiado lento para ser eficaz, lo que genera fracturas e incluso desprendimiento del cartílago. Clínica: Los infartos subcondrales generan dolor crónico, mientras que los medulares suelen ser asintomáticos. OSTEOMIELITIS: Es la inflamación del hueso y de la médula ósea. Puede ser una complicación de cualquier infección sistémica, aunque a menudo se manifiesta como un foco solitario primario. Los agentes pueden ser virus, parásitos, hongos, bacterias. Las más frecuentes son las bacterias piógenas y las microbacterias. 1. Osteomielitis piógena: Causada por bacterias, que pueden alcanzar el hueso por diseminación hematógena, por extensión desde una zona contigua o por implantación directa. En niños, la mayoría son de origen hematógeno y afectan huesos largos. La bacteriemia puede originarse en lesiones mucosas. En los adultos suele ser una complicación de una fractura abierta, intervenciones quirúrgicas o infección de pie diabético. Staphylococcus aureus es el responsable del 80-90%. El resto son E. coli, Pseudomonas y Klabsiella, más frecuentes en vías urinarias o adictos a las drogas. En los niños es típica la afectación de la metáfisis. Morfología: Los cambios morfológicos depende de la fase (aguda, subaguda o crónica) y localización de la infección. Una vez en el hueso, las bacterias proliferan y provocan una reacción inflamatoria agua. El hueso atrapado sufre necrosis. La pieza del hueso muerto se denomina secuestro. En ocasioens, el secuestro se fragmenta y forma cuerpos libres, que salen mediante una fístula. En lactantes, la infección epifisaria se propaga a través de la superficie articular al interior de la cavidad articular, y provoca artritis séptica o supurativa que puede destruir el cartílago articular. Después de la 1ra semana aumenta el n° de c inflamatorias crónicas y hay estimulación de la resorción ósea. Cuando el hueso depositado forma un manguito de tejido vivo alrededor del segmento de hueso infectado desvitalizado, se denomina involucro. El absceso de Brodie es un pequeño absceso intraóseo que afecta a menudo a la cortical y tiene una cubierta de hueso reactivo. La osteomielitis esclerosante de Garré afecta a la mandíbula. Clínica: Malestar, fiebre, escalosfríos, leucocitosis y dolor punzante moderado a intenso en la región afectada. Se estudia con Rx y hemocultivos. Suele ser necesaria la biopsia y los cultivos de hueso. Se trata con ATB y curigía. Las complicaciones incluyen fractura patológica, amiloidosis secundaria, endocarditis, septicemia, carcinoma epidermoide en el trayecto fistuloso y sarcoma en el hueso infectado. 2. Osteomielitis tuberculosa: Los microorganismos suelen llegar por vía hematógena. También es posible la extensión directa o a través de los linfáticos. La infección ósea suele ser solitaria. Las regiones más afectadas son columna (40%), rodillas y cadera. Suele ser más desructiva y resistente al tto. En la columna (mal de Pott), la infección atraviesa los discos intervertebrales y forma abscesos. Tienen dolor con el movimiento, dolor localizado a la palpación, febrícula, escalosfríos y pérdida de peso. Forma granulomas con necrosis caseosa. 3. Sífilis ósea: Tanto la sífilis (T. pallidum) como la frambesía (T. pertenue) puede afectar al hueso. Suele diagnosticarse y tratarse antes de que aparezca la manifestación ósea. La sífilis congénita provoca lesiones óseas en el quinto mes de gestación. Las espiroquetas tienden a localizarse en zonas de osificación endocondral activa (osteocondritis) y en el periostio (periostitis). En la sífilis adquirida, en la etapa terciaria, los huesos afectados son la nariz, el paladar, el cráneo y las extremidades (tibia en sable). Morfología: Se caracteriza por un tejido de granulación edematoso, con numerosas c plasmáticas y hueso necrótico. Es posible identificar las espiroquetas con tinciones de plata.TUMORES: Se clasifican según la c normal o el tipo de tejido del que proceden. Los tumores productores de matriz y los tumores fibrosos son los más frecuentes. Los B son mucho más frecuentes que los M. Entre los B, los más frecuentes son el osteocondroma y el defecto cortical fibroso. Su ubicación aporta importante información diagnótsica. Los carcomas óseos forman parte del síndrome de Li-Fraumeni y de retinoblastoma hereditario, ligados a mutaciones en p53 y RB. Los infartos óseos, la osteomielitis crónica, la enfermedad de Paget, la radiación y las prótesis metálicas se asocian también a neoplasias óseas. Suelen ser asintomáicos hasta que muchos producen dolor, una masa de crecimiento lento o una fractura. Para el diagnóstico hay que saber la localización (qué hueso y qué parte del hueso), la clínica (edad) y la Rx. Todos los tumores afectan la metáfisis, salvo el de C gigantes que afecta la epífisis y se da “cerca de la rodilla y lejos del codo”. El osteosarcoma y el condrosarcoma se diferecian del osteoma y del condroma en que poseen más de 1 célula (osteocito o condrocito) por laguna. 1. Tumores formadores de hueso: El hueso tumoral suele depositarse en forma de trabéculas entremezcladas (excepto los osteomas) con diferente grado de mineralización. Osteoma: Son tumores sésiles B, redondos a ovalados con varias protuberancias que se proyectan desde la superficie subperióstica de la cortical. Suelen afectar el cráneo y ser solitarios. Se detectan a la mitad de la vida. EN el síndrome de Gardner hay múltiples osteomas. Están formados por una mezcla de hueso reticular y laminar, que a menudos se deposita con una disposición cortical (haversiano). Son <1cm y poseen crecimiento lento con escasa relevancia clínica. En la Rx se ve bien blanco, con muchas trabéculas y poca médula. Osteoma osteoide y osteoblastoma: Son B. Los osteomas osteoides son <2cm y los osteoblastomas son >2cm. Aparecen en la adolescencia o en la tercera década. El 75% son menores de 25 años. Hombre-mujer 2:1. El O.O Tiene predilección por el esqueleto apendicular (miembros) y elementos vertebrales posteriores. El 50% afecta el fémur o la tibia. Generan dolor nocturno intenso, que mejora con aspirina y se debe a un exceso de PGE2. El ostoeblastoma tiene perdilección por la columna. El dolor es sordo, coninuo y no mejora con salicilatos, ni produce una reacción ósea marcada. Morfología: Son masas redondas a ovaladas. Están bien delimitadas y formadas por trabéculas interconectadas. El estroma que rodea al hueso neoplásico está formado por tejido conjuntivo laxo, con numerosos capilares dilatados y congestivos. Los osteoblastos poseen características citológicas B. El tumor verdadero, denominado nido, se aprecia en las Rx como una zona radiotransparente redonda pequeña que puede estar mineralizada en el centro. (centro trabecular, zona media medular y periferia trabecular. Clíncia: El O.O se trata radiofrecuencia. El osteoblastoma se trata mediante resección conservadora en bloque. Osteosarcoma: Es un tumor mesenquimatoso M en el que las c cancerosas producen matriz ósea. El 75% afecta a personas menores de 20 años. Un segundo pico afecta a ancianos, que padecen trastornos como enfermedad de Paget, infartos óseos y radioterapia previa. Hombres-mujeres 1,6:1. Suelen originarse en la región metafisaria de los huesos largos de las extremidades y el 50% afecta la rodilla. Patogenia: El 70% presenta anomalías congénitas adquiridas, como mutaciones en RB y p53. Morfología: Los subtipos se identifican y agrupan en función del lugar de origen (intramedular, intracortical o superficial), grado de diferenciación, multicentricidad (sincrónica, metacrónica), primario o secundario y características histológicas. El más frecuente asienta en la metáfisis de hueso largos y es primario, solitario, intramedular y poco diferenciado. Son tumores voluminosos granulares, blanco-grisáceos, y menudo contienen zonas de hemorragia y de degeneración quística. Destruyen a menudo las corticales circundantes, infiltran y sustituyen la MO. Puede haber invasión articular. El tamaño y la forma de las c del tumor son muy diversos y a menudo presentan núcleos hipercromáticos. La formación de hueso por el tumor es característica. El hueso tiene estructura tosca en forma de encaje. Cuando abunda el cartílago neoplásico, el tumor se denomina osteosarcoma condroblástico. Hay invasión vascular en el 50-60%. Clínica: Masas dolorosas de crecimiento progresivo. El primer síntoma es una fractura ósea. Las Rx muestran una masa mixta lítica y blástica destructiva grande con márgenes infiltrantes. La sombra triangular entre la cortical y los extremos elevados del periostio provoca el triángulo de Codman. Diseminan por vía hematógena y metastatizan a pulmones. 2. Tumores formadores de cartílago: Son la mayoría de los tumores óseos primarios. Hialino o mixoide. Osteocondroma: Es un tumor B con cubierta de cartílago que está unido al esqueleto subyacente por un tallo óseo. Es el tumor óseo más frecuente. El 85% son solitarios. Hombres-mujeres 3.1. Los solitarios son más frecuentes a los 25 años y los múltiples en la infancia. Aparecen sólo en los huesos de origen endocondral y asientan en la metáfisis. Morfología: Son sésiles. La cubierta está formada por cartílago hialino benigno y en la periferia presenta pericondrio. El cartílago sufre osificación endocondral, de forma que el hueso nuevo constituye la porción interna de la cabeza y el tallo. Clínica: Masas de crecimiento lento que pueden causar dolor si comprimen un nervio o si se fractura su tallo. Condroma: Son tumores B de cartílago hialino. Pueden surgir en la cavidad medular (endocromas), o en la superficie (condromas superiósticos). Suelen ser solitarios con predilección por los huesos tubulares cortos de las manos y pies. El síndrome múltiple se denomina enfermedad de Ollier. Si se asocia a hemangiomas de partes blandas se denomina síndrome Maffucci. Morfología: Suelen ser menores de 3cm, gris-azulados. Están formados por nódulos bien delimitados de cartílago hialino citológicamente benigno. La porción periférica puede presentar osificación endocondral, y el centro puede calcificarse y necrosarse. Clínica: Suelen ser asintomáticos. Pueden ser dolorosos y provocar fracturas. La Rx muestra nódulos no mineralizados que producen transparencias ovales bien delimitadas, rodeadas por un halo delgado de hueso radiodenso (signo de anillo en C). Tienen riesgo de carcinoma de ovario y glioma cerebral. Condroblastoma: Es un tumor B infrecuente. Frecuente en adolescentes. Hombres-mujeres 2:1. La mayoría afecta la rodilla y con menos frecuencia pelvis y costillas. Tiene predilección por epífisis y apófisis. Morfología: Formado por láminas de condroblastos poliédricos con límites citoplasmáticos bien delimitados, cantidad moderada de citoplasma rosa y núcleos hiperlobulados con surcos longitudinales. Las c tumorales están rodeadas por escasa matriz hialina. Cuando se calcifica la matriz, produce un patrón de mineralización característico en malla de alambre de gallinero. Hay c gigantes dispersas de tipo osteoclasto neoplásicas. Suelen ser dolorosos y pueden provocar derrame y limitación de la movilidad articular. Radiológicamente producen una transparencia localizada bien delimitada, que suele tener calcificaciones punteadas. Fibroma condromixoide: Es el menos frecuente y puede confundirse con un sarcoma. Afecta a adolescentes y personas de la tercera década, con predominio masculino. Surgen en la metáfisis de huesos tubulares largos. Morfología: Están bien delimitados, son sólidos y pardo-gris brillantes. Hay nódulos de cartílago hialino poco formado y de tejido mixoide delimitados por tabiques fibrosos. En las regiones cartilaginosas, las c tumorales se sitúan en lagunas. En las zonas mixoides, las c son estrelladas. Las c neoplásicas tienen grados diversos de atipia citológica, incluso con núcleos hipercromáticos. Otros hallazgos son pequeños focos de calcificación de la matriz cartilaginosa y c gigantes de tipo osteoclasto no neoplásicas dispersas. Las Rx muestran radiotransparencia localizada excéntrica bien delimitada, por la existencia de un halo de eslcerosis. Condrosarcoma: Tumor M que produce cartílago neoplásico. Se clasifica en central (intramedular) y periférico (yuxtacortical y superficial). Hay variantes convencional (hialina y/o mixoide), célula clara, desdiferenciada y mesenquimatosa. Los tumores centrales convencionales representan el 90%. Mayor incidencia a los 40 años. El doble en hombres que mujeres. Afecta principalmente a pelvis, hombros y costillas. Morfología: El convencional está formado por cartílago hialino y mixoide neoplásico. Contienen nódulos de tejido brillante. Son viscosos y gelatinosos. Son habituales las calcificaciones punteadas y la necrosis central. El tumor crece con un frente compresivo ancho hacia las partes blandas adyacentes. Infiltra la MO y rodea las trabéculas óseas preexistentes. Los de grado 1 tienen escasa Celularidad, y los condrocitos presentan núcleos vesiculosos grandes, con nucléolos pequeños. Las c binucleadas son escasas y es difícil encontrar formas mitóticas Las de grado 3 tienen notable hipercelularidad, pleomorfismo, c gigantes y mitosis. El 10% tienen un segundo componente de alto grado. Esta combinación define los condrosarcomas desdiferenciados. En el de células clara hay láminas de condrocitos neoplásicos M con abundante citoplasma claro, numerosas c gigantes y formación intralesiva de hueso reactivo. El mesenquimatoso está formado por islotes de cartílago hialino, rodeados de láminas de c redondas pequeñas. No suele afectar la región distal de las extremidades. Suelen causar masas dolorosas con crecimiento progresivo. El patrón de crecimiento produce un festoneado endóstico prominente en las radiografías. Los tumores mayores de 10cm son más agresivos. Metastatizan a pulmones y huesos. Se suelen extirpar y algunos casos se añade quimioterapia. 3. Tumores fibrosos y fibroóseos: Defecto cortical fibroso y fibroma no oscificante: Los defectos corticales fibrosos son muy frecuentes, están en el 30-50% de los menores de 2 años. Se cree que son defectos congénitos más que neoplasias. La mayoría son excéntricos en la metáfisis distal del fémur y proximal de la tibia. Casi la mitad son bilaterales o múltiples. Suelen ser pequeños. Los que alcanzan 56cm se tranforman en fibromas no osificantes. Morfología: Producen radiotransparencias bien delimitadas y alargadas rodeadas de un halo de esclerosis. Son gris a pardo-amarillentas. Contienen fibroblastos y macrófagos (histiocitos). Los inocentes se disponen en un patrón arremolinado y los histiocitos son c gigantes multinucleadas o agregados de macrófagos espumosos. Los defectos corticales fibrosos son asintomáticos, tienen crecimiento limitado y desaparecen de modo espontáneo. Los fibromas no oscificantes pueden causar una fractura patológica. Displasia fibrosa: Es un tumor B vinculado a una detención localizada del desarrollo. Están presentes todos los componentes del hueso normal, pero no se diferencian en estructuras maduras. Se debe a una mutación con aumento de función durante la embriogenia en el gen GNAS. Hay 3 patrones distintos: * Displasia fibrosa monostótica: 70%. Afecta un solo hueso. Al inicio de la adolescencia, deja de progresar tras el cierre del cartílago de crecimiento. Es asintomática, aunque puede generar dolor, fractura y diferencia de longitud de las extremidades. No evoluciona a forma poliostótica. * Displasia fibrosa poliostótica sin disfunción endocrina: 27%. Se manifiesta antes que la monostótica. El 50% con enfermedad leve tiene afectación craneofacial, y el 100% de los que poseen enfermedad extendida. * Síndrome de McCune-Albright: Displasia fibrosa poliostótica asociada a pigmentación cutánea con manchas de café con leche y endocrinopatías. La mayoría tienen precocidad sexual, sobre todo las niñas. Otras manifestaciones son el hipertiroidismo, adenomas hipofisarios que secretan hormona de crecimiento e hiperplasia suprarrenal primaria. Las máculas cutáneas son grandes, con bordes serpiginosos irregulares. Morfología: Las lesiones son circunscritas, intramedulares. Las más grandes expanden y distorsionan el hueso. El tejido lesivo es granular pardo-blanquecino y está formado por trabéculas curvilíneas de hueso reticular rodeadas de una proliferación fibroblástica moderadamente celular (patrón en letras chinas). Clínica: Las monostóticas son asintomáticas. Se diagnostica por Rx, donde dan un aspecto característico en vidrio esmerilado con bordes bien definidos. La poliostótica se asocia a enf progresiva. El tto consisten en múltiples intervenciones quirúrgicas y bifosfonatos. Infrecuentemente se transforman en sarcoma. Fibrosarcoma: Los sarcomas productores de colágeno con fenotipo fibroblástico suelen ser primarios, aunque algunos asientan sobre tumores B preexistentes, como infartos óseos, hueso pagético y tejido con irradiación. Morfología: Son masas grandes hemorrágicas de color pardo-blanquecino que destruyen el hueso subyacente y a menudo se extienden a las partes blandas. Están formados por fibroblastos citológicamente malignos dispuestos con un patrón en remolinos en forma de espina de pescado. El grado de diferenciación determina la cantidad de colágeno producido y el grado de atipia citológica. Son masas dolorosas que aumentan de tamaño y suelen asentar en la metáfisis de huesos largos y en los huesos planos de la pelvis. Provocan fracturas. En las Rx se aprecia un patrón permeativo y lítico. 4. Otros tumores: Sarcoma de Ewing y Tumor neuroectodérmico primitivo (PNET): Son tumores de célula redonda malignos primarios del hueso y las partes blandas. Ambos tienen un fenotipo neural similar y comparten traslocación cromosómica idéntica (gen EWS y uno que codifica un factor de transcipción ETS). Provocan proliferación y supervivencia celular anormal. Difieren sólo en su grado de diferenciación neural. Los tumores con diferenciación neural se consideran PNET y los indiferenciados sarcoma de Ewing. Esta distinción no tiene relevancia clínica. La incidencia es a los 10-15 años y el 80% tienen menos de 20. Afecta más a niños que niñas. La célula precursora es una célula madre mesenquimatosa multipotente. Morfología: Surgen en la cavidad medular. Invaden habitualmente la cortical, el periostio y las partes blandas. El tumor es blando, pardo-blanquecino y a menudo contiene zonas de hemorragia y necrosis. Está formado por láminas de células redondas pequeñas uniformes, ligeramente más grandes que los linfocitos. Tiene escaso citoplasma. La presencia de rosetas de Homer-Wright (células tumorales dispuestas en círculo alrededor de un espacio fibrilar central) es indicativa de diferenciación neural. Aunque contiene tabiques fibrosos, el estroma es escaso. Hay pocas formas mitóticas. Clínica: En la diáfisis de huesos tubulares largos (fémur) y huesos planos (pelvis). Son masas que aumentan de tamaño, dolorosas a la palpación, calientes e hinchadas. Algunos pacientes tienen signos sistémicos, como fiebre, aumento de la velocidad de sedimentación, anemia y leucocitosis. Las Rx muestran un tumor lítico destructivo, con bordes permeativos y extensión a las partes blandas colindantes. Las capas de hueso reactivo se depositan en forma de piel de cebolla. El tto consiste en quimioterapia y extirpación quirúrgica. Tumor de células gigantes: Contiene una mezcla de células tumorales mononucleares (osteoblastos) y abundancia de células gigantes de tipo osteoclasto, que son la causa del sinónimo osteoclastoma. Es un tumor B infrecuente aunque localmente agresivo. Afectan a las 3ra, 4ta y 5ta década. Las c mononucleares expresan RANKL y las c gigantes tipo osteoclasto pueden formarse a través de la vía de señalización RANK/RANKL. Morfología: Son tumores grandes pardo-rojizos, que suelen presentar degeneración quística. Están formados por células mononucleares ovales uniformes. Dispersas sobre este fondo hay numerosas células gigantes de tipo osteoclasto, con 100 o más núcleos. Otros signos secundarios son necrosis, hemorragia, depósito de hemosiderina y formación de hueso reactivo. Clínica: Afectan tanto a la epífisis como a la metáfisis, pero en los adolescentes quedan limitadas a nivel proximal por el cartílago de crecimiento, de forma que afectan exclusivamente a la metáfisis. La mayoría surgen alrededor de la rodilla. Suelen producir síndrome de artritis y fracturas. La mayoría son solitarios. Erosionan a menudo hasta llegar a la lámina ósea subcondral y destruyen la cortical supraadyacente. Quiste óseo aneurismático: Es un tumor benigno del hueso, caracterizado por múltiples espacios quísticos llenos de sangre tabicados, que puede expandirse con un crecimiento rápido. Se asocia a mutaciones de una enzima desubiquitinizante. Morfología: Múltiples espacios quísticos llenos de sangre separados por tabiques delgados de color pardo-blanco. Las paredes están formadas por fibroblastos uniformes grandes, que pueden tener actividad mitótica, células gigantes multinucleadas de tipo osteoclasto y hueso reticular reactivo. 1/3 de los casos contienen una matriz inusual de tipo cartílago, denominada “hueso azul”. La necrosis es infrecuente. Clínica: Más frecuente en las dos primeras décadas. No tiene predilección por sexo. Afecta huesos largos y elementos vertebrales posteriores. Se manifiesta por dolor y tumefacción. Cuando un quiste óseo aneurismático afecta a las vértebras, puede comprimir los nervios y causar síntomas neurológicos. Las fracturas patológicas son infrecuentes. En la Rx se ve una lesión expansiva excéntrica con bordes nítidos. La mayoría de las lesiones son completamente líticas. Y a menudo contienen una cubierta de hueso reactivo en la periferia. Es quirúrgico. ARTICULACIONES ARTRITIS: inflamación de las articulaciones. 1. Artrosis: Tipo de artritis que se produce cuando el tejido flexible en los extremos de los huesos se desgasta. Es el tipo más frecuente de artropatía. Genera erosión progresiva del cartílago articular asociada a un trastorno inflamatorio. En la mayoría, aparece de modo insidioso, sin una causa aparente, como fenómeno del envejecimiento (artrosis primaria o idiopática). En estos casos es oligoarticular (afecta a pocas articulaciones). El 5% puede aparecer en personas más jóvenes con algún trastorno predisponente, como lesiones articulares previas, deformidad congénita de una articulación o alguna enfermedad sistémica, como diabetes, ocronosis, hemocromatosis u obesidad avanzada (artrosis secundaria). En la mujer afecta con más frecuencia a las rodillas y manos, y en el hombre a las caderas. Patogenia: Es una enfermedad multifactorial con componentes genético y ambiental. Se asocia a genes implicados en el metabolismo de las prostaglandinas y en la señalización de WNT. Los mecanismos pueden dividirse en varias fases: 1) lesión del condrocito relacionada con el envejecimiento y con factores genéticos y bioquímicos; 2) artrosis prematura en la que los condrocitos proliferan y secretan mediadores inflamatorios, colágenos, proteoglucanos y proteasas para remodelar la matriz cartilaginosa e iniciar cambios inflamatorios secundarios y, 3) artrosis tardía, en la que la lesión repetitiva y la inflamación crónica conducen a pérdida de condrocitos, marcada pérdida de cartílago y cambios extensos en el hueso subcondral. Morfología: En las primeras fases, los condrocitos proliferan, formando agregados. Aumenta el contenido de aguda de la matriz y disminuye la [] de proteoglucanos. Después se produce fibrilación y figuración vertical y horizontal de la matriz conforme se degradan las capas superficiales de las moléculas de colágeno de tipo 2 del cartílago. La superficie articular es blanda granular. Los condrocitos mueren y se desprenden porciones de espesor total del cartílago. Las piezas desprendidas entran en la articulación formando cuerpos libres (ratones articulares). La lámina de hueso subcondral expuesta se convierte en la nueva superficie articular y la fricción con la superficie articular degenerativa opuesta alisa y endurece el hueso expuesto, dándole un aspecto de marfil pulido (eburneación ósea). Se produce nuevo apuntalado y esclerosis del hueso esponjoso subyacente. Son frecuentes pequeñas fracturas. La acumulación circunscrita de líquido aumenta de tamaño y forma quistes con una pared fibrosa. Aparecen osteófitos fungiformes en los márgenes de la superficie articular cubiertos de fibrocartílago y cartílago hialino, que se osifican de modo gradual. La sinovial presenta habitualmene congestión y fibrosis ligeras. Clínica: Dolor continuo profundo que empeora con el uso, rigidez matutina, crepitación y limitación del arco de movilidad. Los osteófitos (excrecencias óseas) pueden comprimir las raíces raquídeas cervicales y lumbares, produciendo dolor, espasmos musculares, atrofia muscular y defectos neurológicos. Suele afectar a la cadera, rodilla, vértebras, articulaciones interfalángicas, articulación carpometacarpiana del pulgar y tarsometatarsiana del dedo gordo. 2. Artritis reumatoide: Es un trastorno inflamatorio sistémico crónico autoinmunitario que puede afectar a muchos tejidos y órganos (piel, vasos, corazón, pulmones y músculos), aunque afecta principalmente a las articulaciones con una sinovitis inflamatoria y proliferativa no supurativa que a menudo progresa a destrucción del cartílago articular y anquilosis articular. Tiene causas genéticas, ambientales y de autoinmunidad. Es 3-5 veces más frecuente en mujeres y aparece entre los 40-70 años. Patogenia: Se cree que la artritis reumatoide está desencadenada por la exposición a un Ag artritógeno de una persona con predisposición genética que produce una alteración de la autotolerancia inmunológica y una reacción inflamatoria crónica. Es una reacción autoinmunitaria con activación de los LTCD4+ y liberación de mediadores y citocinas inflamatorias. El 80% de las personas tienen autoanticuerpos (IgM) contra la porción Fc de la IgG antóloga. Las citocinas secretadas por los linfocitos T estimulan los sinoviocitos y los macrófagos que producen moléculas proinflamatorias. Los mediadores inflamatorios activan las células endoteliales y facilitan la unión y migración de los leucocitos. También producen aumento de producción de metaloproteínas del cartílago. La sinovial se vuelve edematosa, hiperplásica y adherente, con abundantes c inflamatorias, se adhiere y crece sobre la superficie articular formando un paño. El paño estimula la resorción del hueso adyacente, destrucción del cartílago y erosión del hueso subcondral de forma prolongada e irreversible. Morfología: -Articulaciones: Al principio, la sinovial está edematosa, engrosada e hiperplásica, con transformación de su contorno liso en otro cubierto por pliegues delicados y bulbosos. Hay infiltración del estroma sinovial por un infiltrado inflamatorio perivascular formado por agregados linfoides LTCD4+, células B, c plasmáticas, c dendríticas y macrófagos. Hay aumento de la vascularización por vasodilatación y angiogenia, con depósitos de hemosiderina superficiales. También hay agregados de fibrina flotando como cuerpos de arroz, acumulación de neutrófilos y actividad osteoclástica en el hueso subyacente. Se forma un paño, que es una masa de membrana sinovial y estroma sinovial formada por c inflamatorias, tejido de granulación y fibroblastos sinoviales, que crecen sobre el cartílago articular y lo erosionan. Después de destruir el cartílago, el paño se extiende entre los huesos enfrentados y produce anquilosis fibrosa, que finalmente se osifica y produce anquilosis ósea. La inquilosis es la disminución del movimiento de una articulación. -Piel: Los nódulos reumatoides surgen en regiones de la piel sometidas a presión, como la región cubital del antebrazo, codo, occipucio y región lumbosacra. Son firmes, indoloros a la palpación y redondos a ovales, y asientan en el tejido subcutáneo de la piel. Tienen una zona central de necrosis fibrinoide rodeada de un halo prominente de histiocitos epitelioides (macrófagos activados) y numerosos linfocitos y células plasmáticas. -Vasos sanguíneos: Riesgo de sufrir vasculitis, similar a la PAN. No afecta a los riñones. Segmentos de arterias pequeñas, como los vasos de los nervios y las arterias digitales, están obstruidos por una endarteritis obliterante que provoca neuropatía periférica, úlceras y gangrena. Clínica: Al principio hay malestar general, cansancio y dolor osteomuscular generalizado, y sólo después de varias semanas a meses comienza la afectación articular. Por lo general es simétrico y afecta antes a las pequeñas articulaciones que a las grandes. Las articulaciones afectadas están hinchadas, calientes, dolorosas y rígidas. El resultado final son articulaciones deformadas sin estabilidad y con un arco de movilidad mínimo o nulo. Pueden aparecer quistes sinoviales grandes. El diagnóstico se basa principalmente en los signos clínicos y comprende la presencia de 4 de los criterios siguientes: 1) rigidez matutina; 2) artritis en 3 o más regiones articulares; 3) artritis de las articulaciones de la mano; 4) artritis simétrica; 5) Nódulos reumatoides; 6) factor reumatoide sérico (autoanticuerpo de IgM), y 7) cambios radiológicos característicos. El tto consiste en corticoesteroides que mejoran el dolor y la inflamación y además, ralentizan o detienen la destrucción articular. 3. Artritis idiopática juvenil (AIJ): Comprende todas las formas de artritis que aparecen antes de los 16 años y persisten 6 semanas como mínimo. Difiere de la del adulto en que es más frecuente la oligoartritis, suele ser sistémica, afecta más a las articulaciones grandes, no suele presentar nódulos reumatoides ni factor reumatoide y son frecuentes los Ac antinucleares (ANA) Hay evidencia de inmunorregulación alterada y prevalencia de LTCD4+. Se clasifica en 7 subtipos clínicos: -Artritis sistémica: Se asocia a picos remitentes de fiebre alta, erupción cutánea transitoria y migratoria, hepatoesplenomegalia y serositis. -Oligoartritis: Artritis que afecta a cuatro o menos articulaciones durante los primeros 6 meses en ausencia de psoriasis y del genotipo HLA-B27. La artritis asimétrica se asocia a iridociclitis y ANA positivos. -Poliartritis con factor reumatoide positivo: Similar a la forma adulta. Afecta a niñas adolescentes. -Poliartritis con factor reumatoide negativo: Afecta a más de 5 articulaciones en los primeros 6 meses. -Artritis asociada a entesis: Afecta a niños masculinos menores de 6 años. La mayoría son HLA-B27 positivos. Afecta a las zonas de inserción de tendones y ligamentos. -Artritis psoriática: artritis que padecen las personas con afectación cutánea de psoriasis. -Artritis no diferenciada: Artritis que no cumple con los criterios de inclusión de los otros grupos. 4. Artritis infecciosa: Causada por microorganismos mediante diseminación hematógena, o, menos frecuente, por inoculación directa o diseminación por contigüidad. Puede causar una destrucción rápida de la artciulación. -Artritis bacteriana: Producen artritis supurativa aguda. Son más frecuentes los gonococos, estafilococos, estreptococos, Haemophilus influenzae y bacilos gram- (E. coli, Salmonella y Pseudomonas). La de H. influenzae predomina en niños menores de 2 años. S. aureus es el responsable principal en niños mayores y adultos. Los gonococos son prevalentes al final de la adolescencia y la etapa de adulto joven, y afectan más a mujeres sexualmente activas. El resto afecta igual a ambos sexos. -Artritis tuberculosa: Enfermedad monoarticular progresiva crónica que afecta a todos los grupos de edad. Aparece como complicación de una osteomielitis adyacente o tras diseminación hematógena. Forma granulomas confluentes con necrosis caseosa central. Puede erosionar el hueso. -Artritis vírica: Provocada por alfavirus, parvovirus B19, virus de la rubeóla, virus de Epstein-Barr y virus de la hepatitis C y B. Artropatías por depósitos de cristales: Los cristales endógenos patógenos son el urato monosódico, pirofosfato cálcico deshidratado y el fosfato cálcico básico (hidroxipatita). Los cristales exógenos también pueden producir artropatías. La silicona, el polietileno y el metilmetacrilato se usan en las prótesis articulares y sus partículas de desgaste, que se acumulan con el uso, producen enfermedad. 1. - - Gota: como el ser humano carece de uricasa, enzima responsable de la degradación del ácido úrico, es predisponente a la hiperuricemia y a la gota. La gota se caracteriza por crisis transitorias de artritis aguda iniciada por la cristalización de uratos dentro y alrededor de las articulaciones (principalmente la metatarso falángica), que pueden conducir a artritis gotosa crónica y a la aparición de tofos. Los tofos son agregados grandes de cristales de urato con reacción inflamatoria circundante. La hiperuricemia es necesaria, pero no suficiente para que aparezca gota. Se clasifica en primaria (idiopática) y secundaria. Patogenia: La hiperuricemia se debe a una excreción reducida de urato (90%) o a producción excesiva de urato (10%). Factores predisponentes: Edad y duración de la hiperuricemia: la gota aparece 20-30 años despúes de la hiperuricemia. Predisposición genética: anomalías en HGFRT y patrón familiar multifactorial. Obesidad. Fármacos: tiazidas. Toxicidad por plomo La cristalización depende de la presencia de sustancias nucleantes, como fibras de colágeno insoluble, sulfato de condroitina, proteoglucanos, fragmentos de cartílago y otros cristales. Las crisis repetidas de artritis aguda conducen finalmente a una artritis crónica. Morfología: Los cambios morfológicos son: -Artritis aguda: Infiltrado denso de neutrófilos que atraviesa la sinovial y el líquido sinovial. Hay cristales de UMS (urato monosódico sinovial), largos, finos y aciculares. La membrana sinovial está edematosa y congestiva, contiene linfocitos, c plasmáticas y macrófagos. -Artritis tofácea crónica: Es consecuencia de la precipitación repetida de cristales de urato. La sinovial se hace hiperplásica, fibrosa y engrosada por las células inflamatorias. -Tofos: Son el signo patognómico de la gota. Formados por cúmulos grandes de cristales de urato rodeados de una intensa reacción inflamatoria de macrófagos, linfocitos y células gigantes de cuerpo extraño grandes. -Nefropatía gotosa: Se asocia a depósitos de cristales de UMS en el intersticio medular renal. Clínica: Cuatro etapas: -Hiperuricemia asintomática: aparece alrededor de la pubertad en el varón y tras la menopausia en la mujer. -Artritis aguda: aparece años después con inicio brusco de dolor articular lancinante asociado a dolor muy intenso a la palpación, hiperemia y calor localizados. Los síntomas son infrecuentes, con excpeción de febrícula. Las primeras crisis suelen ser monoarticulares y el 50% afectan a la primera articulación metatarsofalángica. Luego padecen crisis en el empeine, tobillo, talón, rodilla, muñeca, dedo y codo. -Período intercrisis asintomático: La mayoría sufre un segundo episodio. Si no se realiza un tto apropiado, las crisis se repiten a intervalos cada vez más cortos. -Gota tofácea crónica: Es discapacitante. Aparece luego de 12 años de crisis. El 20% mueren por insuf renal. TUMORES Y LESIONES SUDOTUMORALES: Las lesiones seudotumorales son muy frecuentes. Suelen estar causadas por traumatismos o procesos degenerativos y son mucho más frecuentes que las neoplasias. Las neoplasias primarias son infrecuentes. Los tumores benignos son mucho más frecuentes que los malignos. 1. Ganglión y quiste sinovial: Un ganglión es un quiste pequeños que casi siempre está cerca de una cápsula articular o vaina tendinoa (generalmente en muñeca). Es del tamaño de un guisante y firme. El fluido que ocupa el quiste es similar al líquido sinovial, aunque no hay comunicación con el espacio articular. La herniación de la membrana sinovial puede producir un quiste sinovial (generalmente espacio poplíteo). 2. Tumor de células gigantes tenosinovial: Refiere varias neoplasias B que aparecen en el revestimiento sinovial de las articulaciones, vainas tendinosas y bolsas sinoviales. Son portadores de una misma translocación cromosómica, que fusiona las CSF1 con el promotor del gen alfa-3 del colágeno VI. Hay dos formas, la difusa (tenosinovitis vellonodular) tiende a afectar a una o más articulaciones grandes, mientras que la localizada consiste a menudo en un nódulo solitario en la vaina de la mano. Morfología: Son rojo-marrón a naranja-amarillo jaspeado. En los difusos, la sinovial se convierte en una alfombra enmarañada con pliegues rojo-marrón, proyecciones digitiformes y nódulos. Los localizados están bien delimitados y se parecen a una nuez pequeña. Las c neoplásicas son poliédricas y parecen sinoviocitos. Las células crecen en un agregado sólido, que puede estar conectado a la sinovial por un pedículo. En ambos hay abundantes macrófagos que pueden contener hemosiderina, vacuolas de lípidos y c gigantes multinucleadas. Se diagnostican a los 20-50 años. El 80% afecta a la rodilla, seguido por cadera, tobillo y articulación calcaneocuboidea. Genera dolor, bloqueo y edema recurrente. En ocasiones hay una masa palpable. Los tumores agresivos erosionan los huesos. Leer neoplasias de partes blandas del primer cuatrimestre (cartílago y músculo) MÚSCULO ESQUELÉTICO: Miositis: Es la inflamación del músculo esquelético. Incluye 3 subgrupos: 1) enfermedades infecciosas; 2) Enfermedades no infecciosas, y 3) Enfermedades sistémicas. Las miopatías inflamatorias no infecciosas incluyen 3 trastornos principales: - - Dermatomiositis: Trastorno inflamatorio de la piel y del músculo esquelético. Se caracteriza por exantema cutáneo distintivo, que toma la forma de una coloración lila de los párpados superiores asociados con edema periorbitario. Se acompaña de erupción eritematosa escamosa o de parches rojo-violáceos sobre los nudillos, los codos y las rodillas. La debilidad muscular es de inicio lento y se acompaña de mialgias. Afecta primero a los músculos proximales de forma simétrica. Puede generar disfagia, vasculitis, miocarditis y enf pulmonar. Polimiositis: Afecta los músculos proximales de forma simétrica, pero hay ausencia de afectación cutánea. Afecta a adultos. Puede existir afectación inflamatoria del corazón, pulmones y vasos sanguíneos. Miositis por cuerpos de inclusión: Comienza con afectación de los músculos distales, como cuádriceps y flexores de la muñeca y los dedos. Puede ser asimétrica. Incidencia a los 50 años. Patogenia: La causa es desconocida, pero se sospecha mecanismo inmunológico Distrofia muscular: Son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios del músculo, donde las fibras musculares sufren degeneración y son sustituidas por tejido fibrograso y colágeno. Distrofia muscular ligada al X: Hay 2 tipos, la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la distrofia muscular de Becker (DMB). La DMD es más grave y más frecuente. Se manifiesta a los 5 años y a los 10 impide caminar. Patogenia: Están causadas por anomalías del gen DMD, que codifica una proteína denominada distrofina. Las mujeres pueden ser portadoras, siendo clínicamente asintomáticas, pero pudiendo presentar elevación de la creatina cinasa sérica. Tanto los enfermos como las portadoras pueden desarrollar miocardiopatía diltada. Morfología: Hay variación del tamaño de las fibras; n° aumentado de núcleos internalizados; degeneración, necrosis y fagocitosis de las fibras musculares; regeneración de las fibras musculares, y proliferación del tejido conjuntivo endomisial. La DMD además presenta fibras hialinas, redondeadas, aumentadas de tamaño, que han perdido sus estriaciones cruzadas normales. Los músculos finalmente terminan siendo sustituidos casi totalmente por grasa y tejido conjuntivo. La afectación cardíaca consiste en fibrosis intersticial. Clínica: La debilidad muscular comienza en los músculos de la cintura pélvica y se extiende a la cintura escapular. Hay afectación cognitiva. La muerte es consecuencia de insuficiencia respiratoria, infección pulmonar o descompensación cardíaca. Los niños con DMB desarrollan síntomas a una edad posterior, con velocidad de progresión más lenta y poseen esperanza de vida casi normal. -Distrofia miotónica: Trastorno multiorgánico autosómico dominante asociado a debilidad muscular del músculo esquelético, cataratas, endocrinopatía y miocardiopatía. Causa miotonía, que es la contracción involuntaria de los músculos. Se debe a expansiones de repeticiones del triplete CTG. Hay ganancia de función tóxica, que lleva a la alteración del empalme del ARN del canal de cloro, lo que genera deficiencia del canal. Atrofia muscular: Hay disminución del tamaño de las fibras, se acortan las miofibrillas y aumenta el tejido conectivo. El músculo se comienza a cargar de c adiposas. Se ve flácido, sin tono y de color amarillo. Atrofia por denervación: Puede ser adquirida (diabetes, alcoholismo, defictis de Vit B12, poliomielitis) o congénita, como la atrofia muscular infantil. Esta última se caracteriza por pérdida de las neuronas del asta anterior de la médula y ausencia de las fibras de tipo 1, provocando bebés hipotónicos. Sistema nervioso central Hipertensión intracraneal: supera los 200mmH2O. Las causas incluyen edema, hidrocefalia y masas. EDEMA CEREBRAL: Aumento de la salida de líquido desde los vasos o las c al parénquima. Es de dos tipos: Edema vasogénico: Está causado por alteración de la barrera hematoencefálica y aumento de permeabilidad vascular. La escasez de linfáticos también es responsable. Puede ser localizado o generalizado. LEC. Edema citotóxico: Se debe a un incremento del líquido intracelular secundario a una lesión de la membrana celular neuronal, glial o endotelial, en pacientes con una agresión hipóxico-isquémica o daño metabólico generalizado. Los edemas suelen ser mixtos. Edema intersticial (edema hidrocefálico): aparece alrededor de los ventrículos laterales por un flujo anómalo desde el LCR intraventricular hacia la sustancia blanca periventricular. En el edema generalizado, las circunvoluciones están aplanadas, los surcos intermedios están estrechados y las cavidades ventriculares aparecen comprimidas. HIDROCEFALIA: Se refiere a la acumulación de LCR excesivo en el sistema ventricular. Consecuencia de una alteración del flujo y la reabsorción del LCR. Cuando la hidrocefalia se desarrolla en la lactancia antes del cierre de las suturas craneales, se observa un aumento de tamaño de la cabeza. Después de este período se asocia a expansión de los ventrículos y aumento de la presión intracraneal, sin cambio del perímetro cefálico. - Hidrocefalia no comunicante: Aumenta de tamaño sólo una porción del sistema ventricular. Hidrocefalia comunicante: Se observa un aumento de tamaño de todo el sistema ventricular. HERNIACIÓN: Desplazamiento del tejido cerebral por debajo de los pliegues durales o agujero del cráneo. La mayoría de los casos se asocian a un efecto de masa, bien difuso, como en el edema cerebral generalizado, o bien focal, como en los tumores, abscesos o hemorragias. Puede reducir la perfusión del encéfalo, exacerbando aún más el edema cerebral. Si la expansión es suficientemente grave, puede producirse herniación. Herniación subfalciana (cingular): Es una expansión unilateral que desplaza la circunvolución del cíngulo por debajo de la hoz del cerebro. Puede provocar compresión de la arteria cerebral anterior. Herniación transtentorial (uncinada): Se comprime la cara media del lóbulo temporal contra el margen libre del tentorio. Se compromete el tercer nervio craneal, dando dilatación pupilar y afectación de los movimientos oculares en el lado de la lesión. Puede comprimirse la arteria cerebral posterior y el pedúnculo cerebral contralateral. El cambio de pedúnculo se conoce como hendidura de Kernohan. Se suele acompañar de hemorragias troncoencefálicas secundarias o de Duret, en forma de llama en la línea media y las regiones paramedianas. Herniación amigdalar: Desplazamiento de las amígdalas cerebelosas a través del agujero magno. Es mortal, porque causa compresión del tronco encefálico y compromete los centros respiratorios y cardíacos vitales. Malformaciones más frecuentes: Anencefalia: Malformación del extremo anterior del tubo neural, con ausencia del encéfalo y la calota. El desarrollo del prosencéfalo se altera a los 28 días aprox de gestación y en su lugar sólo persiste el área cerebrovasculosa, un resto aplanado de tejido cerebral desorganizado mezclado con epéndima, plexo coroideo y células menigoteliales. Holoprosencefalia: Hay ausencia del desarrollo del prosencéfalo. Es causada por la falta de división del lóbulo frontal del cerebro del embrión para formar los hemisferios cerebrales bilaterales, causando defectos en el desarrollo de la cara y en la estructura y el funcionamiento del cerebro. Malformación de Arnold Chiari: Consiste en una fosa posterior pequeña, un cerebelo deforme en la línea media con extensión del vermis hacia abajo a través del agujero magno, hidrocefalia y un mielomenigocele lumbar. Se la denomina malformación de Chiari tipo II. La de tipo I consiste en amígdalas cerebelosas situadas a nivel bajo que se extienden por el interior del canal raquídeo. Espina bífida: Puede ser asintomático o una malformación grave con segmento desorganizado, aplanado, de la médula espinal asociado a una evaginación meníngea suprayadcente. Mielomeningocele: Extensión del tejido del SNC a través de un defecto de la columna vertebral. Meningocele se aplica cuando sólo existe extrusión meníngea y mielomeningocele cuando es meninges y médula. Aparecen más frecuentemente en la región lumbosacra y los individuos afectados manifiestas déficits de la función motora y sensitiva de las extremidades inferiores, así como trastornos del control del intestino y la vejiga. TRAUMATISMOS: Pueden ser clínicamente silentes (lóbulo frontal), gravemente discapacitantes (médula espinal) o mortales (tronco encefálico). Pueden dar lugar a fracturas craneales, lesión parenquimatosa y lesión vascular. Un golpe puede ser penetrante o contuso. Puede casuar una lesión abierta o cerrada. 1. Fracturas craneales: Si el hueso se desplaza al interior de la cavidad se llama fractura desplazante. Los síntomas relacionados con los nervios craneales bajos, y la presencia de hematomas orbitarios hacen despertar la sospecha de una fractura craneal basal. Puede verse salida de LCR por la nariz o el oído y de infección (meningitis). Las fracturas que cruzan las suturas se denominan diastásicas. 2. Lesiones parenquimatosas: - Conmoción o concusión: Es una alteración de la conciencia, secundaria a una lesión craneal producida por un cambio en el momento de la cabeza (cuando la cabeza en movimiento es súbitamente detenida por un impacto contra una superficie rígida). Hay inicio instantáneo de una disfunción neurológica transitoria, incluyendo pérdida de conciencia, parada respiratoria transitoria y pérdida de reflejos. Aunque la recuperación neurológica es completa, persiste amnesia del episodio. - Contusión y laceración: Son lesiones asociadas con una agresión directa del encéfalo, bien a través de la energía cinética al encéfalo y un golpe análogo al que se observa en las partes blandas (contusión) o bien por penetración de un objeto y desgarro del tejido (laceración). Un golpe determina un desplazamiento rápido del tejido, alteración de los conductos vasculares y la consiguiente hemorragia, lesión tisular y edema. Las crestas de las circunvoluciones son más suceptibles y más frecuentes. Las contusiones se manifiestan en los lóbulos frontales a lo largo de las crestas orbitarias y los lóbulos temporales. Puede haber una contusión en la superficie encefálica diametralmente opuesta al golpe (lesión por contragolpe), que se desarrolla porque el encéfalo golpea la superficie interna opuesta del cráneo. Morfología: Las contusiones tienen forma de cuña. El aspecto histológico es independiente del tipo de traumatismo. En los estadios más precoces existe edema y hemorragia pericapilar. A las siguientes horas, la extravasación de sangre se extiende por todo el tejido afectado y alcanza la sustancia blanca y el espacio subaracnoideo. La evidencia morfológica de lesión neuronal (picnosis del núcleo, eosinofilia del citoplasma y desintegración de la célula) tarda alrededor de 24 hs en aparecer. Hay respuesta inflamatoria con neutrófilos seguidos por macrófagos. Las lesiones antiguas (placa amarilla) están deprimidas, retraídas, con parches marrones amarillentos que afectan a las crestas de las circunvoluciones más frecuentemente localizadas en los lugares de lesiones por contragolpe. Pueden convertirse en focos epilépticos. Las regiones hemorrágicas más extensas en relación con los traumatismos encefálicos dan lugar a lesiones cavitadas más grandes, que pueden asemejarse a infartos antiguos. Predominan la gliosis y los macrófagos residuales cargados de hemosiderina. Lesión axonal difusa: Un golpe puede afectar las regiones de sustancia blanca profunda (cuerpo calloso, hipocampo, etc.), los pedúnculos cerebrales, el brazo conjuntival, el colículo superior y la formación reticular profunda del tronco del encéfalo. Los hallazgos microscópicos incluyen tumefacción axonal, indicativa de lesión axonal difusa, y lesiones hemorrágicas focales. Las fuerzas mecánicas asociadas al traumatismo dañan la integridad del axón en el nódulo de Ranvier. Morfología: Hay tumefacción axonal extensa, asimétrica, que aparece en las primeras horas tras la lesión. Se demuestra con técnicas de impregnación argéntica o con tinciones de inmunoperoxidasa. Existe aumento del número de microglía y degeneración de los tractos de fibras afectados. LESIÓN VASCULAR TRAUMÁTICA: Se relaciona con un traumatismo directo y alteración de la pared vascular, y provoca una hemorragia. La hemorragia puede aparecer en el compartimiento epidural, subdural, subaracnoideo e intraparenquimatoso, en ocasiones en combinación. Las hemorragias subaracnoideas e intraparenquimatosas suelen aparecer en el seno de un traumatismo encefálico, que da lugar a contusiones y laceraciones superficiales. Un desgarro en la carótida cuando atraviesa el seno carotídeo puede generar una fístula intravenosa. 1. Hematoma epidural: Entre la duramadre y el hueso. Las arterias durales, sobre todo la meníngea media, son vulnerables a la lesión de fracturas. Una vez que se ha desgarrado un vaso, la extravasación de sangre por la presión arterial puede hacer que la duramadre se separe de la superficie interna del cráneo. El hematoma en expansión tiene un contorno interno liso que comprime la superficie encefálica. Cuando la sangre se acumula lentamente, los pacientes pueden estar lúcidos durante varias horas antes del inicio de los signos neurológicos. Puede expandirse y generar una urgencia neuroquirúrgica que requiere un drenaje inmediato. 2. Hematoma subdural: Entre la duramadre y la aracnoides. Las venas puente son propensas a desgarrarse. El desplazamiento del encéfalo que ocurre en el traumatismo puede desgarrar las venas en el punto donde penetran en la duramadre. En los ancianos las venas puente están estiradas y el encéfalo tiene un espacio adicional para moverse, de ahí el aumento de frecuencia de hematomas subdurales. Los lactantes tienen venas puentes con paredes finas. Morfología: El hematoma subdural aparece como una acumulación de sangre recién coagulada a lo largo de la superficie encefálica, sin extensión a las profundidades de los surcos. Con el tiempo se observa la descomposición y organización del hematoma. Lleva la siguiente secuencia: - Lisis del cóagulo (1 semana). Crecimiento de fibroblastos desde la superficie dural hasta el hematoma (2 semanas). Desarrollo precoz del tejido conjuntivo hialinizado (1-3 meses). El hematoma está organizado y no está adherido a la aracnoides lisa subyacente. La lesión puede retraerse hasta que existe sólo una fina capa de tejido conjuntivo reactivo. Los episodios repetidos dan lugar a un hematoma subdural crónico. Clínica: Se manifiestan en las primeras 48hs tras la lesión. Son más frecuentes sobre las caras laterales de los hemisferios cerebrales y son bilaterales en un 10%. Generan cefalea y confusión. Es típico el deterioro neurológico lentamente progresivo, pero puede ocurrir una descompensación aguda. El tratamiento consiste en extraer la sangre y el tejido en organización asociado. Hemorragia subaracnoidea y rotura de aneurismas saculares: La causa más frecuente de hemorragia subaracnoidea es la rotura de un aneurisma sacular (en fresa). Otros tipos de aneurismas incluyen los ateroscleróticos, micóticos, traumáticos y disecantes. El 90% de los aneurismas saculares se encuentran cerca de la ramificación de la circulación ant. Patogenia: Los factores predisponentes incluyen tabaquismo e hipertensión. No están presentes al nacimiento, sino que se desarrollan con el tiempo. Morfología: Un aneurisma sacular no roto es una evaginación de pared fina, generalmente en un punto de ramificación arterial de polígono de Willis. Son rojos, brillantes, relucientes y tiene una pared traslúcida y fina. Pueden encontrarse placas ateromatosas, calcificación u oclusión trombótica del saco. La rotura generalmente se produce en el ápice del saco con extravasación de sangre al espacio subaracnoideo, la sustancia del encéfalo o ambos. El saco está formado por íntima hialinizada engrosada. Clínica: Incidencia a los 50 años. Producen cefalea atroz perdiendo rápidamente la conciencia. Algunos fallecen en la primera rotura, pero los que sobreviven a menudo mejoran y recuperan la conciencia en unos minutos. HIPOXIA, ISQUEMIA E INFARTO: El encéfalo puede privarse de oxígeno por varios mecanismos: hipoxia causada por una baja presión parcial de oxígeno, deterioro de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre o inhibición de la utilización del oxígeno en el tejido; o isquemia, bien transitoria o bien permanente. La isquemia puede deberse a una reducción de la presión de perfusión (hipotensión), a la obstrucción de un vaso pequeños o grande o a ambos. 1. ISQUEMIA CEREBRAL GLOBAL: (Encefalopatía isquémica/hipóxica). Reducción generalizada de la perfusión cerebral, como en la parada cardíaca, el shock y la hipotensión grave. En los casos leves de isquemia cerebral global puede existir sólo un estado confusional postisquémico transitorio, seguido de recuperación completa, o puede haber daño irreversible del SNC. Las neuronas son las más sensibles, seguidas por las c gliales. Con la isquemia cerebral global grave se produce muerte neuronal extensa. Los pacientes que sobreviven permanecen en un estado vegetativo persistente. La muerte encefálica hace referencia a la ausencia de reflejos e impulso respiratorio, y ausencia de perfusión cerebral. Se mantiene con ventilación mecánica y el encéfalo sufre gradualmente un proceso autolítico. Los infartos de la zona frontera aparecen en las regiones del encéfalo o la médula que se sitúan en los tramos más distales de la irrigación arterial, las zonas fronterizas entre territorios arteriales. La zona de frontera entre la distribución de la cerebral anterior y media es la de mayor riesgo. Se produce una banda de necrosis en forma de hoz. Morfología: En la isquemia global, el encéfalo está edematoso, las circunvoluciones ensanchadas y los surcos estrechados. Hay mala delimitación entre la sustancia gris y blanca. Los cambios microscópicos son: -Cambios precoces (12-24 hs): neuronas rojas (reducción del cuerpo, picnosis, desaparición del nucléolo, pérdida de la sustancia de Niels y eosinofilia citoplasmática), microvascularización y después eosinofilia del citoplasma neuronal. Más tarde, picnosis y cariorrexis nuclear. Las c piramidales del hipocampo, las c de Purkinje del cerebelo y las neuronas piramidales corticales son las más susceptibles a la isquemia global de corta duración. Luego hay infiltración por neutrófilos. -Cambios subagudos (24h -2 semanas): Necrosis del tejido, llegada de macrófagos, proliferación vascular y gliosis reactiva -Reparación (después de 2 semanas): Eliminación final de todo el tejido necrótico, pérdida de la estructura normalmene organizada del SNC y gliosis. Hay destrucción desigual de la neocorteza, con zonas preservadas y otras afectadas (patrón de necrosis seudolaminar). 2. ISQUEMIA CEREBRAL FOCAL: Reducción del flujo en un área localizada debido a enfermedad grave de un vaso, como oclusión arterial embolica o trombótica, o a enfermedad de pequeños vasos, como vasculitis. La isquemia puede dar lugar a una liberación inadecuada de NT excitatorios, iniciando el daño celular al permitir una entrada excesiva de iones calcio a través de los receptores de glutamato NMDA. Esto genera la activación inadecuada de cascadas de señal, generación de radicales libres y lesión mitocondrial, lo que conduce a la muerte celular, mayormente por necrosis. En la región de transición entre el tejido necrótico y el encéfalo normal existe un área de tejido de riesgo, denominado penunmbra. También puede haber apoptosis. La oclusión arterial cerebral puede causar una isquemia focal y, si es mantenida, un infarto de una región específica. El polígono de Willis posee todo un sistema colateral, mientras que los vasos penetrantes profundos poseen poco o ningún flujo colateral. La enfermedad vascular oclusiva puede deberse a: -Trombosis: La mayoría se deben a ateroesclerosis y se localizan frecuentemente en la bifurcación carotídea, el origen de la cerebral media y los dos extremos de la basilar. -Embolia: Los trombos murales cardíacos, los trombos en arterias (carótida), la enfermedad valvular y la fibrilación auricular son factores predisponentes importantes. También hay émbolos paradójicos, particularmente en niños con anomalías cardíacas. Manifiestan una disfunción cerebral generalizada con trastorno de la función cortical superior y la conciencia, a menudo sin signos localizadores. -Vasculitis: La infecciosa puede deberse a sífilis o TBC en inmunodeprimidos. La PAN y otras vasculitis no infecciosas pueden afectar a los vasos cerebrales y causar infartos únicos o múltiples. La angeítis primaria del SNC es un trastorno inflamatorio que afecta a múltiples vasos parenquimatosos y subaracnoideos de pequeño y mediano tamaño y se caracteriza por inflamación crónica, c gigantes multinucleadas y destrucción de la pared vascular. Pueden encontrarse granulomas. -Otras: Estados de hipercoagulabilidad, aneurisma disecante y abuso de drogas. INFARTOS: se subdividen en 2 grupos basándose en la presencia de hemorragia: -Infarto hemorrágico (rojo): Múltiples hemorragias petequiales, asociadas a fenómeno embólico. La hemorragia es secundaria a la reperfusión de los vasos y el tejido dañados. -Infarto no hemorrágico (blanco): Se asocian a trombosis. Los fármacos trombolíticos pueden utilizarse en casos de trombosis, pero están contraindicados en los infartos hemorrágicos. Morfología: El aspecto macroscópico de un infarto blanco varía con el tiempo tras la pérdida de irrigación. - 48hs: el tejido se vuelve pálido, blando y edematoso, y la unión corticosubcortical se hace indistinguible. 2-10 días: El cerebro se vuelve gelatinoso y friable, y el límite entre el tejido normal y el afectado se hace más diferenciado a medida que se resuelve el edema. 10días-3sem: La necrosis por licuefacción forma una cavidad llena de líquido, cubierta por tejido gris oscuro. La secuencia del infarto hemorrágico es igual, pero con extravasación y reabsorción de sangre. La reacción tisular se desarrolla desde los bordes hacia el centro, con la siguiente secuencia: - - Después de las 12hs: cambios neuronales isquémicos (neuronas rojas) y edema citotóxico y vasogénico. Las c endoteliales y gliales presentan tumefacción y las fibras mielinizadas comienzan a desintegrarse. Hasta las 48hs: Aumenta progresivamente la emigración de neutrófilos y después se reduce. Las c fagocitarias derivadas de los monocitos circulantes y de la microglía activada se convierten en el tipo celular predominante. Los macrófagos se llenan de los productos de degradación de la mielina o la sangre y pueden persistir durante meses o años. Los astrocitos aumentan de tamaño, se dividen y desarrollan una red. 1 semana: Pueden observarse astrocitos reactivos. Varios meses: La respuesta astrocitaria se desvanece, dejando una red densa de fibras gliales mezcladas con nuevos capilares y algo de tejido conjuntivo perivascular. Los infartos venosos a menudo son hemorrágicos y pueden aparecer tras oclusión trombótica del seno sagital superior u otros senos o por oclusión de las venas cerebrales profundas. El infarto de la médula espinal puede observarse en el seno de hipoperfusión o como consecuencia de la interrupción de las tributarias aferentes derivadas de la aorta. Clínica: A menudo existe cierto grado de mejoría lenta durante un período de meses. Dado que los ictus frecuentemente se asocian a ateroesclerosis, muchos de los factores genéticos y relacionados con el estilo de vida son los mismos. ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR HIPERTENSIVA: Los efectos más importantes incluyen los infartos lacunares, las hemorragias en hendidura y la encefalopatía hipertensiva, así como la hemorragia intracerebral hipertensiva masiva. 1. Infartos lacunares: La hipertensión afecta las arterias y arteriolas penetrantes profundas que irrigan los ganglios basales y la sustancia blanca hemisférica, así como el tronco encefálico. Estos vasos desarrollan esclerosis arteriolar y pueden llegar a ocluirse. Pueden generarse infartos cavitarios pequeños, únicos o múltiples, conocidos como lagunas. Son menores a 15mm y aparecen en el núcleo lenticular, el tálamo, la cápsula interna, la sustancia blanca profunda, el núcleo caudado y la protuberancia. Corresponden a áreas de tejido con macrófagos dispersos cargados de lípidos y gliosis circundante. Dependiendo de su localización, pueden ser clínicamente silentes o causar afectación neurológica grave. 2. Hemorragias en hendidura: La hipertensión causa rotura de los vasos penetrantes de pequeños calibre y el desarrollo de pequeñas hemorragias. Con el tiempo, estas hemorragias se reabsorben, dejando una cavidad en forma de hendidura rodeada por una coloración marrón. 3. Encefalopatía hipertensiva: Es un síndrome clínico-patológico que se origina en un individuo con hipertensión maligna y se caracteriza por disfunción cerebral difusa, incluyendo cefaleas, confusión, vómitos y convulsiones, que en algunos casos culmina en coma. Se requiere intervención terapéutica rápida. El encéfalo puede estar edematoso. Se observan petequias y necrosis fibrinoide de las arteriolas de la sustancia gris y blanca. Los individuos que, durante el transcurso de muchos meses y años, sufren infartos múltiples y bilaterales puede desarrollar síndrome de demencia vascular, caracterizado por demencia, anomalías de la marcha y signos seudobulbares. Está causado por enfermedad vascular multifocal de varios tipos: 1) ateroesclerosis cerebral, 2) trombosis o embolización vascular desde los vasos carotídeos o desde el corazón y, 3) esclerosis arteriolar cerebral por hipertensión crónica. INFECCIONES: El daño del tejido nervioso puede ser consecuencia de lesión directa de las neuronas o la glía por el agente infeccioso o puede producirse indirectamente a través de la elaboración de toxinas microbianas, los efectos destructivos de la respuesta inflamatoria o el resultado de los mecanismos mediados por el sistema inmunitario. Existen 4 vías fundamentales: 1) Diseminación hematógena (más frecuente), 2) Implantación directa, por trauma o malformación congénita, 3) extensión local, por los seno aéreos, un diente infectado, osteomiolitis craneal o espinal y, 4) por el SNP, por virus como el de la rabia y del herpes zóster. MENINGITIS AGUDA: La meningitis es el proceso inflamatorio de las leptomeninges y el LCR. La meningoencefalitis combina este con una inflamación del parénquima encefálico. Generalmente está causada por una infección, pero también puede deberse a un irritante no bacteriano (meningitis química). La infecciosa se clasifica en: 1. Meningitis piógena (bacteriana) aguda: En neonatos se debe a E. coli y estreptococos del grupo B. En ancianos a S. pneumoniae y Listeria monocytogenes. En adolescentes y adultos jóvenes a N. meningitidis. En inmunodeprimidos a Klebsiella. Genera signos sistémicos, irritación meníngea y afectación neurológica, que incluye cefalea, fotofobia, irritabilidad, enturbamiento de la conciencia y rigidez de nuca. El LCR se vuelve turbio o francamente purulento, con presión elevada, más de 90.000 neutrófilos, aumento de la [] de proteínas y reducción marcada del contenido de glucosa. Las bacterias pueden cultivarse. Se utilizan antimicrobianos. Morfología: Hay exudado en las leptomeninges. Los vasos meníngeos están ingurgitados y sobresalen de forma destacada. La localización del exudado varía. La meningitis por H. influenzae, generalmente es basal, mientras que en la neumocócica es cerca del seno sagital. Los neutrófilos llenan el espacio subaracnoideo en las áreas gravemente afectadas y alrededor de los vasos sanguíneos leptomeníngeos en los casos menos graves. En la meningitis fulminante, las c inflamatorias infiltran las paredes de las venas leptomeníngeas. La flebitis también puede ocasionar una trombosis venosa con infarto hemorrágico del encéfalo subyacente. En la meningitis neumocócica el exudado es gelatinoso y estimula una fibrosis aracnoidea (aracnoiditis adhesiva crónica). 2. Meningitis aséptica (vírica) aguda: Se la llama aséptica porque no se reconoce ningún microorganismo. Produce fiebre y alteraciones de la conciencia de inicio relativamente agudo. La evolución clínica es menos fulminante. Existe pleocitosis linfocitaria, elevación de proteínas moderada y contenido de glucosa normal. Son autolimitadas y se tratan de forma sintomática. El agente etiológico se identifica sólo en una minoría de casos. La rotura de un quiste epidermoide o la introducción de un irritante químico da una meningitis química, donde el LCR es es´teril, existe pleocitosis con neutrófilos y un aumento de la [] de proteínas y azúcar normal. 3. Meningitis crónica: Generalmente es tuberculosa. INFECCIONES SUPURATIVAS FOCALES AGUDAS: - Absceso cerebral: Un absceso es una colección de pus sin revestimiento. Pueden originarse por implantación directa, por extensión local o por diseminación hematógena. Los trastornos predisponentes incluyen endocarditis bacteriana, abscesos múltiples, cardiopatía congénita con comunicación derecha izquierda, sepsis pulmonar crónica e inmunodepresión. Los estreptococos y estafilococos son los más frecuentes. Morfología: Son lesiones delimitadas con necrosis central por licuefacción rodeada por fibrosis y tumefacción. Hay tejido de granulación exuberante con neovascularización alrededor de la necrosis, responsable del edema. Los fibroblastos derivados de las paredes de los vasos sanguíneos producen una cápsula de colágeno. Por fuera de la cápsula fibrosa existe una zona de gliosis reactiva con numerosos astrocitos gemistocíticos. Clínica: Son lesiones destructivas. Provocan déficits focales progresivos y signos de aumento de presión intracraneal. El LCR muestra una presión elevada, el recuento de leucocitos está aumentado, la [] de proteínas es alta y la glucosa es normal. La rotura del absceso puede provocar una ventriculitis, meningitis y trombosis de seno venoso. Se trata con cirugía y antibiótico. -Empiema subdural: La infección bacteriana u ocasionalmente fúngica puede diseminarse al espacio subdural. Puede desarrollarse una tromboflebitis en las venas puente que cruzan el espacio subdural, produciendo oclusión venosa e infarto del encéfalo. El único hallazgo es una dura madre engrosada. Causa fiebre, cefalea y rigidez cervical, obnubilación y coma. -Absceso extradural: Asociado a osteomielitis, a menudo se origina en un foco adyacente de infección, como sinusitis o un procedimiento quirúrgico. MENINGOENCEFALITIS: Inflamación de las leptomeninges, el LCR y el parénquima encefálico. 1. Meningoencefalitis bacteriana crónica: Causada por M. tuberculosis, T.pallidum y especies de Borrelia. Tuberculosis; El espacio subaracnoideo contiene un exudado gelatinoso o fibrinoso, más a menudo en la base del encéfalo, obliterando las cisternas y engoblando los nervios craneales. Existen mezclas de linfocitos, c plasmáticas y macrófagos. Algunos muestran granulomas bien formados, con necrosis caseosa y c gigantes. Puede formar un tuberculoma, masa intraparenquimatosa bien circunscrita. Genera cefalea, malestar general, confusión mental y vómitos. Hay pleocitosis moderada del LCR, [] elevada de proteínas y glucosa normal o reducida. Las complicaciones incluyen fibrosis aracnoidea, hidrocefalia, endarteritis obliterativa, oclusión arterial e infarto. Neurosífilis: Es una manifestación del estadio terciario de la sífilis. Incluye: *Neurosífilis meningovascular: Meningitis crónica que afecta la base del encéfalo. Puede haber una endarteritis obliterativa acompañada por reacción inflamatoria perivascular. Puede haber gomas. *Neurosífilis parética: Paresis de la musculatura (parálisis) causada por la invasión del encéfalo por T. pallidum. Provoca déficits mentales insidiosos, pero progresivos, asociados con alteraciones del ánimo (incluyendo delirios de grandeza) que terminan en demencia grave (paresia general del demente). Puede haber hidrocefalia. *Tabes dorsal: Es el resultado de daño de los nervios sensitivos de las raíces dorsales por las espiroquetas, lo que provoca la alteración del sentido de posición articular con ataxia, pérdida de la sensibilidad dolorosa que determina lesiones cutáneas y articulares. Hay ausencia de reflejos tendinosos profundos. 2. Meningoencefalitis vírica: -Arbovirus: el LCR es incoloro, con presión elevada, pleocitosis neutrofílica que se convierte en linfocitaria, [] de proteínas elevada y glucosa normal. -Virus del herpes simple 1: Afecta la región inferior y medial de los lóbulos temporales y las circunvoluciones orbitarias de los lóbulos frontales. Es necrosante y a menudo hemorrágica. -Virus del herpes simple 2: Muy grave en los neonatos que la adquieren en el canal de parto. -Virus varicela-sóster: peligrosa en inmunodeprimidos. -Citomegalovirus: En las regiones subependimarias paraventriculares del encéfalo. Necrosante y hemorrágica. -Poliomielitis: Afecta a las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal. -Rabia: El hallazgo patognómico son las cuerpos de Negri, inclusiones citoplasmáticas, redondas, eosinófilas, que pueden encontrarse en las neuronas piramidales del hipocampo y en las c de Purkinke del cerebelo. -VIH: Se encuentran infiltrados de nódulos microgliales, que contienen c gigantes multinucleadas. 3. Meningoencefalitis fúngica: Afecta a inmunocomprometidos. Los más frecuentes son Candida, Mucor, Aspergillus y Cryptococcus. Las endémicas incluyen Histoplasma, Coccidioides y Blastomyces. Generan 3 patrones: Meningitis crónica, vasculitis e invasión parenquimatosa. La vasculitis es más frecuente en mucormicosis y aspergilosis. La trombosis vascular produce infarto hemorrágico que se vuelve séptico. La invasión parenquimatosa forma granulomas o abscesos. Más frecuente en Candida y Cryptococcus. Morfología: Las leptomeninges basales están opacas y engrosadas por tejido conjuntivo reactivo que puede obstruir el flujo del LCR, provocando hidrocefalia. TUMORES: El 70% de los tumores infantiles del SNC se originan en la fosa posterior. Un número comparable de tumores en los adultos se origina en los hemisferios cerebrales por encima del tentorio. Las células madre pueden ser dianas clave. La OMS clasifica los tumores en 4 grados. Algunos tumores gliales con características B pueden infiltrar y ocasionar déficist clínicos importantes, generando un mal pronóstico. Incluso los gliomas más malignos raramente metastatizan fuera del SNC. El espacio subaracnoideo proporciona una vía para la diseminación. Los tumores primarios (80%) son más frecuentes que los secundarios (20%). Los primarios se clasifican en gliomas, tumores neuronales, neoplasias mal diferenciadas, linfomas y meningiomas. GLIOMAS: Son los más frecuentes. Incluyen los astrocitomas, los oligodendrogliomas y los ependimomas. 1. Astrocitoma: Se clasifican en infiltrantes y no infiltrantes (en los que el más común es el pilocítico). -Astrocitoma pilocítico: Es grado I/IV y su comportamiento es relativamente benigno. Aparece en niños y adultos jóvenes y generalmente en el cerebro. Morfología: A menudo es quístico. Si es sólido puede estar bien circunscrito o, menos frecuente, ser infiltrante. Está compuesto por c bipolares con largas prolongaciones delgadas “similares a pelos” que son GFAP-positivas y forman densas redes fibrilares. A menudo se reconocen fibras de Rosenthal y cuerpos granulares eosinófilos. Los tumores con frecuencia son bifásicos, con un patrón microquístico laxo junto a las áreas fibrilares. Hay aumento del número de vasos sanguíneos. La necrosis y las mitosis son infrecuentes. Tienen un límite infiltrante estrecho. Se tratan mediante resección. -Astrocitoma infiltrante: 80% de los tumores encefálicos primarios del adulto. Generalmente se encuentran en los hemisferios cerebrales. Se manifiestan como crisis comiciales, cefaleas y déficits neurológicos focales. *Astrocitoma difuso (grado II/IV): Es un tumor infiltrante gris mal definido que se expande y distorciona el encéfalo invadido. La superficie de corte es firme o blanda y gelatinosa. Puede observarse degeneración quística. El tumor parece bien delimitado, pero siempre se identifica infiltración más allá de los márgenes externos. Al microscopio, los astrocitomas difusos se caracterizan por un incremento leve a moderado de la Celularidad glial, pleomorfismo nuclear variable y una red interpuesta de finas prolongaciones astrocitarias GFAP- positivas que dan al fondo un aspecto fibrilar. El límite entre el tejido neoplásico y el sano está poco definido y hay c tumorales infiltrando el tejido normal a distancia. *Atrocitoma anaplásico (III/IV): Muestran regiones que son más densamente celulares y tienen un mayor pleomorfismo nuclear. Se observan figuras mitóticas. El término astrocitoma gemistocítico se utiliza para los tumores en los que el astrocito neoplásico predominante muestra un cuerpo celular eosinófilo brillante del que surgen abundantes prolongaciones robustas. *Glioblastoma (IV/IV): Algunas áreas son firmes y blancas, otras son blandas y amarillas debido a necrosis, y otras muestran regiones de degeneración quística y hemorragia. El aspecto hsitológico es similar al astrocitoma anaplásico, pero además contiene necrosis y proliferación vascular o de las c endoteliales. La necrosis posee un parón serpiginoso. Las c tumorales se acumulan a lo largo de los bordes de las regiones necróticas en patrón de seudoempalizada. La proliferación celular vascular se caracteriza por copetes de c acumuladas que protruyen en la luz, compuestas por más de 2 capas de c endoteliales. El copete forma una estructura en forma de balón, el cuerpo glomeruloide. La gliomastosis cerebral se caracteriza por múltiples infiltrados astrocitarios neoplásicos en todo el encéfalo. Tiene evolución agresiva y se considera siempre III/IV. Genética: En los de bajo grado hay mutaciones en p53, sobreexpresión de PDGF-A y su receptor. En los de alto grado se suman mutaciones en RB y p16. Clínica: Depende de la localización y la velocidad de crecimiento del tumor. Finalmente hay deterioro clínico, con efecto en masa y edema y vasos anómalos agujereados. 2. Oligodendroglioma: (II/IV). 40-60 años. Pueden haber tenido síntomas neurológicos o crisis comiciales. Se encuentran principalmente en los hemisferios cerebrales con predilección por la sust blanca. Morfología: Son masas grises, gelatinosas, bien circunscritas, a menudo con quistes, hemorragia focal y calcificación. Están compuestos por láminas de células regulares con núcleos esféricos que contienen cromatina finamente granular rodeados por un halo claro de citoplasma. Contiene una red delicada de capilares anastomóticos. La calcificación varía desde focos microscópicos hasta depósitos masivos. Se consideran lesiones de grado II/IV de la OMS. Los oligodendrogliomas anaplásicos (III/IV) se caracterizan por un aumento de la densidad celular, anaplasia nuclear, aumento de actividad mitótica y necrosis. Se reconocen c redondas delimitadas con GFAP citoplasmática y núcleos que recuerdan a otros elementos del tumor (microgemistocitos). Estas c carecen de prolongaciones abundantes. Los filamentos intermedios están limitados a un pequeño grumo en el citoplasma. Genética: Pérdida de heterocigosidad en los cromosomas 1p y 19q en el 80% con respuesta a la quimioterapia y la radiación. Los que poseen otras mutaciones distintas son resistentes al tratamiento. Clínica: Mejor pronóstico que los astrocitomas. Tto con cirugía, quimioteraía y radioterapia. 3. Ependimoma: II/IV. Se originan próximos al sistema ventricular recubierto de epéndima, incluyendo el conducto central de la médula espinal, que a menudo está obliterado. Antes de los 20 años aparecen cerca del 4to ventrículo. En adultos es más frecuente en la médula espinal. Morfología: En el 4to ventrículos son masas sólidas o papilares, Están moderadamente bien delimitados del encéfalo adyacente, la proximidad de los núcleos pontinos y bulbares vitales generalmente hace imposible la extirpación completa. Están compuestos de células con núcleos regulares, redondos a ovalados, y abundante cromatina granular. Existe un fondo fibrilar variablemente denso. Las c tumorales pueden formar estructuras seudoglandulares redondas o alargadas (rosetas, conductos) que recuerdan el conducto ependimario embrionario, con prolongaciones de una luz. Se reconocen seudorrosetas perivasculares dispuestas alrededor de los vasos. En la mayoría se ecuentra expresión de GFAP. Los anaplásicos son III/IV y revelan aumento de densidad celular, frecuencia mitótica elevada, áreas de necrosis y diferenciación ependimaria menos evidente. Los ependimomas mixopapilares aparecen en el filum terminal y contienen elementos papilares en un fondo mixoide, mezclados con c similares a las del ependimoma. Genética: Mutaciones del gen NF2 del cromosoma 22 y alteraciones del cromosoma 9. Clínica: Los de la fosa posterior producen hidrocefalia secundaria a obstrucción progresiva del 4to ventrículo. La diseminación al LCR ocurre con frecuencia y augura un mal pronóstico. Las lesiones de la fosa posterior tienen el peor pronóstico global. Suelen ser benignos y de bajo grado. Se clasifican según su localización: *Subependimomas: Nódulos sólidos, en ocasiones calcificados, de lento crecimiento, unidos al recubrimiento ventricular y que protruyen al ventrículo. Suelen ser asintomáticos. Los de los ventrículos laterales y 4to ventrículo tienen grupos de núcleos de aspecto ependimario diseminados en un denso fondo fibrilar glial fino. *Papilomas de plexo coroideo: Más frecuente en niños, en los ventrículos laterales. En adultos afecta el 4to V. Las papilas tienen tallos de tejido conjuntivo cubiertos por un epitelio cuboide o columnar. Se manifiestan con hidrocefalia. Los carcinomas de plexo coroideo son raros y malignos. *Quiste coloide del tercer ventrículo: Es una lesión no neoplásica de adultos jóvenes. El quiste está unido al techo del 3er ventrículo, donde puede obstruir uno o ambos agujeros de Monro y causar hidrocefalia. Causa cefalea postural. El quiste tiene una cápsula fibrosa fina y está revestido por epitelio cuboideo bajo o plano; contiene material proteináceo gelatinoso. TUMORES NEURONALES: -Gangliomiomas: Contienen neuronas maduras. Son de crecimiento lento. El componente glial se hace francamente anaplásico y entonces la enfermedad progresa rápidamente. Se trata con resección quirúrgica. Morfología: En el lóbulo temporal. Suelen tener componente quístico. Las c ganglionares neoplásicas están agrupadas de forma irregular. Las formas binucleadas son frecuentes. No hay necrosis ni mitosis. -Tumor neuroepitelial disembrioplásico: Es un raro tumor de bajo grado de la infancia, que a menudo se manifiesta como un trastorno comicial. Tiene pronóstico relativamente bueno después de la resección quirúrgica. Generalmente afecta al lóbulo temporal superficial. Adelgaza el cráneo que lo cubre. Morfología: Forman múltiples nódulos intracorticales delimitados de c redondas pequeñas dispuestas en columnas alrededor de núcleos centrales de prolongaciones. Se asocian con un fondo mixoide conocido como el elemento glioneuronal específico. Existen neuronas flotantes. Puede existir displasia cortical focal. -Neurocitoma central: Es una neoplasia neuronal de bajo grado que se encuentra en el sistema ventricular, generalmente los laterales o 3er ventrículo. Posee núcleos uniformes, redondeados, uniformemente espaciados y a menudo islotes de neurópilo. NEOPLASIAS MAL DIFERENCIADAS: Expresan pocos o ningún marcador fenotípico de c maduras del sistema nervioso. Conservan características celulares de las c indiferenciadas primitivas. -Meduloblastoma: En niños y exclusivamente en el cerebro. Puede expresar marcadores neuronales y gliales, pero a menudo el tumor es en gran medida indiferenciado. Morfología: En niños se localiza en la línea media del cerebro, pero en adultos posee localizaciones laterales. El rápido crecimiento causa hidrocefalia. Es bien circunscrito, gris y fiable. Se extiende a la superficie de las láminas cerebelosas afectando las leptomeninges. Es extramadamente celular, con láminas de c anaplásicas. Las c tumorales individuales son pequeñas, con citoplasma escaso y núcleos hipercromáticos que frecuentemente están alargados o tienen forma de media luna. Las mitosis son abundantes y se detectan marcadores como ki-67. Puede expresar fenotipos neuronales y gliales. La variante desmoplásica se caracteriza por áreas de respuesta estromal, depósito de colágeno y reticulina, y nódulos de c que forman islotes pálidos que tienen más neuropilo y muestran una mayor expresión de marcadores neuronales. Tienen propensión a formar cadenas lineales de c que infiltran a través de la corteza cerebelosa para agregarse bajo la piamadre, penetrar en ella y sembrarse en el espacio subaracnoideo. La diseminación a través del LCR es una complicación frecuente. -Tumor teratoide/rabdoide atípico: Es muy maligno, en niños pequeños (<5 años). Aparece en la fosa posterior y los compartimientos supratentoriales. Presenta c rabdoides, que se asemejan a las del Rabdomiosarcoma. Morfología: Tienden a ser grandes, de consistencia blanda y se diseminan a lo largo de la superficie del encéfalo. Poseen citoplasma eosinófilo, límites definidos y núcleos localizados excéntricamente. El citoplasma puede tener un aspecto alargado que imita una c de Rabdomiosarcoma. El citoplasma contiene filamentos intermedios. Las c rabdoides raramente son mayoría en el tumor, están mezclados islotes de tumor con este patrón de diferenciación con un componente de c pequeñas, así como otros patrones histológicos. Hay mitosis. OTROS TUMORES PARENQUIMATOSOS: -Linfoma primario del SNC: Se manifiesta por la presencia de c malignas en el LCR y alrededor de las ráices nerviosas intradurales, y ocasionalmente por la infiltración de áreas superficiales del cerebro o la médula espinal por las c malignas. La mayoría se originan en linfocitos B, En el seno de una inmunodepresión, las c suelen estar infectadas por el VEP. Son agresivos, con respuesta relativamente mala a la quimioterapia. Morfología: Suelen ser múltiples. Están relativamente bien definidos, pero no delimitados y a menudo muestran áreas extensas de necrosis central. Los linfomas difusos de c B grandes son los más frecuentes. Las c malignas se acumulan alrededor de los vasos sanguíneos. Poseen un patrón en anillo. Linfoma intravascular: Es una neoplasia linfoide M poco habitual en la que las c tumorales crecen a nivel intraluminal en los pequeños vasos. La oclusión de los vasos por las c M puede dar lugar a infartos microscópicos diseminados. Las lesiones son multifocales e incluyen vasculitis y émbolos en ducha. -Tumores de c germinales: Aparecen a lo largo de la línea media, en la región pineal y supraselar. El 90% aparece antes de los 20 años. Los teratomas son los más frecuentes. La clasificación es similar a la del testículo. El tumor similar al seminoma, se denomina germinoma. -Tumores parenquimatosos pineales: Se originan en c especializadas de la glándula pienal (pineocitos). Varían desde lesiones bien diferenciadas (pineocitomas), con núcleos redondos pequeños y sin evidencia de mitosis, hasta tumores de alto grado (pineoblastomas), con poca evidencia de diferenciación neuronal, c pequeñas desnamente agrupadas con necrosis y frecuentes figuras mitóticas. Los de alto grado suelen afectar a los niños y los de bajo grado a los adultos. MENINGIOMAS: Son tumores predominantemente B de los adultos, unidos a la duramadre, que se originan en las c meningoteliales de la aracnoides. Pueden encontrarse a lo largo de cualquiera de las superficies externas del encéfalo o el sistema ventricular. La radioterapia previa es un factor de riesgo. Morfología: Son masas redondeadas con una base dural bien definida que comprimen el encéfalo subyacente, pero se separan fácilmente de él. Puede haber extensión al hueso. La superficie es encapsulada, con tejido fibroso fino y aspecto polipoide. Pueden crecer en placa y extenderse en forma de sábana. Las lesiones varían desde firmes y fibrosas hasta finamente arenosas, o pueden contener numerosos cuerpos de psamoma calcificados. Tienen riesgo bajo I/IV. Hay varios patrones histológicos: sincital (racimos de uvas arremolinados), fibroblástico, transicional, psamomatoso (con cuerpos de psamoma), secretor y microquístico. Los meningiomas atípicos (II/IV) son más agresivos, poseen índice mitótico alto y al menos 3 características de atipía. El de células claras también es grado II. Los meningiomas anaplásicos (III/IV) son muy agresivos con aspecto de un sarcoma de alto grado. La frecuencia mitótica es extremadamente elevada. El meningioma papilar y el rabdoide son grado III/IV. Clínica: Son lesiones de lento crecimiento que se manifiestan con síntomas vagos no localizadores o bien con hallazgos focales referidos a la compresión del encéfalo subyacente. Predominan en mujeres 3:2. TUMORES METASTÁSICOS: Suponen entre ¼ y ½ de los tumores intracraneales. Suelen ser carcinomas. El 80% provienen de pulmón, mama, piel (melanoma), riñón y aparato digestivo. Se manifiestan como lesiones con efecto de masa y ocasionalmente pueden ser la primera manifestación de cáncer. Morfología: Son masas claramente delimitadas, a menudo en la unión de la sustancia gris y la sustancia blanca, rodeadas por una zona de edema. Los nódulos, a menudo con áreas centrales de necrosis, están rodeados por gliosis reactiva. Patología cutánea La piel es un órgano sensitivo muy avanzado que actúa como barrera y 1° línea de defensa contra elementos infecciosos y físicos lesivos. Además, posee funciones endócrinas, participa de la síntesis de Vit D. Está compuesta por varios tipos C y estructuras: - - - C epiteliales escamosas (queratinocitos): unidos entre sí por desmosomas. Producen queratina, y moléculas solubles, como citocinas y defensinas, que aumentan y regulan las rtas inmunitarias cutáneas. Melanocitos: producen melanina, pigmento marrón que absorbe y protege contra los rayos UV. C dendríticas: Son c presentadoras de antígeno (CPA) y una de las primeras líneas de defensa contra microorganismos, en piel son las C de Langerhans; además secretan factores que potencian las respuestas inmunes innatas. En la dermis están los dendrocitos. Linfocitos: estimulados por las CPA, expresan molécula de adhesión, Ag asociados a linfocitos cutáneos (CLA) y receptores para quimiocinas, que los llevan a alojarse en la dermis luego de su activación en GL. F. Nerviosas aferentes y estructuras especializadas (órganos neurales terminales) son responsables de las sensaciones físicas (dolor, temperatura, vibración, tacto). Las C de Merkel en la capa de C basales, poseen funciones neuroendocrinas o mecanorreceptoras. Anejos cutáneos: Las glándulas sudoríparas protegen frente a varaicones de la t° y los folículos pilosos contienen c madres que regeneran estructuras dañadas. Definiciones de términos microscópicos y macroscópicos: INFECCIONES: VIRUS: verrugas, condiloma y molusco contagioso. Causadas por virus herpes, HPV y molusco. 1. Verrugas: Trastornos proliferativos escamosos causados por el HPV. Frecuentes en niños y adolescentes. La transmisión se produce por el contacto directo entre sujetos o la autoinoculación. Son autolimitadas, regresan espontáneamente en un plazo de 6 meses – 2 años. Patogenia: verrugas anogenitales por HPV 6 y 11, CA epidermoide y Papulosis bowenoide por HPV 16. Morfología: Verruga vulgar: aparece en cualquier lugar, principalmente, en manos (superficie dorsal y zonas periungueales) donde aparecen pápulas grises blanquecinas a marrones con superficie rugosa en forma de empedrado. Verruga plana: cara o superficie dorsal de manos. Pápulas ligeramente elevadas, planas, lisas y marrones. Verruga plantar y palmar: en plantas y palmas, respectivamente. Las lesiones descamativas y rugosas pueden juntarse y confundirse con un callo. Condiloma acuminado: en pene, genitales femeninos, uretra, zona perianal y recto. Las verrugas venéreas aparecen como masas blandas en forma de coliflor. Las características de las verrugas son la hiperplasia epidérmica, que es a menudo de carácter ondulante y se denomina hiperplasia epidérmica verrugosa o papilomatosa; y la vacuolización citoplasmática (coilocitosis), que afecta a las capas más superficiales de la epidermis o que produce halos de palidez alrededor de los núcleos infectados. Las C infectadas también pueden mostrar gránulos de queratohialina y agregados intracitoplásmicos de queratina eosinofilos dentados como resultado de la ACP del virus. 2. Molusco contagioso Enfermedad vírica autolimitada frecuente de la piel causada por un poxvirus. El virus posee ADN y característica de ladrillo. La infección se propaga habitualmente mediante contacto directo, pincipalmente en niños y adultos jóvenes. Morfología: múltiples lesiones de piel y mucosas, sobre todo en tronco y zona anogenital. Las lesiones individuales son pápulas umbilicadas firmes, a menudo pruriginosas, de rosadas a color piel. La umbilicación central puede segregar un material parecido a la cuajada que contiene cuerpos del molusco diagnósticos. Al MO, se ve hiperplasia epidérmica verrugosa en forma de copa. El cuerpo del molusco es una inclusión citoplasmática homogénea elipsoide grande en las C del estrato granuloso y del estrato corneo. BACTERIAS: Impétigo, erisipela, hidradenitis, acné, foliculitis, celulitis. Causadas por estafilococo y estreptc. Impétigo: Infección bacteriana superficial frecuente. Es muy contagioso, pincipalmente en niños sanos, así como ocasionalmente en adultos enfermos. Afecta la piel expuesta, en particular cara y manos. Hay dos formas: impétigo contagioso e impétigo ampolloso; difieren solo por el tamaño de las pústulas. Patogenia: las bacterias inducen una respuesta inmune innata que causa una lesión epidérmica, que lleva a un exudado seroso local y a la formación de una costra de escamas. La patogenia de la ampolla se relaciona con la producción bacteriana de una toxina que escinde la desmogleína 1. Como no hay afectación de la dermis, una vez eliminada la bacteria, las lesiones se curan sin cicatriz. Morfología: mácula eritematosa, pueden superponerse múltiples pústulas pequeñas. A medida que las pústulas se rompen se forman erosiones superficiales cubiertas de suero seco (costras color miel). Si no se quita, se forman nuevas lesiones alrededor y puede surgir daño epidérmico extenso. En los niños se ve la forma ampollosa. Al MO, se ve acumulación de neutrófilos por debajo del estrato corneo, que a menudo, produce una pústula subcorneal que contiene proteínas séricas y C inflamatorias. Hay alteraciones epidérmicas reactivas inespecíficas e inflamación dérmica superficial. La rotura de las pústulas, libera suero, neutrófilos y restos C, que se acumulan y forman la costra. HONGOS: micosis superficiales (dermatofitosis) y profundas (repasar). Infecciones micóticas superficiales: Se limitan al estrato corneo y se deben, principalmente, a dermatofitos. Las lesiones son: Tiñas de la cabeza: niños, raras veces en lactantes y adultos. Dermatofitosis del cuero cabelludo, placas asintomáticas de piel, a menudo sin pelo, asociadas a eritema leve, costras y descamación. Tiña del cuerpo: principalmente en niños. Factores predisponentes: calor, humedad excesiva, contacto con animales infectados y dermatofitosis crónica de los pies o las uñas. Placa ligeramente eritematosa redonda y en expansión con borde descamativo elevado. Tiñas crural: zona inguinal de hombres obesos durante la estación cálida. El calor, la fricción y la maceración predisponen a su desarrollo. Afecta 1° la cara int y sup de los muslos en forma de placas húmedas y rojas. Tiña del pie: 30-40% la padece en algún momento. Eritema y descamación difusos, al inicio en los espacios interdigitantes. Tiña versicolor: por Malassezia furfur, en parte sup del tronco, consiste en grupos de maculas de tamaño y color variados con descamación periférica fina. Morfología: histología variable según el microorganismo, respuesta del anfitrión y grado de sobreinfección bacteriana. Puede haber dermatitis eccematosa leve asociada a neutrófilos intraepidérmicos. El microorganismo se ubica en la capa cornea, anucleada de la piel, peño o uñas. PARÁSITOS: Sarcoptes scabiei causa sarna. DERMATITIS INFLAMATORIAS AGUDAS: (Urticaria, dermatitis eccematosa aguda y eritema multiforme). Las lesiones agudas duran días a semanas, y se caracterizan por infiltrado inflamatorio (linfocitos y macrófagos), edema y grados variables de lesión epidérmica, vascular o subcutánea. -Urticaria: Trastorno frecuente de la piel caracterizado por una desgranulación localizada del mastocito y la hipersensibilidad microvascular dérmica resultante. Producen placas edematosas pruriginosas, “habones”. El angioedema, consiste en edema de la porción profunda de la dermis y de la hipodermis. Está relacionado con la urticaria. Mayor incidencia a los 20-40 años. Las lesiones aparecen y desaparecen en cuestión de hs, y los episodios duran días o persisten por meses. Los lugares son cualquier zona expuesta a presión, como el tronco, zona distal de las extremidades y los pabellones auriculares. En la mayoría no se identifica causa subyacente, y si hay puede ser por enfermedad subyacente (LH, enf vasculares del colágeno). Patogenia: resultado de la liberación inducida por Ag de mediadores vasoactivos de origen mastocítico. Causas: - Dependiente de IgE y del mastocito: Sigue a la exposición a muchos Ag diferentes, es una reacción de hipersensibilidad inmediata (tipo I) localizada y desencadenada por la unión del Ag a Ac IgE del mastocito. Dependiente del mastocito e independiente de IgE: sustancias que llevan directamente a la desgranulación de los mastocitos, como opiáceos, ATB, curare y medios de contraste radiactivo. - Independiente de IgE y del mastocito: la desencadenan factores locales que aumentan la permeabilidad vascular (ej: sust químicas o fármacos). Una segunda forma es el edema angioneurótico hereditario, causado por la deficiencia del inhibidor de C1 que da lugar a la activación excesiva de los 1ros componentes de complemento y a la producción de mediadores vasoactivos. Morfología: pápulas pequeñas pruriginosas y/o placas edematosas grandes. Las lesiones pueden juntarse y formar configuraciones lineales, anulares o arciformes. Suele haber infiltrado perivenular superficial escaso consistente en linfocitos y pocos neutrófilos. Los haces de colágeno presentan espacios entre si mayor que la piel normal. Los vasos linfáticos superficiales están dilatados por la absorción del líquido del edema. Dermatitis eccematosa aguda: Puede deberse a Ag internos o a Ag externos y se subdivide en: 1) 2) 3) 4) 5) por contacto alérgica; atópica; relacionada con fármacos; fotosensible; y irritante 1°. Patogenia: reacciones inflamatorias mediadas por LT (HS tipo IV). Se cree que sustancias químicas reactivas introducidas en la epidermis modifican las proteínas propias, actuando como haptenos, y estas proteínas se convierten en neoantígenos. Los Ag son captados por las C de Langerhans, que migran a GL y se los presentan a LT CD4+ naive, que se activan y evolucionan a L de memoria y efectores. Al reexponerse al Ag, los L migran a la piel, liberan citocinas y quimiocinas, reclutando C inflamatorias características del eccema. Se produce en 24hs y es la causa del eccema y prurito inicial de la HS tardía cutánea en la fase espongiótica aguda. Morfología: lesiones papulovesiculares rojas, con exudado o costra, que, si son persistentes, dan lugar a una acantosis reactiva y una hiperqueratosis que produce placas descamativas elevadas. El edema se escurre por los espacios intercelulares de la epidermis, separando los queratinocitos, principalmente del estrato espinoso. El estiramiento mecánico de los desmosomas y de la membrana celular por la progresiva acumulación de líquido intercelular puede dar lugar a la formación de vesículas intraepidérmicas. Durante las primeras fases hay un infiltrado linfocitico superficial y perivascular asociado a un edema dérmico papilar y desgranulación de mastocitos. El infiltrado varía según la causa. Por ej, el eccema por fármacos posee linfocitos, a veces eosinofilos, alrededor de los vasos dérmicos profundos y superficiales; el eccema por contacto con Ag produce inflamación mononuclear que afecta principalmente la dermis superficial. B. 2-24hs, edema e infiltración perivascular inicial en la dermis, se produce espongiosis y microvesículas epidérmicas. Aparecen fibras colágenas C. Aparecen escamas anormales con paraqueratosis además de acantosis progresiva. Espongiosis. D. Hiperqueratosis. Fibras colágenas. E. La lesión se cronifica. Las fibras colágenas se ordenan Eritema multiforme Reacción de HS IV autolimitada infrecuente frente a ciertas infecciones y fármacos. Afecta a personas de cualquier edad y se asocia a trastornos como: (1) infecciones por VHS, micoplasmas, histoplasmosis, coccidioidomicosis, tifus y lepra; (2) exposición a fármacos; (3) cáncer (CA y linfomas); y (4) enfermedad del colágeno vascular (LES, dermatomiosistis y panarteritis nudosa). Patogenia: lesión del queratinocito mediada por LT CD8+ citotóxicos que se alojan en la piel; son más abundantes en la región central de la lesión, mientras que los LCD4+ colaboradores y las C de Langerhans están más presentes en las partes periféricas. Los Ag epidérmicos siguen sin conocerse. Morfología: Multiforme: Diversos tipos de lesiones (máculas, pápulas, vesículas, ampollas y lesiones en diana), de distribución irregular. Los casos de extensión más limitada muestran, a menudo, afectación simétrica de las extremidades. La forma febril asociada a una afectación extensa de la piel se llama Sme de Stevens-Johnson, observada en niños; las lesiones afectan también labios, mucosa oral, conjuntival, uretra y zonas genitales y perianales. La infección 2° de las zonas afectadas puede provocar una septicemia mortal. La necrolisis epidérmica toxica, es una variante que se caracteriza por necrosis difusa y desprendimiento de las superficies epiteliales cutáneas y mucosas. Al MO, muestran un infiltrado linfocítico perivascular superficial asociado a edema dérmico y a la acumulación de L a lo largo de la unión dermoepidérmica, donde se asocian a queratinocitos degenerados y necrosados, patrón dermatitis de interfase. Con el tiempo, hay migración de los L hacia la epidermis. Se producen zonas delimitadas y confluentes de necrosis epidérmica con la formación concomitante de ampollas. La descamación epidérmica produce erosiones superficiales. DERMATITIS INFLAMATORIAS CRÓNICAS Comprenden trastornos cutáneos inflamatorios que persisten durante muchos meses a años. La superficie cutánea, en algunas, adquiere rugosidad debido a la formación excesiva de escamas y a su desprendimiento. Psoriasis Dermatosis inflamatoria crónica que parecer tener base autoinmunitaria. Aprox el 15% de los pacientes con psoriasis tienen una artritis asociada. La artritis psoriásica puede ser leve o producir deformidades marcadas. Puede afectar a cualquier articulación del cuerpo y ser simétrica o solo afectar a un lado. Además, la psoriasis puede asociarse a miopatía, enteropatía y SIDA Patogenia: interacciones de factores génicos y ambientales. Está ligada a genes situados dentro del locus HLA. Se cree que la causa son poblaciones sensibilizadas de LCD4+ Th1 y Th17 y LCD8+ citotóxicos que entran en la piel y se acumulan en la epidermis. Estos LT crean un microambiente anómalo, al estimular la secreción de citocinas y factores de crecimiento que inducen la proliferación del queratinocito, lo que da lugar a las lesiones típicas. Las interacciones entre los LCD4+, CD8+, C dendríticas y queratinocitos originan una sopa de citocinas dominada por el TNF y la IL-17. Los L también producen factores de crecimiento para los queratinocitos Morfología: Afecta los codos, rodillas, cuero cabelludo, zonas lumbosacras, pliegues interglúteos y el glande del pene. La lesión es una placa de color salmón-rosado bien delimitada cubierta por escamas blanquecinas poco adherentes. Es una causa de eritema y descamación en todo el cuerpo (eritrodermia). Se producen cambios ungüeales. Histológicamente, el aumento de la proliferación de las C epidérmicas da lugar a un engrosamiento epidérmico acentuado (acantosis), con alargamiento regular hacia abajo de las crestas interpapilares. El estrato granuloso esta adelgazado o falta y se observa una escama paraqueratósica extensa por encima. De las placas psoriásicas es típico el adelgazamiento de la porción de las capas de C epidérmicas que se sitúa por encima de las puntas de las papilas dérmicas y los vasos sanguíneos dilatados y tortuosos dentro de las papilas; esto causa una proximidad anómala de los vasos dentro de las papilas a la escama por encima y es responsable de los múltiples puntos hemorrágicos que aparecen cuando la escama se separa de la placa (Signo de Auspitz). Los neutrófilos forman agregados dentro de los focos de la epidermis superficial (pústulas espongiformes) y dentro del estrato córneo paraqueratósico (microabscesos de Munro). Dermatitis seborreica: Es una dermatitis inflamatoria crónica, más frecuente que la psoriasis y afecta al 5% de la población general. Afecta regiones con elevada densidad de glándulas sebáceas, como el cuero cabelludo, la frente, el CAE, la zona retroauricular, los pliegues nasolabiales y la zona preesternal. Se asocia a la inflamación de la epidermis y no es una enfermedad propia de las glándulas sebáceas. Patogenia: El aumento de la producción del sebo, a menudo en respuesta a andrógenos, es un posible factor. Los pacientes con Parkinson suelen mostrar un aumento de la producción de sebo 2° a una deficiencia de dopamina, con una incidencia importante de dermatitis seborreica. Otros trastornos asociados a la producción de sebo, como el acné, no se asocian a dermatitis seborreica. Sujetos infectados con HIV también presentan una forma acentuada de dermatitis seborreica. Morfología: Máculas y pápulas sobre una base eritematosa amarillenta, a menudo grasienta, asociadas a descamación y formación de costras extensa. Puede haber fisuras, principalmente por debajo de los pabellones auriculares. Al MO, las primeras lesiones son espongióticas, y las tardías, mas acantósicas. Es típica la presencia de montones de paraqueratosis que contienen neutrófilos y suero en los orificios de los folículos pilosos (labios foliculares). Existe infiltrado inflamatorio perivascular superficial (linf y Nf). En la infección por VIH puede haber, además, queratinocitos apoptósicos y C plasmáticas. Liquen plano: Trastorno de piel y mucosas. Se caracteriza por las 6 P: Pápulas y placas planas, poligonales, púrpuras y pruriginosas. Es autolimitado, remite espontáneamente 1-2 años después de su comienzo. La resolución deja un residuo de hiperpigmentación postinflamatoria. Las lesiones orales pueden persistir años. El CA epidermoide puede surgir en las lesiones cutáneas y paramucosas crónicas del liquen plano. Patogenia: no se conoce. Es posible que la expresión de Ag alterados en las C epidérmicas basales o en la unión dermoepidérmica desencadene una respuesta mediada por LT CD8+ citotóxicos (HS tipo IV). Los infiltrados de LT y la hiperplasia de C de Langerhans son característicos. Morfología: Pápulas pruriginosas, violáceas y con la parte superior plana que pueden unirse de forma focal para formar placas. Las pápulas están subrayadas por puntos o líneas blancas, estrías de Wickham, que se crean en zonas de hipergranulosis. Las lesiones suelen ser múltiples, de distribución simétrica, en extremidades, codos y muñecas. En el 70% hay lesiones orales, zonas blancas, reticuladas que afectan la mucosa. Histológicamente, se ve un infiltrado denso y continuo de L a lo largo de la unión dermoepidérmica (dermatitis de interfase). Los linf se asocian de manera intima a los queratinocitos basales, que muestran degeneración y necrosis; se parecen en tamaño y contorno a C más maduras del estrato espinoso. El infiltrado linfocítico hace que la interfase dermoepidérmica adopte un contorno angulado en zigzag (dientes de sierra). Las C basales necrosadas pueden incorporarse a la dermis papilar inflamada, donde se denominan cuerpos coloides o de Civatte. El liquen plano muestra cambios de cronicidad, principalmente la hiperplasia epidérmica, y un engrosamiento de la capa de C granulares y del estrato corneo (hipergranulosis e hiperqueratosis, respectivamente). LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: El LES es una enfermedad multisistémica de origen autoinmunitario, caracterizada por anticuerpos antinucleares (ANA). Posee inicio agudo o insidioso, de evolución crónica, con remisiones y recaídas. Genera fiebre, lesiones en la piel, articulaciones, rinón y membranas serosas. Es más frecuente en las mujeres en edad fértil (9:1). Patogenia: Se debe a factores genéticos, ambientales e inmunitarios. La irradiación UV da lugar a la apoptosis. La eliminación inadecuada de los núcleos de estas c da lugar a Ag nucleares. Una alteración subyacente de los LB y LT es responsable de una tolerancia defectuosa, debido a la cual los linfocitos autorreactivos sobreviven. Estos L son estimulados por los Ag nucleares propios, y se producen Ac contra los Ag. Los complejos Ag-Ac se unen a los receptores de Fc de los LB y las c dendríticas, y se pueden internalizar. Los componentes de los ac nucleicos ocupan los TLR y estimulan a los LB para que produzcan autoanticuerpos. Finalmente Genera hipersensibilidad de tipo III por depósito de inmunocomplejos. Morfología: genera vasculitis necrosante aguda. La arteritis se caracteriza por depósitos fibrinoides en las paredes vasculares. En la fase crónica los vasos experimentan engrosamiento fibroso con estenosis luminal. - - Riñón: En el 50% hay nefritis lúpica. (leer de riñón) Se caracteriza por depósito de inmunocomplejos en los glomérulos, las membranas basales capilares y los vasos sanguíneos de mayor tamaño. Hay glomerulonefritis lúpica mesangial, glomerulonefritis proliferativa focal y difusa y glomerulonefritis membranosa. Articulaciones: Sinovitis no erosiva con poca deformidad. Piel: Eritema que afecta el área facial en forma de mariposa (malar). Urticaria, ampollas, lesiones maculopapulares y ulceraciones. La exposición a la luz solar provoca o acentúa el eritema. SNC: Lesiones debidas a Ac dirigidos contra una proteína de la membrana sináptica. Serosas: Durante la fase aguda, las superficies mesoteliales están recubiertas por un exudado fibrinoso. Posteriormente se engruesan, se vuelven opacas y están recubiertas por un tejido fibroso desflecado, que puede obliterar parcial o totalmente la cavidad. - Corazón: Endocarditis verrugosa no bacteriana. Afectación del pericardio. Bazo: Esplenomegalia, engrosamiento capsular e hiperplasia folicular. Pulmones: Pleuritis y derrames pleurales. Diagnóstico: El paciente debe tener 4 o más de los 11 criterios establecidos por el Colegio de Reumatología. La biopsia se realiza en zonas de piel sanas no expuestas al sol. ENFERMEDADES AMPOLLARES: Ampolla: Lesión elevada que contiene líquido y es > a 5 mm Las ampollas pueden localizarse a distintas alturas de la piel y, como ésta está en continuo crecimiento es necesario que las biopsias se realicen en ampollas recientes. La C evolucona a B y la B a A. Pénfigo: Trastorno ampolloso causado por autoAc que dan lugar a la disolución de los desmosomas dentro de la epidermis y el epitelio mucoso. 40-70 años. Afecta por igual hombres y mujeres. Hay múltiples variantes: a. Pénfigo vulgar: (80%), afecta mucosas y piel, ppt cuero cabelludo, cara, axilas, ingles, tronco y puntos de presión. Puede manifestarse en forma de úlceras orales que persisten durante meses antes de que empiece la afección cutánea. Las lesiones 1° son vesículas superficiales y ampollas que se rompen fácilmente, dejando erosiones superficiales que se cubren de suero seco y costras. b. Pénfigo vegetante: forma infrecuente, sin ampollas y con presencia de placas vegetantes verrugosas húmedas tachonadas de pústulas en las ingles, axilas y flexuras. c. Pénfigo foliáceo: forma más B endémica de Brasil, se produce de forma esporádica en otras regiones. Afecta cuero cabelludo, cara, tórax y espalda, y las mucosas en casos muy infrecuentes. Las ampollas son superficiales y presentan zonas de eritema y costras. Son subcórneas. d. Pénfigo eritematoso: forma localizada y menos grave del ant, puede afectar zona malar de la cara. e. Pénfigo paraneoplásico: asociado a varios tumores M, ppt LNH. Patogenia: enf autoinmunitarias causada por Ac IgG contra la desmogleína de los desmosomas, rompiendo las uniones C y formando ampollas. Hay depósitos interC de IgG, que se observan habitualmente a todos los niveles del ep en el pénfigo vulgar, pero tiende a ser superficial en el pénfigo foliáceo. Los Ac causan lesiones de forma 1° al romper la adherencia interC y al actuar de manera indirecta activando las proteasas intercelulares. Morfología: Acantólisis, disolución o lisis de los puentes intercelulares que conectan las C epiteliales escamosas. Las C acantolíticas se separan unas de las otras, pierden su forma y se redondean. En el pénfigo vulgar y en el pénfigo vegetante, la acantólisis afecta selectivamente a las C situadas por encima de la capa basal. En la variante vegetante hay también hiperplasia epidérmica por encima. En el pénfigo vulgar es característica una ampolla acantolítica suprabasal. La capa de C basales intacta que forma la base de la ampolla se compara con una fila de lápidas. En el pénfigo foliáceo, las ampollas se forman por mecanismos similares, pero se encuentran en el estrato granuloso. Acompañado de infiltración de linfocitos y macrófagos. Penfigoide ampolloso: Suele afectar a sujetos mayores, en las caras int de los muslos, superficies flexoras de los antebrazos, axilas, ingles y región inf del abdomen. Hay lesiones orales en el 10-15%. Patogenia: AutoAc que se unen a proteínas que son necesarias para la adherencia de los queratinocitos basales a la membrana basal. La mayoría de los depósitos de Ac se producen en un patrón lineal continuo en la unión dermoepidérmica, que contiene estructuras especializadas, hemidesmosomas. Los Ag del penfigoide ampolloso (BPAG) son componentes de los hemidesmosomas. Los Ac patogénicos también activan complemento, lo que conduce al reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos, inflamación y roturas de las uniones C. Morfología: ampollas tensas llenas de líquido transparente que afectan a una piel eritematosa o de aspecto normal. No se rompen fácilmente y curan sin cicatriz, a no ser que se infecten de forma 2°. Su separación del pénfigo se basa en la identificación de ampollas no acantolíticas. Las lesiones tempranas muestran un infiltrado perivascular superficial y a veces profundo de L y n° variable de eosinófilos, neutrófilos, edema dérmico superficial y vacuolización asociada de la capa de C basales. Los eosinófilos muestran desgranulación, se ubican por debajo de la capa de C basales- La capa de C basales vacuolada se desprende, dejando un espacio para que se forme la ampolla llena de líquidos. Es subepidérmica. Dermatitis herpetiforme: Trastorno infrecuente caracterizado por urticaria y vesículas agrupadas. Afecta a hombres de 3040 años. En algunos casos se produce asociado a celiaquía y responde a una dieta sin gluten. Patogenia: predisposición genética, producen Ac IgA frente a la gliadina del gluten de la dieta. Los Ac reaccionan de forma cruzada con la reticulina, componente de las fibrillas de anclaje que fijan la membrana basal a la dermis superficial. La lesión e inflamación resultante produce una ampolla subepidérmica. Morfología: Lesiones bilaterales, simétricas y agrupadas, afectar pincipalmente superficies extensoras, codos, rodillas, parte sup de espalda y glúteos. La fibrina y los neutrófilos se acumulan selectivamente en las puntas de las papilas dérmicas, formando microabscesos. Las C basales que se sitúan por encima de estos microabscesos muestran vacuolización y separación dermoepidérmica focal y, al final se unen para formar una ampolla subepidérmica. Muestra depósitos granulares de IgA discontinuos, preferentemente sobre la punta de las papilas dérmicas. TRASTORNOS DE LOS ANEJOS DÉRMICOS Acné vulgar: Universal en la época media o final de la adolescencia, afecta a hombres y mujeres, y todas las razas. Pueden inducirlo o exacerbarlo ciertos fármacos (Ao, corticoesteroides, testosterona, etc), exposiciones laborales y condiciones que favorecen la oclusión de las gland sebáceas, como el exceso de ropa, los cosméticos y los climas tropicales. Se divide en inflamatorio y no inflamatorio, este último puede ser: -Comedones abiertos: pequeñas pápulas foliculares que contienen tapón central negro de queratina, resultado de la oxidación del pigmento melanina. -Comedones cerrados: pápulas foliculares sin tapón central visible. El tapón de queratina está atrapado por debajo de la epidermis, siendo posible la rotura folicular e inflamación. Patogenia: Multifactorial, algunos factores son: 1) queratinización de la porción inf del infundíbulo folicular y desarrollo de un tapón de queratina que bloquea la salida de sebo a la superficie; 2) hipertrofia de las gland sebáceas durante la pubertad bajo la influencia de andrógenos; 3) bacterias que sintetizan lipasas y colonizan las porciones sup y media del folículo piloso, y que convierte los lípidos del sebo en AG proinflamatorios; y 4) inflamación 2° del folículo afectado. Morfología: Pápulas eritematosas, nódulos y pústulas. Las variantes intensas (acné conglobata) dan lugar a la formación de trayectos fistulosos y cicatrices dérmicas. Los comedones abiertos muestran gran cantidad de orificios distendidos, mientras que los comedones cerrados se ven solo al MO. Hay infiltrado variable de L y macrófagos en y alrededor de los folículos afectados, y una inflamación extensa aguda acompaña a la rotura folicular. Los abscesos dérmicos pueden romperse y dejar cicatrices. Rosácea: Enfermedad frecuente de la mediana edad y más común en la mujer. Se reconocen cuatro estadios: 1) 2) 3) 4) enrojecimiento (pre rosácea); eritema persistente y telangiectasias; pústulas y pápulas; y rinofima: engrosamiento permanente de la piel de la nariz por pápulas eritematosas confluentes y folículos prominentes Patogenia: [] altas del péptido inflamatorio catelicidina debido al procesamiento alternativo por proteasas como la calicreina 5. La activación de los Rc tipo Toll 2 (TLR2) aumenta la expresión de calicreina 5 en los queratinocitos, lo que indica que participan factores estimulantes de TLR2. Morfología: infiltrado perifolicular inespecífico compuesto por L rodeado de un edema dérmico y telangiectasias. En la fase pustulosa, los neutrófilos pueden colonizar los folículos, y la rotura provoca una respuesta dérmica granulomatosa. El rinofima se asocia a hipertrofia de glándulas sebáceas y a tapones foliculares compuestos por restos queratósicos. TRASTORNOS DE LA PIGMENTACIÓN Y DE LOS MELANOCITOS La pérdida focal o generalizada de la pigmentación protectora normal (albinismo) puede volver a las personas vulnerables a los efectos nocivos de la luz solar. Los cambios en la pigmentación pueden corresponder a trastornos cutáneos 1° o a un trastorno sistémico maligno. En el lentigo y los Nevos no hay c inflamatorias y las lesiones son simétricas. En los melanomas sí hay c inflamatorias y son asimétricas. Peca (félide): Lesiones pigmentadas, frecuentes en la infancia, en las personas con piel clara. Morfología: máculas pequeñas de color marrón oscuro o claro que aparecen después de la exposición al sol. Una vez presentes, se aclaran y oscurecen de forma cíclica durante el invierno y el verano. Esto debe a un cambio en el grado de pigmentación y no en el n° de melanocitos. La hiperpigmentación se debe a un aumento de la melanina en los queratinocitos basales. Lentigo: Hiperplasia localizada B de melanocitos que se produce a cualquier edad, pero a menudo inicia en la lactancia o infancia. No hay predilección sexual ni racial. Patogenia desconocida. Morfología: afectan mucosas y piel, son máculas o placas ovales de color marrón oscuro. No se oscurecen al exponerse a luz solar. Histológicamente, hiperplasia melanocítica lineal (s/formación de nidos), limitada a la capa C inmediatamente por encima de la membrana basal, que produce una capa basocelular hiperpigmentada. Es frecuente el alargamiento y adelgazamiento de las crestas interpapilares. TUMORES: 1. Epidermis 2. Anexos 3. Melanocitos 4. Dermis 5. C linfoides 6. C neuroendócrinas 1). TUMORES DE LA EPIDERMIS: 1. Queratosis seborreicas: Tumores epidérmicos B frecuentes en personas de mediana edad o mayores. Surgen espontáneamente y son numerosos en el tronco, aunque pueden afectarse extremidades, cabeza y cuello. En personas de color, las lesiones pequeñas múltiples en la cara se llaman dermatosis papulosa negra. Patogenia: mutaciones activadoras del Rc 3 para el factor de crecimiento fibroblastico (FGFR3). Pueden aparecer bruscamente en gran nro como parte de un sme paraneoplásico (signo de Leser-Trélat. Morfología: placas redondas y planas, pigmentadas de forma uniforme de marrón claro a oscuro y de superficie aterciopelada o granular. La inspección con lupa muestra pequeños orificios redondos con queratina. Al MO, son lesiones exofíticas delimitadas respecto de la epidermis adyacente. Se componen de láminas de C pequeñas que se parecen a las C basales. Hay pigmentación de melanina variable dentro de estas C basaloides y producción exuberante de queratina (hiperqueratosis) en la superficie, son característicos los quistes llenos de queratina (quistes córneos) e invaginaciones de queratina en la masa principal (quistes por invaginación). Si se irritan e inflaman presentan focos de diferenciación escamosa arremolinados. 2. Acantosis nigricans: Signo cutáneo importante de trastornos B y M subyacentes. Consiste en piel engrosada e hiperpigmentada con textura aterciopelada que suele aparecer en zonas de flexión (axilas, cuello, región inguinal y anogenital). Se divide en dos tipos: - El 80% se asocia a trastornos B y aparece de forma gradual, durante la infancia o pubertad. Puede aparecer como rasgo autosómico dominante; asociado a obesidad o endocrinopatías, o como parte de smes congénitos. - El resto se asocia a cánceres, principalmente adenocarcinomas digestivos, habitualmente en personas de mediana edad y mayores. Patogenia: trastorno que conduce al aumento de las señales procedentes del Rc para los factores de crecimiento en la piel. La forma familiar se asocia a mut activadoras en la línea germinal en el Rc FGFR3. Puede ser un fenómeno aislado o asociarse a deformidades esqueléticas. En la DBR tipo2, se cree que la hiperinsulinemia se debe a un aumento de la estimulación del Rc IGFR1, que activa las mismas vías que FGFR3. Morfología: La epidermis y las papilas dérmicas agrandadas subyacentes se ondulan de forma acentuada para formar numerosos picos y valles repetidos. Hay hiperplasia variable, hiperqueratosis y ligera hiperpigmentación de la capa de C basales. 3. Pólipo fibroepitelial: Lesión cutánea muy frecuente que suele aparecer en personas de mediana edad o avanzada, en el cuello, tronco, cara y zonas intertriginosas. Morfología: tumores blandos, de color carne y en forma de bolsa que están unidos a menudo a la piel que los rodea por un tallo. Consisten en un eje fibrovascular revestido por ep escamoso B. Pueden sufrir necrosis isquémica por torsión, causando dolor y pronta extirpación. No suelen tener ninguna consecuencia, pero, en ocasiones se asocian a DBT, obesidad y poliposis intestinal. Se hacen a menudo más nrosos o prominentes durante el embarazo. 4. Quiste de inclusión epitelial o folicular (quiste sebáceo): Lesiones frecuentes formadas por la invaginación y expansión quística de la epidermis o, quizás con mayor frecuencia, de un folículo piloso. Cuando son grandes pueden sufrir roturas traumáticas, con extravasación de queratina hacia la dermis y una respuesta inflamatoria granulomatosa extensa. 5. Queratosis actínica: Neoplasia premaligna. Aparecen en piel dañada por el sol y presentan hiperqueratosis. Su incidencia es alta en personas con piel poco pigmentada. Pueden progresar a displasia que culmina en un CA epidermoide cutáneo. Morfología: menos de 1cm, color marrón, rojizo o piel, de consistencia rugosa. Producen tanta queratina que pueden tener un cuerno cutáneo. Las zonas expuestas al sol son las más afectadas, las lesiones labiales se llaman queilitis actínica. Hay atipia citológica en las capas profundas de la epidermis e hiperplasia de C basales o, también, una atrofia que provoca adelgazamiento epidérmico. Las C basales atípicas poseen citop rosado o rojizo por la disqueratosis. Hay puentes intercelulares. La dermis superficial contiene fibras elásticas engrosadas color azul grisáceo (elastosis). El estrato corneo está engrosado y las C de esta capa conservan los núcleos (paraqueratosis). Otros: Acantosis Nigricans, Enfermedad de Bowen, CA epidermoide y CA basocelular (exclusivo de piel). 2) TUMORES DE ANEXOS CUTÁNEOS: Algunos son completamente B, pero pueden confundirse con cánceres cutáneos, como el CA basocelular. Otros tumores se asocian a patrones mendelianos de herencia y aparecen múltiples lesiones deformadoras. Pueden alertar de una predisposición a padecer neoplasias M internas. Los tumores son, a menudo, pápulas y nódulos inespecíficos de color carne solitarios o múltiples. Afectan a glándulas sudoríparas ecrinas, glándulas sebáceas y folículos pilosos. - - Adenomas sebáceos: pueden asociarse a neoplasias M internar en el Sme de Muir-Torre. Morfología: proliferación lobular de sebocitos con ↑ de C basaloides periféricas y de sebocitos más maduros en la porción central, caracterizado por un citoplasma espumoso o lleno de burbujas por las vesículas lipídicas. Queratoacantoma: En zonas con folículos pilosos. Crece muy rápido y tiene aspecto de cráter, con el centro lleno de queratina. Se consideran B, anque está en discusión. Tricoepitelioma: proliferación de C basaloides. Forma estructuras primitivas que recuerdan a los folículos pilosos. Pilomatrixomas: C basaloides con diferenciación triquilematosa o pilosa similar a la que se ve en la porción terminal del bulbo piloso normal en la fase de crecimiento anágena. Carcinoma apocrino: diferenciación ductal con secreción por decapitación prominente similar a la observada en una glánd apocrina normal. El patrón de crecimiento infiltrante es signo de M. 3) TUMORES DE LOS MELANOCITOS: Los nevos no poseen c inflamatorias y son simétricos. El melanoma posee c inflamatorias y es asimétrico. 1. Nevo melanocítico (nevo pigmentado, lunar): Los nevos melanocíticos son neoplasias B frecuentes causadas la mayoría por mutaciones activadoras adquiridas de componentes de la vía de transmisión de señales de RAS. Su patogenia consiste en mut adquiridas que llevan a la activación constitutiva de RAS o de las quinasas BRAF. Morfología: máculas planas o pápulas elevadas pequeñas de marrón claro a oscuro y uniformemente pigmentadas con bordes redondeados bien definidos. Se piensa que las lesiones más jóvenes son los nevos de la unión, agregados o nidos de C redondas que crecen a lo largo de la unión dermoepidérmica. Los núcleos de las C névicas son uniformes y tienen un contorno redondeado, con nucléolos llamativos y poca o ninguna actividad mitótica. Finalmente, la mayoría de los nevos de la unión crecen en la dermis subyacente en forma de nidos o cordones de C hasta formar los nevos compuestos. En las lesiones más antiguas, los nidos epidérmicos pueden perderse completamente para formar nevos intradérmicos puros. En la clínica estos dos últimos suelen ser más elevados que los nevos de la unión. Las C superficiales de los nevos son grandes, producen melanina y crecen en nidos, las C profundas producen poco o nada de pigmento, y aparecen como cordones y aisladas. En la región bien profunda, adquieren contornos fusiformes y crecen en fascículos imitando tejido neural (neurotización). Estos cambios permiten distinguir los nevos B de los melanomas, que carecen de ellos. Su importancia redice en la posible transformación en melanomas o en ser marcadores de un mayor riesgo de melanoma. A. Piel normal. B. Nevos de la unión C. Nevo mixto D. Nevo dérmico E. Nevo dérmico con neurotización 2. Nevos displásicos: Pueden ser precursores directos de melanoma, y cuando son múltiples son un marcador de mayor riesgo. En el sme del nevo displásico, trastorno autosómico dominante, se hereda una tendencia a sufrir múltiples nevos displásicos y melanomas; la probabilidad de que una persona con este sme sufra un melanoma es del 50% a los 60 años. La gran mayoría de los nevos displásicos se muestran estables y nunca progresan e incluso se pueden tener melanomas en ausencia de estos nevos. Patogenia: presentan fases de desarrollo, a través de la adquisición escalonada de mutaciones o cambios epigenéticos, hasta su progresión final a melanoma. Poseen mutaciones activadoras en los genes NRAS y BRAF, y aumento de la actividad de CDK4 que contribuyen al desarrollo de los nevos displásicos. HIPERPLASIA MELANOCÍTICA NEVO DE LA UNIÓN NEVO DISPLÁSICO MELANOMA CREC RADIAL CREC VERTICAL Morfología: los nevos del sme del nevo displásico suelen ser de > tamaño que los adquiridos y pueden ser cientos. Son máculas planas, placas elevadas de superficie rugosa o lesiones en forma de diana con centro elevado más oscuro y periferia plana e irregular. Se reconocen por su tamaño, variabilidad en la pigmentación y bordes irregulares. Se producen en superficies expuestas y no expuestas al sol. Al MO, afectan a la epidermis y dermis, y muestran atipia arquitectural y citológica. Los nidos de C del nevo dentro de la epidermis pueden estar aumentados de tamaño y, a menudo, se fusionan o unen a los nidos adyacentes. Las C del nevo aisladas empiezan a sustituir a la capa de C basales normales a lo largo de la unión dermoepidérmica, produciendo hiperplasia lentiginosa. La atipia citológica consta de aumento del tamaño nuclear, contornos nucleares irregulares y a menudo angulados e hipercromáticos. Las alteraciones asoc en la dermis superficial son: los infiltrados linfocíticos; la liberación de melanina de las C muertas del nevo en la dermis (incontinencia de melanina), fagocitada por macrófagos dérmicos; y una fibrosis lineal que rodea las crestas epidérmicas interpapilares que están en el nevo. 3. MELANOMA: Neoplasia cutánea M, es la más mortal de todos los cánceres de piel y muestra una gran asociación a las mutaciones adquiridas causadas por la exposición a la radiación UV de la luz solar. La mayoría surge en la piel, pero otros lugares son las superficies mucosas oral y anogenital (es decir, orofarínge, tubo digestivo y genitourinario), el esófago, las menínges y la úvea del ojo. Metastatiza por vía linfática. Patogenia: el 10-15% de los melanomas se heredan como rasgo autosómico dominante. La mayoría son esporádicos y se relacionan con el daño producido por los rayos UV; por ende, surgen en superficies expuestas al sol, principalmente la región superior de la espalda en los hombres, y piernas en las mujeres, y las personas de piel clara poseen un riesgo mayor. Hay mutaciones en el gen CDKN2A, lo que refuerza la capacidad del RB. Hay aumento de las señales de RAS y PI3K/AKT y mutaciones que activan la telomerasa. Morfología: lesiones muestran variaciones llamativas del color, con matices negros, marrones, rojos, azules oscuros y grises; también puede haber zonas de hipopigmentación blanca o de color carne, por la regresión focal del tumor. Sus bordes son irregulares y a menudo mellados. Posee dos tipos de crecimiento o fases. - Fase de crecimiento radial: propagación horizontal del melanoma dentro de la epidermis y la dermis superficial. En esta 1° fase, las C tumorales parecen carecer de actividad metastásica. Los tumores en esta fase se dividen en: lentigo M, lesión poco activa en la cara de hombres mayores; extensión superficial, el tipo más frecuente de melanoma, afecta por lo general, la piel expuesta al sol; y el melanoma lentiginoso acro/mucoso, que no se relaciona con la luz solar. - Fase de crecimiento vertical: luego de un periodo variable e impredecible, el melanoma pasa de la fase radial a la vertical, durante la cual las C tumorales invaden la dermis profunda en forma de masas expansivas. Posee potencial metastásico. A diferencia de los nevos melanocíticos, falta la neurotización. Espesor de Breslow: mide la profundidad de la invasión como la distancia desde la capa granulosa superficial epidérmica a las C tumorales intradérmicas más profundas, y se correlaciona con la probabilidad de metástasis. Niveles de Clarck: los calsifican en 5 tipos según la profundidad de la piel a la que lleguen: I) in situ; II) Dermis papilar media, III) Dermis papilar completa, IV) Dermis reticular y V) Tejido subcutáneo. Otras características son el nro de mitosis y la presencia de úlceras. Las C son mayores a los melanocitos normales. Poseen núcleos grandes con contornos irregulares, cromática agrupada en la periferia de la membrana nuclear y nucléolos rojos prominentes en ambas fases de crecimiento. Los tumores melanocíticos con potencial M incierto son una fracción atípica que se encuentra en una zona gris histológica. Factores pronósticos: Modelo usado para predecir la probabilidad de diseminación metastásica: - Profundidad del tumor - Nro de mitosis - Signos de regresión del tumor - Ulceración de la epidermis - Presencia y nro de linf que infiltran el tumor - Sexo - Localización (reg central o extremidades). Los determinantes de un pronóstico más favorable son la escasa profundidad del tumor, ninguna o pocas mitosis (<1/mm2), rta importante de linf que infiltran el tumor, la falta de regresión y la falta de úlceras. La mayoría metastatiza al principio hacia los GL regionales, se puede obtener información adicional biopsiando al GL centinela. La afectación microscópica de dicho ganglio confiere un peor pronóstico. El grado de afectación y el nro total de GL afectados se correlaciona bien con la supervivencia global. Clínica: Los signos de alarma, el “ABCDE” del melanoma, son: (1) asimetría, (2) bordes irregulares, (3) color variado, (4) diámetro aumentado, y (5) la evolución o cambio en el tiempo, especialmente si es rápida. Es habitualmente asintomático, aunque el prurito o el dolor pueden ser manifestaciones tempranas. La mayoría son mayores de 10 mm al diagnóstico. Los signos más frecuentes son: cambios de color, forma o tamaño; si son lesiones pigmentadas > 6mm, que cambian de aspecto y/o aparece prurito o dolor, deben ser consultados. 4) TUMORES DE LA DERMIS: No son relevantes. 5) TUMORES DE CÉLULAS LINFOIDES: Micosis fungoide (linfoma cutáneo de Linf T): Es un linfoma de Linf T CD4+ de alojamiento cutáneo que aparece en la piel. Aparece a cualquier edad, pero con +fr en mayores de 40 años. Las lesiones afectan al tronco y consisten en placas descamativas de color rojizo, placas descamativas sobreelevadas y nódulos fungoides. El pronóstico se relaciona con él % de superficie corporal afectada y la progresión desde formas de placa plana a placa elevada y nodular. Las lesiones eccematosas son típicas de la primera fase, cuando no se ha producido afectación visceral ni ganglionar obvia; aparecen placas eritematosas, irregulares, induradas y elevadas. El desarrollo de múltiples nódulos rojizos grandes se correlaciona con la propagación sistémica. Finalmente, las lesiones pueden afectar nrosas superficies (tronco, extremidades, cara y cuero cabelludo). La siembra sanguínea de Linf T malignos, en algunas personas, se acompaña de eritema y descamación difusa de toda la superficie corporal (eritrodermia), trastorno llamado Sme de Sézary. Las C que proliferan en el LCLT son poblaciones clonales de Linf T CD4+ helpers que se ubican en la piel por la expresión de CLA. Morfología: presencia de C de Sezary-Lutzner, que forman agregados en banda dentro de la dermis superficial e invaden la epidermis en forma de C aisladas y pequeños grupos (microabscesos de Pautrier). Estas C poseen memb nucleares plegadas, que imparten un contorno cerebriforme. Las placas planas y elevadas muestran infiltración epidérmica marcada de C de Sézary-Lutzner, mientras que los nódulos los Linf neop pierden esta tendencia y crecen en profundidad hacia la dermis, hasta propagarse por vía sistémica. 6) TUMORES NEUROENDÓCRINOS: Carcinoma de células de Merkel: Es muy rara y muy maligna. DERMATOSIS INFLAMATORIAS DERMATITIS ESPONGIÓTICAS Dermatitis eccematosa aguda DERMATITIS PSORIASIFORMES Psoriasis y liquen simple crónico DERMATITIS VÉSICO-AMPOLLARES Pénfigo y herpes DERMATITIS CITOTÓXICAS Liquen plano y LES DERMATITIS ANGIOCÉNTRICAS Urticaria DERMATITIS GRANULOCÍTICAS Impétigo DERMATITIS GRANULOMATOSAS TBC, lepra y sarcoidosis
