ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
Los betalactámicos constituyen una amplia familia de antibióticos, la que se define químicamente por tener un anillo
betalactámico.
Comprenden: penicilinas, cefalosporinas y otros agentes (carbapenemes y monobactámicos), que por tener
diferentes propiedades antibacterianas y farmacológicas se estudian como entidades separadas.
Mecanismo de acción
Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es completamente conocido,
incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y b) la
activación de sistemas autolíticos endógenos.
Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se
bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a las que están
en reposo.
Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades suficientes por
encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico sérico alcanzado.
El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano después de la
exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos grampositivos y menor
para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de
los antibióticos de esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos deban administrarse en infusión
continuas o con intervalos breves.
PENICILINAS
Introducción
Las penicilinas ocupan un importante lugar en el arsenal terapéutico antimicrobiano. Incluyen varios
agentes con distinto espectro de actividad. Se caracterizan por tener buena distribución en el
organismo, baja toxicidad y ser muy eficaces para tratar infecciones causadas por microorganismos
suceptibles.
Historia
En 1928 Alexander Fleming observó la lisis de algunas colonias de estafilococo cuando el cultivo se
contaminaba con el hongo Penicillinum notatum. A la sustancia responsable se le llamó penicilina e
inicialmente no se le dió importancia terapéutica. En 1940 se logró extraer la penicilina del hongo y
recién en 1941 se la empleó con eficacia para tratar una infección por estafilococo y estreptococo. En
el mismo año comenzó a producirse la penicilina en escala industrial.
Aunque varias penicilinas fueron industrializadas (F, G, K, X), la penicilina G demostró tener mejores
propiedades antibacterianas y se convirtió en la penicilina madre.
En 1959 se logró aislar su núcleo químico fundamental. Gracias a ello pudieron prepararse otras
penicilinas, con distintas propiedades, derivadas de cambios en la cadena lateral estructurada por
síntesis. De esta manera se obtuvieron: penicilinas resistentes a la penicilinasa estafilocóccica,
penicilinas de espectro ampliado y penicilinas de uso oral.
Estructura química
La estructura básica de la penicilina (ácido 6-amino-penicilánico) consiste en un anillo tiazolidínico, un
anillo betalactámico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo
betalactámico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinéticas y
antibacterianas. El anillo betalactámico es el responsable de la acción antibacteriana. Es muy lábil
frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena
lateral es variable y determina las propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el
espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las
distintas penicilinas.
Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano, excretadas hacia fuera de la pared bacteriana
por las bacterias grampositivas y hacia el espacio periplásmico por las gramnegativas. Estas enzimas
destruyen por hidrólisis el anillo betalactámico. Ello puede evitarse modificando la cadena lateral o
combinando la penicilina con un inhibidor de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o
tazobactam).
Los inhibidores de las betalactamasas son betalactámicos, que de por sí tienen poca acción
antibacteriana, pero que asociados con las aminopenicilinas son útiles ya que le devuelven su actividad
o las hacen activas frente a bacterias productoras de betalactamasas.
Mecanismo de acción
Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es
completamente conocido, incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial
para la vida de la bacteria y b) la activación de sistemas autolíticos endógenos.
Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas
(PFP) con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared
bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a
las que están en reposo.
Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades
suficientes por encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva), teniendo menos
importancia el pico sérico alcanzado.
El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano
después de la exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los
cocos grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La brevedad
del EPA y la corta vida media de muchos de los antibióticos de esta familia, hacen que gran parte de
los betalactámicos deban administrarse en infusión continuas o con intervalos breves.
Propiedades farmacocinéticas
La penicilina G es inestable en medio ácido. Las penicilinas que no son destruídas en el estómago, se
absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden reducir la absorción y retardar los niveles del pico
sérico.
Las penicilinas se unen a las proteinas séricas en un rango variable, de 15% para las aminopenicilinas
a 97% para la dicloxacilina. Sólo el compuesto libre ejerce acción antibacteriana. Como la unión a las
proteinas es un fenómeno reversible, es posible que al liberarse en la sangre o los tejidos ejercerza su
actividad.
La vida media en suero es corta: 30 minutos para la penicilina G acuosa, 60 minutos para las
penicilinas de espectro ampliado.
Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el riñón a través de
excreción tubular y filtración glomerular. El probenecid bloquea la excreción y en consecuencia
aumenta los niveles séricos de penicilina. Las dosis diarias deben ajustarse en casos con insuficiencia
renal severa, para evitar niveles excesivos y efectos tóxicos.
Aunque la excreción biliar es mínima para la mayoría de las penicilinas, es importante para nafcilina,
oxacilina y ureidopenicilinas. Para estas penicilinas no se necesita ajuste en caso de fallo renal, o el
ajuste es menor para las ureidopenicilinas.
Salvo las penicilinas penicilinasa-resistentes, las otras son removidas por hemodiálisis y diálisis
peritoneal.
Todas las penicilinas tienen buena penetración en los tejidos, excepto próstata, ojo y meninges no
inflamada. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en las células.
La variación en la distribución de las diferentes penicilinas en el organismo depende de su
configuración molecular y unión a las proteinas.
Espectro de actividad
El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es amplio. Son activas contra bacterias gram
positivas, negativas y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las bacterias grampositivas.
A pesar de su antigüedad y de la profusión de nuevos antibióticos, la penicilina sigue siendo altamente
activa contra muchos gérmenes y es de primera elección para el tratamiento de enfermedades
producidas por gérmenes sensibles, como las infecciones estreptocóccicas, enterocócicas,
meningocócicas, leptospirosis, sífilis.
Mecanismos de resistencia
Algunos gérmenes son naturalmente resistentes a las penicilinas. Otros pueden adquirir resistencia por
distintos mecanismos y con el uso de las drogas se seleccionan las cepas resistentes.
Los 3 principales mecanismos de resistencia son: producción de betalactamasas, impermeabilidad al
antibiótico y baja afinidad del antibiótico a las PFP.
Como ejemplos de resistencia natural se menciona: a) la inactividad de la penicilina G contra los
bacilos gram negativos. Estos bacilos tienen una membrana externa que está por fuera de la pared
bacteriana. La penicilina G es incapaz de atravesar esta membrana, por lo que no puede llegar a las
PFP con las que debe unirse para ejercer su acción; b) la inactividad de las penicilinas penicinilasaresistentes contra Enterococcus spp., cuyas PFP tienen poca afinidad por ese antibiótico; c) la
inactividad de penicilina contra gérmenes, como Bacteriodes spp., naturalmente productores de
betalactamasas.
La resistencia adquirida a la penicilina y a otros betalactámicos se relaciona a los mismos
mecanismos:
a) el principal es la secreción de betalactamasas. Es el mecanismo por el cual las especies
de Staphylococcus, inicialmente sensibles a penicilina G, adquirieron rápidamente resistencia.
b) modificación de las PFP, por otras con menor afinidad por las penicilinas. Esto explica la
resistencia adquirida de Streptococcus pneumoniae a las penicilinas y de Staphylococcus spp. a la
meticilina.
c) disminución de la permeabilidad bacteriana al antibiótico.
Reacciones adversas
Son poco tóxicas debido a que la pared bacteriana es una estructura que no existe en las células
superiores.
Las reacciones de hipersensibilidad son sus efectos adversos más frecuentes. La frecuencia de
reacciones alérgicas aumenta cuando se usan por vía i.v., se administran grandes dosis o por tiempo
prolongado.
Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden considerarse también alérgicos a otros miembros de la
misma familia. Las penicilinas, unidas a las proteinas, actúan como haptenos los cuales desarrollan
anticuerpos.
Se puede observar una amplia gama de reacciones de hipersensibilidad, desde la erupción cutánea,
hasta el shock anafiláctico, que es poco frecuente. Como las reacciones anafilácticas usualmente
comienzan a los pocos minutos de la administración del fármaco, el paciente debe ser observado por
30 minutos después de recibir la inyección. Otras reacciones también severas como: angioedema,
edema laríngeo, broncoespasmo, pueden presentarse entre 1 y 72 horas después de la administración.
Las reacciones tardías (7 a 10 días) bajo forma de enfermedad del suero (fiebre, urticaria,
poliartralgias, linfadenopatías, eosinofilia), son poco frecuentes.
Para prevenir las reacciones alérgicas lo más importante es interrogar a la persona acerca de
reacciones adversas previas, aunque ello no predice necesariamente su ocurrencia. Las pruebas
cutáneas no se recomiendan pues carecen de la eficacia deseada y son capaces de ocasionar
reacciones importantes. Además su resultado negativo no excluye completamente la posible reacción.
Si hay antecedentes de reacciones de hipersensibilidad, la penicilina no debe ser administrada, salvo
en los pocos casos en que no haya otra alternativa terapéutica. En esta situación se procede a la
desensibilización, comenzando con pequeñas dosis que se van aumentando paulatinamente y con
cuidadosa vigilancia.
Otras reacciones alérgicas son: fiebre, vasculitis cutánea, nefritis intersticial, rash cutáneo, dermatitis
exfoliativa.
La reactividad cruzada con las cefalosporinas puede ocurrir en 3 a 5% de pacientes, sobre todo en
aquellos que tuvieron una reacción inmediata (urticaria, angioedema, anafilaxia).
Es frecuente observar que los pacientes con mononucleosis infecciosa desarrollen una erupción cutánea
eritematosa o eritematopapular después de la administración de ampicilina.
La penicilina por v.o. puede dar irritación gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.
Cuando las penicilinas de espectro ampliado se usa por períodos prolongados se altera la flora
intestinal normal facilitándose la colonización por gérmenes patógenos.
La penicilina en dosis masivas, especialmente cuando hay insuficiencia renal, puede ocasionar
manifestaciones neurológicas adversas: confusión, irritabilidad, mioclonias, alucinaciones,
convulsiones, coma.
Raramente causa anemia hemolítica, granulocitopenia, disfunción plaquetaria, aumento de
transaminasas y de fosfatasa alcalina.
Clasificación
1) Penicilinas
- penicilina G
- penicilina G
- penicilina G
- penicilina V
naturales:
cristalina acuosa
benzatínica
procaina *
2) Penicilinas estables a la penicilinasa estafilocócica:
- meticilina *
- oxacilina *
- nafcilina *
- cloxacilina *
- dicloxacilina *
3) Penicilinas de espectro ampliado:
a) De espectro medio: Aminopenicilinas:
- ampicilina
- amoxicilina
- bacampicilina *
b) De amplio espectro:
Carboxipenicilinas:
- carbenicilina *
- ticarcilina *
Ureidopenicilinas:
- mezlocilina *
- azlocilina *
- piperacilina *
4) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas:
- ampicilina-sulbactam
- amoxicilina-ácido clavulánico
- amoxicilina-sulbactam
- ticarcilina-ácido clavulánico *
- piperacilina-tozabactam *
Penicilinas disponibles en Uruguay.
- penicilina G sódica para uso i.m o i.v. Ampollas de 1 y 5 millones de UI
- penicilina G benzatínica de uso i.m. Ampollas de 1.2 y 2.4 millonas de UI
- penicilina V de uso oral. Comprimidos de 400 mil y 1 millón de UI
- amoxicilina de uso oral. Comprimidos de 250, 500 y 750 mg. En suspensión conteniendo 125, 250 o
500 mg/5cc. En gotas pediátricas.
- ampicilina de uso oral, comprimidos de 250 y 500 mg y de uso parenteral ampollas de 500 y 1.000
mg.
- amoxicilina-sulbactam de uso oral, comprimidos de 250/250 mg y de uso parenteral ampollas de
1.000/500 mg.
- amoxicilina-clavulánico de uso oral, comprimidos de 500/125 mg y de uso parenteral ampollas de
500/100 y 1.000/200 mg
- ampicilina-sulbactam de uso oral, comprimidos de 250/125 mg y de uso parenteral ampollas de
500/250 y de 1.000/500 mg
PENICILINA COMO DROGA DE ELECCION
Cocos gram positivos:
MICROORGANISMO
Streptococcus pyogenes
(grupos A, B, C o G)
Streptococcus grupo viridans
Streptococcus bovis
Streptococcus pneumoniae
ANTIBIOTICO
penicilina G o V
penicilina G
penicilina G
(CIM < 1 mg/l) para SNC
(CIM < 4 mg/l) para vías respiratorias
penicilina G o V
penicilina G + aminósido
Enterococcus spp.
o aminopenicilina + aminósido
Staphylococcus aureus
(meticilinosensible)
Staphylococcus epidermidis
(meticilinosensible)
anaerobio
oxacilina, nafcilina, etc.
oxacilina, nafcilina
penicilina G
Peptostreptococcus spp.
Cocos gram negativos:
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Neisseria meningitidis penicilina G
Bacilos gram positivos:
MICROORGANISMO
ANTIBIOTICO
Listeria monocytogenes
aminopenicilina + aminósido
Bacillus antrhacis
penicilina G
Corynebacterium diphteriae penicilina G
anaerobios:
Clostridium perfringens
penicilina G
Clostridium tetani
Bacilos gram negativos:
MICROORGANISMO
Salmonella spp. sensible
Pasteurella multocida
(cocobacilo)
ANTIBIOTICO
ampicilina
penicilina G
Eikenella corrodens
ampicilina
Streptobacillus moniliformis
penicilina G
(fiebre por mordedura de rata)
Spirillum minum
penicilina G
(fiebre por mordedura de rata)
anaerobios
penicilina G
Fusobacterium spp.
Otros gérmenes:
MICROORGANISMO ANTIBIOTICO
Treponema pallidum penicilina G
Leptospira spp.
penicilina G
Actinomyces israeli
penicilina G
Borrelia burgdorferi aminopenicilina
ACTIVIDAD PREDOMINANTE DE LAS DISTINTAS PENICILINAS
ANTIBIOTICO
ACTIVIDAD frente a:
cocos gram+ betalactamasacocos gram-: Neisseria meningitidis
bacilos gram+: Bacillus
anthracis, Corynebacterium diphtherie
penicilina G
anaerobios: Peptostreptococcus spp.
Treponema pallidum
Leptospira spp.
Clostridium perfringens
oxacilina
nafcilina
Staphylococcus spp. penicilinasa+
cloxacilina
dicloxacilina
ampicilina
amoxicilina
ampicilinasulbactam
amoxicilinasulbactam
amoxicilinaclavulánico
cocos gram+ betalactamasa- *
bacilos gram- betalactamasa- *
cocos gram+ betalactamasa +
bacilos gram- betalactamasa + *
Staphylococcus spp no meticilinorresietente,
H.influenzae *,
M. catarrhalis betalactamasas+
Bacteroides fragilis
ticarcilina
ticarcilinaclavulánico
piperacilina
especialmente anti-Pseudomonas
infecciones polimicrobianas, S. maltophilia
especialmente anti-Pseudomonas
* sin otro mecanismo de resistencia
CEFALOSPORINAS
Historia
La historia de las cefalosporinas se inicia en 1948, con G. Brotzu en Cagliari-Italia, con el aislamiento
de un hongo Cephalosporium acremonium, cuyo extracto crudo mostraba acción bactericida frente a
gérmenes grampositivos y gramnegativos. Años más tarde (1951), en Oxford-Inglaterra, H. Florey
descubrió varios compuestos producidos por C. acremonium con actividad antimicrobiana:
cefalosporina P, cefalosporina N, cefalosporina C. Pero fue recién en 1963 que comenzó su aplicación
clínica cuando se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.
Introducción
Las cefalosporinas constituyen un numeroso grupo de antibióticos que pertenecen a la familia de los
beta-lactámicos, los que reunen ciertas características que los destacan: ser altamente activos, con
amplio espectro de acción, de fácil administración y escasa toxicidad.
Son considerados agentes de primera línea en situaciones clínicas variadas: neumonia, infecciones de
piel y tejidos blandos, meningitis, sepsis, enfermo neutropénico febril, infecciones hospitalarias.
Estructura química
Contienen un núcleo: ácido 7-aminocefalosporánico formado por un anillo betalactámico unido a un
anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7). Distintos
cambios en la molécula modifican su farmacocinética, el perfil de resistencia a las betalactamasas, el
espectro antimicrobiano, etc.
Clasificación y espectro de acción
Las cefalosporinas se clasifican clásicamente en "generaciones", en base al espectro de actividad para
gérmenes grampositivos y gramnegativos. En términos generales, a medida que evolucionan en
generaciones ganan actividad frente a microorganismos gramnegativos, reduciéndola frente a
grampositivos y también mejoran su comportamiento en relación al principal factor de resistencia (las
betalactamasas), siendo las cefalosporinas de tercera y cuarta generación más estables que las de
primera y segunda, frente a estas enzimas.
Las cefalosporinas de 1ª generación fueron aprobadas para su uso clínico desde 1973-75. Son las
más activas frente a la mayoría de los cocos grampositivos aerobios, incluyendo S.
aureusmeticilinosensible.
Las cefalosporinas de 2ª generación son utilizadas desde 1979. Tienen menor actividad frente
a Staphylococcus spp. meticilinosensible, pero son más activas frente a algunos gramnegativos. Su
actividad frente a la mayoría de anaerobios es escasa.
Las cefalosporinas de 3ª generación se utilizan en la práctica médica desde 1980, siendo altamente
activas contra gérmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y cefoperazona son las
cefalosporinas de 3ª generación con mayor actividad frente a Staphylococcus
aureus meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia
son sensibles a los agentes de esta generación. Sólo cefoperazona y ceftazidime son activas frente
a Pseudomonas aeruginosa. Las cefalosporinas de esta generación tienen una actividad variable frente
a anaerobios, siendo cefotaxima y ceftizoxima los más activos frente a Bacteroides fragilis.
Las cefalosporinas de 4ª generación son las de más reciente aparición (1992). Tienen un espectro
extendido frente a gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja frente a anaerobios. Tienen
una actividad mayor que las de 3ª generación frente a gérmenes grampositivos. Su actividad es similar
a las cefalosporinas de 3ª generación frente a gramnegativos productores de betalactamasas
plasmídicas clásicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella spp.), pero es superior frente a
especies productoras de cefalosporinasas cromosómicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S.
marcescens, C. freundii) y frente a P. aeruginosa. También son activas frente a cepas productoras de
algunas betalactamasas de espectro ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su actividad frente a
anaerobios es limitada.
Ninguna cefalosporina es activa frente a Enterococcus spp., Listeria
monocytogenes, Legionella, Mycoplasma y Chlamydia.
Farmacocinética
En cuanto a las vías de administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y pasaje por la
barrera meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de administración
oral son rápidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta absorción puede estar afectada por
la coadministración de alimentos o antiácidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el
estómago vacío (cefaclor, cefadroxil, cefalexín y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y
cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los antiácidos pueden
disminuir la absorción de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorción variable
de cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios
gastrointestinales.
Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de
1ª generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en LCR. De las de 2ª generación sólo
cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxime para el
tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las
meninges inflamadas, alcanzando niveles terapéuticos.
La mayoría de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u
8 horas. Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media
por lo que puede ser administrada en dosis diaria única.
La mayoría de las cefalosporinas se excretan incambiadas por vía urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen
bajo forma metabolizada e inactiva. No así cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime.
Ceftriaxona tiene una doble vía de eliminación: 60% renal y 40% hepática. Cefoperazona es eliminada
primariamente por vía biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia de otras cefalosporinas, son
metabolizadas por desacetilación hepática dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los
metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este antibiótico puede
administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relación a su vida media (dos veces diarias en
infecciones mediana o moderadamente severas).
Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal
moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las dosis en
casos de falla renal y hepática asociadas.
Mecanismo de acción
Igual que otros antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto
antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano, que es el componente estructural
principal de la pared bacteriana, y activando enzimas autolíticas de la misma.
El peptidoglican esta formado por largas cadenas polisacarídicas en las que se alternan
residuos de N - acetil glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico (NAM). Entre estas
cadenas existen entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptídicos que determinan
una estrtctura similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular. Tanto el NAG como
el NAM y los polipéptidos son sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados
a través de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas
denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Estas enzimas,
responsables de las ultimas etapas de la síntesis del péptidoglican se localizadan a nivel de
la membrana citoplásmica y son el sitio blanco de los antibióticos betalactámicos. Se
conocen como proteínas fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los
betalactámicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los betalactámicos. La
unión de las PBP al antibiótico determina la inactivación de la enzima.
Las distintas especies bacterianas varían ampliamente en tipo, número, estructura y
funcionalidad de las PBP, así como la afinidad de estas mismas por los distintos
betalactámicos.
El efecto de un determinado betalactámico depende de la inactivación de determinadas PBP
y la importancia de esa PBP en la sintesis de la pared celular.
Además el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos podría deberse
a la activación de ciertas enzimas autolíticas.
Frente a P. aeruginosa su acción es bacteriostática.
Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece el
antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis deben ser
administrados con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media.
Mecanismos de resistencia
Lo mismo que para otros betalactámicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser
de tres tipos: 1) inactivación enzimática de la droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio
blanco", 3) alteraciones en las PBP ("sitio blanco").
En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia bacteriana más
importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas producidas por la célula
bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del
antibiótico.
Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico llegue al punto de unión
con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las
betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas
frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y
cefoxitin tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar de ser resistentes a la degradación por
betalactamasas estafilocócicas.
Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de betalactamasas de
mediación plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes pueden ser constitutivamente productores de
estas enzimas o éstas surgir a posteriori de la exposición a la droga (observado
en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida.
Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido gérmenes resistentes a las
cefalosporinas por: a) la aparición de cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la selección de
microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c) pequeñas mutaciones
en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las
cefalosporinas de 3ª generación. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son
suceptibles de transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas
(IBL).
En el caso particular de S. maltophilia se vió que es capaz de producir un tipo especial de
betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la
betalactamasa.
2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las bacterias
gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que deben
ingresar a través de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas" . El pasaje de
moléculas a través de las porinas depende del tamaño, forma y carga ionica. La
permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una
característica intrínseca de las distintas especies bacterianas pero también cambios
adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparición de cepas resistentes. Este
mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas.
3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria
gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilino-resistente. En este último caso,
existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y
cefalosporinas.
Usos clínicos
Por su amplio espectro y baja toxicidad, las cefalosporinas son drogas de elección para el inicio del
tratamiento empírico en muchas situaciones clínicas. En otras oportunidades se indican luego de
conocer la sensibilidad del germen.
- Meningoencefalitis
a) Meningoencefalitis aguda supurada:
Ceftriazona 2 g. i.v. c/12 h, o cefotaxime 2 g. i.v. c/6h, durante 7 a 12 días. Como ambas son activas
frente a los gérmenes que con mayor frecuencia causan esta entidad (S. pneumoniae, N.
meningitidis y H. influenzae) son de elección para iniciar un tratamiento empírico. Si hay sospecha
de S. pneumoniae resistente (muy escasa prevalencia en nuestro país) se agrega vancomicina. Si la
sospecha es de Listeria monocyogenes se agrega ampicilina.
b) Meningitis p ostquirúrgica
El plan empírico debe estar dirigido a gérmenes nosocomiales, siendo los más frecuentes los bacilos
gramnegativos aerobios, incluyendo P. aeruginosa y S. aureus. Para ello un plan puede ser:
Ceftazidime 2 g. i.v. c/8 h. + vancomicina 1g. i.v. c/6-12 h.con o sin aminoglucósido.
- Endocarditis infecciosa (EI)
Cuando se sospecha que el agente etiológico es S. viridans, S. bovis o Enterococcus faecalis, el plan
empírico de elección es penicilina G cristalina + gentamicina. Ceftriaxona o cefotaxime son antibióticos
de alternativa para las 2 primeras etiologías si se conoce que los microorganismos son altamente
sensibles, la EI asienta sobre válvula nativa, la vegetación es de menos de 1 cm. y no hay
complicaciones.
Si la sospecha es de gérmenes del grupo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardobacterium,
Eikennella, Kingella) la elección es ceftriaxona 2g. i.v. c/24 h.
Cuando hay sospecha o está confirmada la etiología por Staphylococcus spp. meticilinosensible la
elección es cefradina (200 mg/quilo/d) 2 a 3 g.i.v. c/6 h asociada a gentamicina, ya que en el mercado
de nuestro medio no hay oxacilina ni nafcilina. Si la EI asienta sobre válvula protésica se agrega
rifampicina.
- Neumonia agudas comunitaria (NAC)
Según guías internacionales del American Thoracic Society (ATS), adaptadas a nuestro medio, para el
tratamiento empírico de neumonias agudas comunitarias, el rol de las cefalosporinas sería:
a) NAC leve a moderada, con sospecha de ser bacteriana, sin criterios de internación, en fumador o no,
sin comorbilidad o comorbilidad leve y estable. Cefuroxime-axetil es una de las opciones terapéuticas,
entre otras como aminopenicilina/IBL o sólo aminopenicilina si no hay sospecha de germen productor
de penicilinasa.
b) Si el paciente procede de Casa de Salud, es alcoholista, diabético, fumador o si la NAC tiene criterio
de internación por su severidad, aumeta el riesgo de que la infección sea por bacilos gramnegativos
aerobios. Entre los planes opcionales hay que considerar una cefalosporina de 2ª o de 3ª generación
no antipseudomonas.
c) NAC con criterio de gravedad o neumopatías intrahospitalarias (NAH). Una de las opciones
terapéuticas incluye una cefalosporina de 3ª generación con actividad antipseudomona,
especialmente el ceftazidime.
- Bronquiectasias infectadas o fibrosis quística, donde P. aeruginosa puede ser la causa de la infección.
Ceftazidime.
- Infecciones respiratorias altas: Fallas en el tratamiento con penicilina o recurrencias de faringitis
estreptocócicas, sinusitis, otitis media aguda, bronquitis aguda bacteriana o exacerbación de bronquitis
crónica. Cefalosporina de 2ª generación. O de 3ª generación en EPOC grave o si se aisla germen
gramnegativo de mayor resistencia.
- Infección urinaria por gérmenes sensibles. Especialmente indicadas en la embarazada la que no
puede recibir quinolonas y los aminoglucósidos son tóxicos para el feto.
- Infecciones abdomino-pélvicas. Cefalosporinas de 3ª generación + metronidazol, es una de las
opciones terapéuticas empíricas.
- Enfermedades de transmisión sexual:
a) Gonococcia. Ceftriaxona 125 a 250 mg. i.m. o cefixime 400 mg v.o. o cefuroxime-axetil 1 g. v.o.,
cualquiera de ellos en dosis única.
- Infecciones de piel y partes blandas
En impétigo, antrax, celulitis médica no grave, casos seleccionados de foliculitis o forúnculo, las
cefalosporinas de 1ª generación son de elección ya que los gérmenes más frecuentemente
involucrados (S. aureus comunitario meticilinosensible y Streptococcus pyogenes) son sensibles.
En el caso de celulitis grave con necrosis, que requiere tratamiento médico-quirúrgico, puede indicarse
una cefalosporina de 3ª generación, asociada a otros antibióticos (metronidazol, aminoglucósido,
fluoroquinolona).
- Fiebre en enfermo neutropénico
Por el riesgo que tienen los enfermos neutropénicos severos (menos de 500 PMN/mm3) de que la
fiebre esté relacionada a una infección por gérmenes gramnegativos, el plan empírico de ceftazidime 1
a 2 g.i.v. c/8 h en asociación con un aminoglucósido es el más usado; aunque hay otras opciones.
- Profilaxis quirúrgica
El uso de cefazolín y otras cefalosporinas de 1ª generación son recomendadas para profilaxis en la
mayoría de cirugías: ginecológica, ortopédica, cardiotorácica, gastrointestinal.
Reacciones adversas
Las cefalosporinas son drogas de baja toxicidad, aunque pueden observarse efectos adversos. Los más
frecuentes son:
Reacciones cutáneas de hipersensibilidad: En 1 a 3% de personas sin antecedentes de alergia pueden
ocurrir exantemas máculo-papulares, prurito, urticaria, angioedema, etc. En 5 a 10% de personas con
alergia a la penicilina pueden ocurrir también reacciones a cefalosporinas.
Gastrointestinales: La aparición de diarreas se describe con una frecuencia de 2 a 5%, sobre todo con
el uso de cefalosporinas de excreción biliar. También la aparición de colitis seudomembranosa por
toxina de C. difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas.
Alteraciones de laboratorio: Eosinofilia (1-7%), neutropenia (<1%), test de Coombs directo positivo
(1-5%), las que revierten al suspender la medicación. Pueden determinar alteraciones en la síntesis de
factores de la coagulación vitamina-K dependientes.
Raramente son nefrotóxicas. Pueden inducir reacciones disulfiram-like cuando se asocian al consumo
de alcohol.
Vías de administración, dosis y frecuencia
GRUPO DROGA
VÍA
DOSIS
FRECUENCIA
cefradina
oral, i.v. o i.m 1.5 a 12g/d 3 a 6 veces/d
cefalexina
oral, i.m. o i.v. 1.5 a 12g/d 3 a 6 veces/d
1ª G
cefalotina *
i.v. o i.m.
cefazolina
i.v. o i.m.
1,5 a 6g/d
3 a 4 veces/d
cefadroxil
oral
1 a 4g/d
2 veces/d
cefoxitin
i.v. o i.m.
2ª G
cefuroxime-axetil oral
0,5 a 1g/d
2 veces/d
cefuroxime
i.v. o i.m.
2,250 a 4,5g/d 3 veces/d
ceftibuten
oral
400 mg/d
1 o 2 veces/d
cefetamet-pivoxil oral
1g/d
2 veces/d
cefoperazona
i.v. o i.m.
2 a 6 g/d
2 a 4 veces/d
cefoperazona/sulb. i.v. o i.m.
2 a 8g/d
2 veces/d
3ª G
cefotaxime
i.v. o i.m.
2 a 6g/d
2 a 4 veces/d
ceftriaxona
i.v. o i.m.
2 a 4g/d
1 o 2 veces/d
ceftaxidime
i.v. o i.m.
3 a 6 g/d
2 a 3 veces/d
cefixime
oral
400 mg/d
dosis única
ceftizoxima *
i.m o i.v.
2 a 6 g/d
2 a 3 veces/d
cefepime *
i.v. o i.m.
2 a 6g/d
2 a 3 veces/d
4ª G
cefpirome *
i.v. o i.m.
* Cefalosporinas no disponibles en nuestro medio
Cefalosporinas disponibles en el medio
Cefadroxil. Comprimidos de 500 mg y suspensión infantil
Cefalexina. Cápsulas o comprimidos de 250 y 500 mg. Suspensión infantil. Ampollas de 1 g.
Cefazolina. Ampollas de 1 g
Cefradina. Comprimidos de 250 y 500 mg. Suspensión infantil. Ampollas de 1 g.
Cefuroxime. Ampollas de 250, 750 y 1.500 mg
Cefuroxime-axetil. Comprimidos de 125, 250 y 500 mg. Gránulos para solución infantil.
Cefetamet-pivoxil. Comprimidos de 500 mg. Jarabe infantil.
Cefixime. Comprimidos de 400 mg. Suspensión infantil.
Cefoperazona. Ampollas de 0,5, 1 y 2 g.
Cefotaxime. Ampollas de 0,5, 1 y 2 g.
Ceftazidime. Ampollas de 0,5, 1 y 2 g.
Ceftibuten. Comprimidos de 400 mg y suspensión infantil.
Ceftriaxona. Ampollas de 250 y 500mg y de 1 y 2 g.
Cefoperazona-sulbactam. Ampollas de 1-1 g
CARBAPENEMS
Introducción
Son antibióticos betalactámicos derivados de la tienamicina, metabolito producido por Streptomyces
cattleya, un hongo de la tierra. Tienen gran poder bactericida y un espectro de acción muy amplio, por
lo que pueden usarse en monoterapia y son útiles para tratar infecciones hospitalarias.
El primer representante de este grupo fue la tienamicina, producto natural del hongo, con el
inconveniente de ser inestable.
Imipenem es un derivado estable de la tienamicina, obtenido por modificaciones sintéticas. Este nuevo
agente al ser metabolizado por enzimas renales da lugar a productos nefrotóxicos que causan necrosis
aguda del túbulo proximal. Por eso imipenem se usa asociado a cilastatina, que tiene propiedades
farmacocinéticas similares, bloquea su degradación renal, aunque carece de actividad antimicrobiana.
Con ello se logra aumentar la concentración plasmática del antibiótico y evitar los efectos
nefrotóxicos.
Posteriormente se sintetizaron otros carbapenems, como meropenem que es estable a la
carbapenemasa, tiene mayor actividad contra gramnegativos y menor efecto proconvulsivante.
Estructura química
La estructura química de los carbapenems se diferencia de las penicilinas por tener 1 átomo de
carbono en vez de 1 átomo de azufre en posición C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre los
átomos 2 y 3 del anillo pentamérico. Esto les confiere mayor afinidad por las proteinas fijadoras de
penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano más amplio.
Meropenem difiere de imipenem por la adicción de un grupo metilo en C1 que lo hace resistente a su
degradación renal y por alteración en la cadena lateral en C2 que incrementa la actividad contra las
bacterias aerobias gramnegativas y reduce el potencial efecto convulsivante del imipenem.
Mecanismo de acción
Por ser betalactámicos actúan inhibiendo la síntesis del peptidoglicano. Tienen gran afinidad por las
PFP, mecanismo por el cual inhiben la síntesis de la pared celular. Son bactericidas y producen la lisis
rápida de las bacterias.
Espectro de actividad
El amplio espectro de actividad antibacteriana está dado por la capacidad de penetrar la membrana
celular de múltiples bacilos gramnegativos, su afinidad por las PFP y su resistencia a un amplio rango
de betalactamasas. Es así que carbapenems son activos contra enterobacterias que hiperproducen
betalactamasas de clase 1 como Enterobacter spp, o productoras de betalactamasas de espectro
extendido, como Klebsiella spp., la enzima responsable del creciente problema de resistencia a
cefalosporinas de 3ª generación.
Los carbapenems son activos contra gérmenes grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios.
Meropenem comparado con imipenem es más activo contra gramnegativos y menos contra
grampositivos.
No son activos frente a Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas maltophila, Enterococcus
faecium, Staphylococcus meticilinorresistente, Enterococcus vancomicino-resistente.
Imipenem es muy activo contra anaerobios, grampositivos y gramnegativos,
incluyendo Bacteroides spp. Su actividad es similar a metronidazol, clindamicina,
aminopenicilinas/inhibidores de betalactamasas (IBL). Clostridium difficile es tolerante, al igual
que Listeria monocytogenes y otras especies de Enterococcus.
Imipenem es más activo que ceftriaxona y cefotaxime contra S. pneumoniae con sensibilidad
disminuida a la penicilina y tiene actividad disminuida contra cepas altamente resistentes.
Con el uso de estos antibióticos han aparecido cepas de enterobacterias y de P. aeruginosa resistentes,
los que pueden permanecer sensibles frente a otros betalactámicos antipseudomonas.
In vitro se observó actividad bactericida sinérgica contra Enterococcus y algunas cepas de P.
aeruginosa cuando se asoció imipenem-aminoglucósido.
Mecanismos de resistencia
Los mecanismos de resistencia son: alteraciones en la constitución de la membrana celular
(disminuyendo la permeabilidad a la droga), alteración de las PFP y ocasionalmente producción de
betalactamasas. Los carbapenems son estables a la hidrólisis de la betalactamasas, incluso las a
betalactamasas de expectro extendido y a diferencia de las nuevas cefalosporinas no son propensas a
la inactivación por betalactamasas mutantes.
La resistencia por impermeabilidad es un problema en ciertas cepas de enterobacterias y P.
aeruginosa.
Las modificaciones de las PFP, que alteran la afinidad con el antibiótico, son un mecanismo importante
de resistencia y tolerancia de las bacterias grampositivas (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.,
Listeria monocytogenes). S. pneumoniae resistentes a penicilina por modificaciones de las PFP
permanecen sensibles a imipenem, pero la CIM es más alta.
Ciertas cepas de Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae,
Aeromonas spp., Bacteroides fragilis en raras ocasiones producen carbapenemasas que inactivan a los
carbapenems y también confieren resistencia a ceftazidime, cefoperazona y carbenicilina.
Imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosómicas, que son producidas por algunos
bacilos gramnegativos sólo en presencia de antibióticos beta-lactámicos y capaces de hidrolozar una
gran cantidad de agentes betalactámicos. Pero imipenem no es típicamente hidrolizado por esas
betalactamasas. Para el caso de P. aeruginosa se ha observado resistencia intratratamiento a
imipenem, por emergencia de cepas productoras de ciertas betalactamasa.
Debido a esta capacidad de inducir estas betalactamasas, el imipenem no debe ser combinado con
otros betalactámicos.
S. maltophilia, Enterococcus faecium y Candida spp. son intrínsecamente resistentes.
Para minimizar la probabilidad de emergencia de resistencias cuando se usa imipenem contra
gérmenes de alto riesgo, tales como P. aeruginosa o Acinetobacter spp. se aconseja la terapia
combinada con un aminoglucósido, aunque no hay pruebas de que esta estrategia sea aficaz..
Farmacocinética
Como son inestables en el medio gástrico tienen que administrarse por vía parenteral.
Su difusión en tejidos y humores es adecuada, aunque la penetración de imipenem-cilastatina en LCR
es limitada en ausencia de inflamación meníngea. En caso de meningitis meropenem alcanza niveles
terapéuticos en LCR sin producir efectos secundarios.
A diferencia de otros betalactámicos los carbapenems tienen un efecto postantibiótico (EPA)
prolongado.
Imipenem y cilastina se unen a las proteinas plasmáticas en 25% o menos, mientras que meropenem
se une sólo 10% a ellas.
Imipenem, cilastina, meropenem y sus metabolitos se eliminan casi exclusivamente por el riñón, tanto
por filtración glomerular como por secreción tubular. El probenecid aumenta la vida media de estos
antibióticos en 30%. Se eliminan por hemodiálisis, aunque cilastatina lo hace incompletamente.
Aproximadamente 1% de la dosis de imipenem administrada i.v se elimina por la bilis. Los niveles de
eliminación fecal de imipenem son muy bajos por lo que las alteraciones que puede ocasionar en la
flora intestinal son mínimas.
Efectos secundarios
En general son bien tolerados, salvo que imipenem en dosis altas puede causar alteraciones a nivel del
SNC, especialmente en las personas con enfermedad neurológica: estados confusionales, alteraciones
síquicas, convulsiones, vértigo. Aunque todos los betalactámicos pueden causar convulsiones si se les
administra en dosis excesivas en relación al peso corporal y a la función renal, en modelos animales
imipenem/cilastatina ocasionó actividad epileptógena en concentraciones 10 veces menores que las
necesarias en el caso de la benzilpenicilina. En ratones el potencial epileptógeno fue menor con
meropenem.
En escasas ocasiones se observan: náuseas, vómitos, aumento de la creatininemia, trombocitosis,
aumento de transaminasas o fosfatasa alcalina, cambios en la flora intestinal que favorece la
sobreinfección. Para evitar intolerancias digestivas se aconseja administrar el imipenem lentamente. La
diarrea es rara. Los riesgos de colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile son escasos, en
razón de las pequeñas cantidades de antibiótico que llega al intestino.
Pueden producir reacciones de hipersensibilidad en los alérgicos a otros betalactámicos.
No hay estudios en embarazadas por lo que se aconseja no usarlos, como tampoco durante la
lactancia.
Usos clínicos
Nunca son fármacos de elección para infecciones leves o profilaxis quirúrgica.
Especialmente usados en el CTI. Deben reservarse para el tratamiento de infecciones nosocomiales
causadas por gérmenes resistentes a múltiples antibióticos o cuando se sospecha que la infección es
causada por más de un germen (aerobios y anaerobios). Son apropiados para el tratamiento empírico
inicial de sepsis severas, peritonitis postoperatoria y neumonia asociada al ventilador. Su amplio
espectro permite usarlos en monoterapia en reemplazo a los planes antibióticos asociados. La ventaja
de la monoterapia es reducir los efectos secundarios y facilitar el manejo del enfermo.
1) Infecciones intraabdominales y gineco-obstétricas, generalmente causadas por una asociación de
aerobios y anaerobios. En estas situaciones la monoterapia con carbapenémicos puede sustituir a la
combinación de betalactámico + aminoglucósido + metronidazol (o clindamicina) o de ciprofloxacina +
metronidazol.
2) Infecciones severas del tracto respiratorio inferior. a) Neumonias nosocomiales. Aunque hay
estudios que demostraron su menor eficacia comparado con otros planes, en otros el resultado fue
similar que con ceftazidime o cefotaxime + amikacina. b) Exacerbaciones agudas de EPOC, cuando se
sospechan bacilos gramnegativos resistentes (especies de Klabsiella, Proteus, Pseudomonas,
Enterobacter), particularmente en enfermos añosos, severamente enfermos y con larga evolución de
su afección.
3) Paciente neutropénico febril (< 500 PMN/mm3). Imipenem/cilastatina parecería ser igualmente
eficaz que ceftazidime solo o combinado. Recordar la no conveniencia de asociar imipenem a
betalactámicos por la capacidad que tiene el primero de inducir ciertas betalactamasas.
4) Meningitis bacterianas, cuando se sospecham bacilos gramnegativos resistentes a otros antibióticos.
En este caso debe usarse meropenem y no imipenem/cilastatina.
5) Infecciones de piel, tejidos blandos, hueso y articulaciones cuando se sospecha que estén causadas
por bacilos gramnegativos resistentes a otros agentes.
6) Infecciones graves y complicadas del aparato urinario cuando se sospecha su etiología por bacilos
gramnegativos resistentes.
7) Sepsis en pacientes hospitalizados. Es igual o más efectiva que cefotaxome + amikacina o
ceftazidime solo.
8) Se aconseja usar los carbapenems en combinación empírica para evitar la aparición de cepas
resistentes cuando el agente es P. aeruginosa. También la combinación de carbapenes + vancomicina
cuando se sospecha que S. aureus pueda ser meticilino-resistente.
Dosis recomendadas para adultos
a) con función renal normal:
Imipenem de 1 a 4 g/d, sin sobrepasar 50 mg/quilo/día, repartidos en 3 o 4 dosis, en infusión i.v.
lenta de 30 a 60 m. La dosis depende de la suceptibilidad del germen, la gravedad del caso y la
penetración del antibiótico a la región. En osteomielitis y pacientes neutropénicos la dosis es de 4 g/d.
La dosis del preparado i.m. es de 500 a 750 mg. c/12 h.
Meropenem 0,5 a 1 g. c/8 h., hasta 6 g/d (10 a 100 mg/quilo/día), en infusión i.v. lenta de 30
minutos. En meningitis 2 g. c/8 h., en episodios febriles de neutropénicos 1 a 2 g. c/8 h. En infecciones
de moderada gravedad (respiratorias, urinarias) puede usarse la vía i.m. a la dosis de 500 mg. c/8 o
12 h.
b) en caso de insuficiencia renal hay que adaptar la posología a la depuración de creatinina.
Después de la hemodiálisis dar una dosis suplementaria tanto de imipenem/cilastatina (250 a 500 mg.)
como de meropenem (250 a 1.000 mg.).
Imipenem/cilastatina:
Depuración de cratinina
dosis en gramos intervalo entre las dosis dosis máxima/día
(ml/min)
> 70
0,5 a 1
6a8h
4
70 a 31
0,5
6 a 12 h
2
30 a 21
0,5
8 a 12 h
1,5
20 a 6
025 a 0,5
12 h
1
<6
0,25 a 5
post-diálisis
Meropenem:
Depuración de creatinina
dosis en gramos
intervalo entre las dosis dosis máxima/día
(ml/min)
(dosis completa)
> 50
8
6
0,5 a 2
(dosis completa c/12 h)
50 a 26
12
4
0,5 a 2
25 a 10
< 10
(media dosis c/12 h)
0,25 a 1
(media dosis c/24 h)
0,25 a 1
12
2
24
1
Carbapenems disponibles en nuestro medio
Imipenem/cilastatina frasco ampolla de 500/500 mg para uso i.v
Imipenem/cilastatina frasco ampolla de 500/500 mg para uso i.m. Este preparado no debe usarse por
vía i.v.
Meropenem ampollas de 500 y 1.000 mg. para uso i.v o i.m.
MONOBACTÁMICOS. AZTREONAM
Introducción
Los monobactámicos son antibióticos estructuralmente relacionados con los betalactámicos, pero con
configuración monocíclica. Fueron descubiertos en 1981. Son producidos por innumerables gérmenes
que viven naturalmente en la tierra. Aunque estos compuestos tienen débil actividad antibacteriana, la
modificación en sus cadenas laterales mejora su espectro y estabilidad.
El primero en importancia clínica es aztreonam, el que fue obtenido por síntesis. Tiene un espectro de
acción similar a los aminoglucósicos, sin ser nefrotóxico. La droga puede ser activa contra cepas
resistentes de bacilos gramnegativos de origen hospitalario.
AZTREONAM
Mecanismo de acción
Es bactericida y su mecanismo de acción es similar al de las penicilinas y cefalosporinas.
Mecanismo de resistencia
Si bien el aztreonam no es hidrolizado por las betalactamasas más habituales, ha sido descrita la
resistencia mediada por betalactamasas tanto cromosómicas como plasmídicas.
Estabilidad a las betalactamasas
No es hidrolizado por la mayor parte de betalactamasas mediadas por plásmidos o cromosomas. Es
destruido por algunas betalactamasas producidas por algunas cepas
de Klebsiella y Pseudomonasaeruginosa. No induce la producción de betalactamasas por especies
de Pseudomonas, Citrobacter, Enterobacter o Serratia y generalmente es un débil inductor de
betalactamasas de mediación cromosómica.
Farmacocinética
Por vía digestiva sólo se absorbe el 1%, por lo debe administrarse por vía parenteral. Se distribuye
ampliamente en los tejidos y líquidos orgánicos. La unión a las proteinas plasmáticas es de 40 a 60%.
En personas con función renal normal su vida media en suero es de 1,5 a 2 horas. En pacientes
anéfricos aumenta a 6-8 horas. Es activo en diversos pH. Cruza la barrera hamatoencefálica
alcanzando niveles terapéuticos en LCR. Alcanza altos niveles en la próstata, lo que lleva a considerarlo
en el tratamiento de las prostatitis. Penetra fácilmente en el tejido pulmonar y secreciones bronquiales.
Se elimina incambiado principalmente por vía renal (40% por filtración glomerular y 40% por secreción
tubular y el resto por difusión no iónica. La eliminación biliar es de 1%. En pacientes con disfunción
renal la dosis debe ser ajustada. Como es eliminado parcialmente en la hemodiálisis, debe darse un
suplemento después de la misma.
Espectro de acción
El aztreonam tiene una actividad comparable a los aminoglucósidos y cefalosporinas de 3ª
generación contra bacterias gramnegativas. In vitro es muy activo frente a E. coli, Proteus spp.,
Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella, Providencia spp., H. influenzae y Neisseria spp., B.
catarrhalis, independientemente de la producción o no de betalactamasas; pero la eficacia en el
tratamiento de infecciones causadas por algunos de estos gérmenes no ha sido documentada. Es
activo frente a P. aeruginosa. Su actividad es limitada contra cepas de Acinetobacter, Alcaligenes, S.
maltophilia, Flavobacterium, P. fluorescens. Algunas cepas de P. aeruginosa y de Enterobacter spp.
pueden ser tolerantes. C. frundii, E. aerogenes y E. cloacae son a veces resistentes, como lo son a
cefotaxime y a ceftazidime. Especies de Chlamydia y Legionella son uniformemente resistentes.
Se demostró sinergismo con aminoglucósidos, pero no con otros betalactámicos. Cefoxitin antagoniza
la actividad de aztreonam, probablemente porque induce la producción de betalactamasas.
Como no tiene afinidad por las PFP de las bacterias grampositivas y anaeróbicas, carece de actividad
contra ellas.
Reacciones adversas
Son escasas: diarrea, náuseas, vómitos, reacciones locales a nivel del sitio de inyección y de
hipersensibilidad. Parece no tener inmunogenicidad cruzada con penicilina, pudiéndose administrar en
pacientes alérgicos a la misma. No modifica sustancialmente la flora intestinal, preservando los
anaerobios.
Raramente se han observado aumentos leves y transitorios en los niveles de transaminasas y fosfatasa
alcalina.
Indicaciones y usos clínicos
Como sucede con los aminoglucósidos, la estricta actividad de aztreonam contra los gramnegativos
aeróbicos, limita su uso empírico en monoterapia. Sin embargo pueden usarse como única droga en
infecciones urinarias.
En combinación con otros agentes el aztreonam es útil para el tratamiento empírico de infecciones
pélvicas (aztreonam + clindamicina), peritonitis bacteriana espontánea en cirróticos, peritonitis
asociada a diálisis peritoneal crónica (aztreonam + vancomicina), infecciones intraabdominales
(aztreonam + clindamicina o metronidazol), fiebre en neutropénicos oncológicos, neumonias
nosocomiales (aztreonam + clindamicina). Es útil para tratar osteomielitis, artritis, meningitis y sepsis
por gramnegativos.
La única contraindicación es la alergia conocida a la droga.
Dosis
Infecciones de vía urinaria no complicada: monodosis de 500 o 1.000 mg.
Infecciones del parénquima renal: 500 a 1.000 mg. c/8-12 h.
Gonococcia urogenitales, anorrectales y faríngeas: monodosis de 1 g. En un estudio de personas con
infecciones anorectales o faríngeas, se observó que 20% mantenían el estado de portador después de
1 dosis única.
Infecciones de moderada gravedad y no complicadas: 0,5 a 1 g. c/8-12 h.
Infecciones graves: : 1 a 2 g. c/8 h.
Infecciones muy graves o gérmenes menos sensibles: 1-2 g c/6-8 h
En casos de deficit de la función renal, la dosis se adapta a la depuración de creatinina. Si es > 30
ml/m se utiliza la dosis completa. Si es de 10-30 ml/m la dosis inicial es de 1 a 2 g y se continúa con
500 a 1.000 mg. c/8-12 h. Si es < 10 ml/m, la dosis inicial completa es seguida de 500 a 1.000 mg.
c/12-24 h. El complemento posthemodiálisis es de 500 mg.
En pacientes en diálisis peritoneal, la dosis inicial va seguida de 250 a 500 mg. c/12 h.
AMINOGLUCÓSIDOS
I) Historia
Los aminoglucósidos fueron introducidos en la clínica en 1943, cuando Waksman aisló la
estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano activo
frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le valió a este científico obtener el premio Nobel . A partir
de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina
(1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continuó investigando y así
surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que son
semisintéticos, excepto el primero. A partir de distintas especies del género Micromonospora se
obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).
II) Conceptos generales
Los aminoglucósidos son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente frente a
enterobacterias y otros gérmenes gramnegativos aerobios. Poseen una acción bactericida rápida que
se relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan independientemente de la fase vital en que se
encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del inóculo bacteriano. Raramente los
gérmenes adquieren resistencia durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen
terapéutico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible. Son
nefro y ototóxicos.
III) Estructura química
La estructura química fundamental de los aminoglucósidos consiste en un anillo aminociclitol al cual se
unen dos o más azúcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosídicos u oxídicos.
Los distintos aminoazúcares proporcionan las diferencias en actividad, farmacocinéticas y tóxicas de los
aminoglucósidos.
Aunque espectinomicina estructuralmente es un aminoglucósido, pues tiene un anillo aminociclitol, el
hecho de no contener ninguna molécula de azúcar ni enlaces glucosídicos le confiere diferentes
propiedades, lo que determinan que del punto de vista práctico no se le incluya en esta familia.
IV) Mecanismos de acción
Los aminoglucósidos son drogas bactericidas, que inhiben la síntesis proteica. de la bacteria y
probablemente tengan otros efectos aún no totalmente aclarados.
Para ejercer su acción deben ingresar en la célula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de
transporte activo, en 2 etapas:
- en la primera el ingreso a la célula depende del potencial transmembrana, generado por el
metabolismo aerobio.
- la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unión previa del aminoglucósido al
ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial eléctrico de la membrana como la
anaerobiosis o el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al citoplasma
bacteriano.
Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S
del ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica. También
causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas. Algunas de estas son
proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que permiten el ingreso de más
drogas a la célula.
Los sitios de unión de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de estreptomicina,
por lo que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos.
Los errores en la lectura del código genético parecen ser más extensos para el caso de estreptomicina.
Este no sería el único modo de acción de los aminoglucósidos, puesto que otros antibióticos que
inhiben la síntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen sólo efecto bacteriostático.
Se observó que producían otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiración celular,
la inhibición de la síntesis de DNA y RNA y el daño de la membrana plasmática. Se ha sugerido que el
proceso de penetración del aminoglucósido altera la estructura de la membrana citoplasmática
originando un deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y alteraciones del
metabolismo que explicarían el efecto bactericida rápido de estos antibióticos.
V) Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida a los aminoglucósidos se debe a 3 mecanismos básicos:



Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos: Es el mecanismo más común y ha sido
detectado en diferentes bacilos gramnegativos, Staphylococcus aureus y Enterococcus spp.
Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican grupos
sustituyentes de la molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el ribosoma
bacteriano. Además no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la droga a la célula. Los
genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en plásmidos, lo que permite la
transferencia de los mismos a otra bacteria.
Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los sitios
de unión a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E. coli y N.
gonorrhoeae.
Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa para el
caso de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria.
IV) Propiedades farmacocinéticas
a) absorción. Los aminoglucósidos son cationes altamente polarizados de carácter básico, lo que
determina su escasa liposolubilidad y la prácticamente nula absorción oral o rectal. Esta escasa
absorción gastrointestinal los hace útiles para suprimir el crecimiento de gérmenes gramnegativos
intestinales, efecto buscado en ocasiones con el uso de neomicina oral. Aunque la absorción digestiva
es escasa, cuando hay úlceras digestivas o procesos inflamatorios y especialmente si la eliminación
renal está alterada, pueden causar efectos tóxicos.
Para alcanzar niveles séricos terapéuticos deben administrarse por vía parenteral.
Luego de su administración i.m. alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 30 a 90
minutos, similares a las observadas 30 minutos después de terminada la administración i.v.
En su administración tópica (piel) la absorción sistémica de los aminoglucósidos es escasa o nula, salvo
si la zona está inflamada. También es pobre su absorción por vía inhalatoria.
Utilizados por vía intraperitoneal o intrapleural se absorben rápidamente, alcanzando niveles séricos
que se relacionan en forma directa con su concentración en el líquido peritoneal o pleural.
b) Distribución. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribución (Vd) es
similar al volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular está alterado (ascitis, edemas,
deshidratación) es necesario hacer ajustes de las dosis.
Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los
aminoglucósidos.
La concentración media en líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática media. Las
concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las células del túbulo renal,
endo y perilinfa del oído interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La penetración en las
células es despreciable, pero con la repetición de las dosis aumenta la concentración intracelular.
Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmáticas. Alcanzan
concentraciones suficientes en peritoneo, líquido sinovial y hueso. Administrados por vía sistémica
atraviesan mal la barrera hematoencefálica, incluso cuando las meninges se encuentran inflamadas.
Por vía intratecal se obtienen concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular.
No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3ª generación para el tratamiento de las meningitis a
gramnegativos, hace infrecuente la administración de aminoglucósidos por esta vía.
Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones
plasmáticas. El uso de tobramicina por vía inhalatoria mostró mejorar la función pulmonar en pacientes
con fibrosis quística.
Tienen mala penetración en próstata.
En líquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxígeno, las concentraciones alcanzadas son
muy bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administración de una dosis única,
exceden las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los gérmenes sensibles, en pacientes con
función renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en plasma y persisten por
encima del umbral terapéutico días después de la administración.
El uso de aminoglucósidos en el último trimestre del embarazo puede llevar a su acumulación en el
líquido amniótico y espacio extracelular fetal. Por eso sólo tienen indicación en la embarazada cuando
no hay otra alternativa terapéutica.
c) Eliminación. Los aminoglucósidos presentan una cinética de eliminación bifásica, con una primera
fase desde el espacio extracelular, con una vida media de eliminación (t1/2) de 2 a 3 horas, y una
segunda fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminación de 50 a 100 horas; por
lo que el equilibrio farmacocinético con estos territorios tarda varios días en alcanzarse, y las
concentraciones tisulares se mantienen elevadas durante varios días después de suspendido el
tratamiento.
Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce
principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con
acumulación en la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad.
Estos fármacos son removidos en forma eficaz por hemodiálisis y en forma menor por diálisis
peritoneal. Para mantener la concentración plasmática, después de la hemodiálisis debe darse la mitad
de una dosis completa.
d) Situaciones farmacocinéticas particulares.


En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminación, existiendo una correlación lineal
entre la creatininemia y la concentración plasmática, por lo que las modificaciones en los
valores de creatininemia deben acompañarse de un ajuste de las dosis.
La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un mayor Vd
lo que ocasiona una disminución de la concentración plasmática y un aumento de la t1/2 de
eliminación. Después de los 5 años la situación es similar a la del adulto. Por eso entre los 6
meses y los 5 años las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas más
prolongados.


En los últimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el
aclaramiento renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminación.
En obesos la dosis de aminoglucósidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se
distribuyen en el tejido graso.
VII) Farmacodinamia
A diferencia de los betalactámicos, la capacidad bactericida de los aminoglucósidos depende de la
concentración sérica alcanzada. Cuanto mayor es ésta, más rápida es la acción bactericida. Ello
conduce a una rápida reducción del inóculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los
betalactámicos, cuya actividad se relaciona indirectamente con el inóculo. Otra utilidad de reducir
rápidamente el inóculo es disminuir el surgimiento de resistencias.
El efecto post-antibiótico (EPA) de los aminoglucósidos, o período en que el germen permanece sin
multiplicarse después que la concentración sérica disminuyó por debajo de los niveles de la CIM
(concentración inhibitoria mínima), es prolongado. El EPA varía con el tipo de germen, la Cmáx y el
tiempo de exposición al antibiótico. A mayor Cmáx o mayor dosis, mayor EPA.
Como la actividad bactericida de los aminoglucósidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado,
pueden ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor
toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun no hay
suficiente experiencia para administrarlos de esta manera.
VIII) Especto de acción y usos terapéuticos
Los aminoglucósidos son muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios,
incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros no fermentadores
nosocomiales. Gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina generalmente tienen una actividad
similar frente a enterobacterias y Pseudomonas; si bien tobramicina tiene mayor actividad in vitro
frente a P. aeruginosa y gentamicina es más activa contra algunas especies de Serratia.
Su actividad es menor frente a bacterias grampositivas como algunas cepas de Staphylococcus.
Habiendo otros antibióticos más activos y menos tóxicos no está indicado usar aminoglucósidos en
monoterapia contra este germen, pero sí asociado por su actividad sinérgica. Staphylococcus spp.
resistentes a meticilina también lo es a los aminoglucósidos. S. pneumoniae y S. pyogenes son
resistentes. La asociación de penicilina o ampicilina + gentamicina tiene efecto sinérgico y es útil en
infecciones por Enterococcus. Lo mismo puede decirse de la asociación ampicilina + gentamicina frente
a Listeria monocytogenes.
No tienen actividad frente a anaerobios.
Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis, amikacina
además es activa frente a micobacterias atípicas.
En los últimos años la flora hospitalaria ha disminuido su susceptibilidad a los aminoglucósidos. La
resistencia de las enterobacterias, especialmente hospitalarias, frente a estreptomicina y kanamicina
es amplia. Como la susceptibilidad de los gérmenes es variable según el área geográfica, el hospital y
cada unidad, es necesario estudiar la sensibilidad de las cepas aisladas. Además es importante que los
hospitales y otras unidades de asistencia mantengan actualizados los perfiles de susceptibilidad, como
guía para una terapia empírica inicial.
La introducción de otros antibióticos similarmente activos y menos tóxicos, como betalactámicos de
amplio espectro (cefalosporinas, carbapenems), monobactámicos y fluoroquinolonas, ha llevado a
revisar las indicaciones clínicas de los aminoglucósidos.
Los aminoglucósidos se continúan usando para tratar infecciones graves intrahospitalarias y aquellas
causadas por bacilos gramnegativos. También se usan asociados en casos de infecciones por
enterococos y micobacterias.
Aunque habitualmente se usan combinados con betalactámicos o glucopéptidos, por sus efectos
sinérgicos, pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento de infecciones urinarias.
Un grupo particular de pacientes lo constituyen los neutropénicos severos (menos de 1000 PMN/mm3)
febriles, en los que la asociación de ceftazidime + amikacina demostró un resultado más favorable que
el obtenido con la monoterapia.
En función a sus diferencias en cuanto a sensibilidad antimicrobiana, cabe analizar individualmente los
usos terapéuticos de los diferentes aminoglucósidos.
Gentamicina
Por su bajo costo continúan siendo de elección en infecciones intrahospitalarias severas causadas por
enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo.
Asociada a betalactámicos o glucopéptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas (EI)
por S. viridans o Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.
Combinada con betalactámicos antipseudomonas resultan útiles para tratar infecciones graves por P.
aeruginosa.
Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se
asocia a ampicilina.
Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras
génitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad.
En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia.
Amikacina
Es el aminoglucósido de mayor espectro antibacteriano.
Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a otros
aminoglucósidos, o enfermos inmunodeprimidos.
Es útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y
ciertas especies de mycobacterias de rápido crecimiento.
Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropénico febril.
Tobramicina
In vitro resulta más activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero
menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han sido confirmados in vivo.
Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis
quística e infección crónica por P. aeruginosa, con mejoría de la función pulmonar y reducción
sustancial de la frecuencia de hospitalización. Desafortunadamente los estudios farmacocinéticos por
dicha vía son inadecuados no permitiendo estandarizar su uso.
Es menos nefrotóxica y más costosa que la gentamicina.
Netilmicina
Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y tobramicina, pero puede ser activa contra
algunas cepas de enterobacterias resistentes a gentamicina. Es más activa contra P. aeruginosa.
Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucósidos.
Estreptomicina
Se usa asociada a otros antibióticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de
brucelosis. En la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente
integra la 2ª línea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el cuádruple plan de
tratamiento de la meningitis tuberculosa.
En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o vancomicina.
Kanamicina
Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes.
Paronomicina
Es activa contra varios parásitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis
nana, Diphyllobothrium latum, etc.
IX) Dosis y vías de administración
Los aminoglucósidos son antibióticos de uso parenteral (i.v. o i.m.); excepto la estreptomicina que
solamente se usa por vía i.m., generalmente en una sola dosis diaria.
El resto de los aminoglucósidos por vía i.v, pueden administrarse de acuerdo a 2 pautas: en dosis
fraccionada o en dosis diaria única. En la forma convencional o fraccionada, el intervalo de su
administración es cada 8 o 12 horas.
La dosis carga es de 1,5 a 2 mg/quilo para la gentamicina y de 5 a 7,5 mg/quilo para la amikacina.
En la siguiente tabla se detallan las dosis de mantenimiento, así como las concentraciones séricas
recomendadas para los diferentes aminoglucósidos.
dosis total (mg/quilo) intervalo de dosis Cp pico (mg/l) Cp valle (mg/l)
gentamicina 3 a 5
8h
4a6
1a2
amikacina
15
12 h
20 a 30
5 a 10
estreptomicina 15
12 h
20 a 30
<5
tobramicina 3 a 5
8h
4a6
1a2
netilmicina
3a5
8h
4a6
1a2
La dosis carga es independiente de la función renal, mientras que la dosis de mantenimiento debe
ajustarse al clearance de creatinina, pudiendo modificarse la dosis individual, el intervalo entre las
dosis o ambos.
Para los aminoglucósidos los mayores costos se reparten entre el costo de administrar el fármaco, la
necesidad de monitorizar las concentraciones plasmáticas y el precio de tratar los efectos secundarios.
La administración en dosis única tiene una mejor relación costo-beneficio que la pauta convencional de
administración intermitente.
No se recomienda el uso de dosis única en:





endocarditis infecciosa
embarazadas
niños
pacientes con neutropenia severa
infecciones graves
Dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal según el clearance de creatinina (Cl Cr):
dosis (mg/quilo)
gentamicina 1,5
amikacina
5 - 7,5
estreptomicina 0,5 - 1
tobramicina 1,5
netilmicina
1,3 - 2,2
intervalo
dosis
dosis
Cl Cr > 50 ml/min. Cl Cr 10-50 ml/min. Cl Cr < 10 ml/min.
igual
12 - 24
24 - 48
12
24
24 - 48
igual
24 - 72
72 - 96
igual
12 - 24
24 - 48
igual
12 - 24
24 - 48
X) Monitorización de concentraciones plasmáticas
La necesidad de monitorizar los niveles plasmáticos de los aminoglucósidos se basa en:



su estrecho margen terapéutico
la falta de correlación entre la dosis administrada y los niveles plasmáticos alcanzados
la directa relación entre los niveles plasmáticos, el efecto terapéutico y el efecto tóxico
No es necesario monitorizar los niveles plasmáticos cuando


la duración del tratamiento es menor de 5 días
la infección es leve o localizada en regiones donde los aminoglucósidos alcanzan
concentraciones elevadas (tracto urinario, excepto próstata)
La determinación de la concentración plasmática del fármaco es una guía esencial para su
administración adecuada, debiendo determinarse los niveles pico y valle. Para evitar efectos tóxicos se
recomiendan niveles valle de gentamicina y amikacina inferiores a 2 y 10 microgramos/ml
respectivamente. Los niveles pico adecuados para gentamicina deben encontrarse entre 6 a 10
microgramos/ml.
Los niveles pico se determinan a los 30 minutos de terminada la infusión i.v. o a los 60 minutos luego
de la administración i.m. Los niveles valle deben ser determinados 30 minutos antes de la siguiente
dosis.
El primer par de muestras deben tomarse después de 24 a 36 horas de iniciado el tratamiento. Cuando
se efectúa algún ajuste en la dosis el nuevo control debe hacerse 24 a 36 horas después. En presencia
de insuficiencia renal se prolonga la t1/2 y se demora más en alcanzar la concentración en estado de
equilibrio, por lo que debe aplazarse más el tiempo de obtención de las muestras.
XI) Efectos tóxicos y secundarios.
Mientras la eficacia terapéutica es concentración-dependiente, la toxicidad de los aminoglucósidos se
relaciona más con la duración del tratamiento. Con la prolongación del tratamiento las concentraciones
tisulares son más altas.


Efectos tóxicos: ótico, renal y bloqueo neuromuscular
Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan con reacciones de hipersensibilidad.
a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes
tratados con aminoglucósidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucósidos a las células del oído
interno depende de la dosis, presentando una cinética de rápida saturación. La acumulación en el
órgano coclear sería mayor cuando la administración de la droga es continua, en relación con la
discontinua. El compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez
suspendida la administración. El daño es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir
cierta recuperación si la droga se suspende precozmente. Los pacientes añosos son más susceptibles.
b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Se relaciona
directamente con la cantidad del fármaco administrado (dosis altas y tratamientos prolongados). Estos
fármacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios morfológicos. La lesión más
importante se produce en las células del túbulo renal proximal. También se producen lesiones en el
glomérulo. La entrada del aminoglucósido a la célula epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis
dependiente, por lo que la administracción fraccionada o en infusión continua resultan más
nefrotóxicas que la dosis diaria única. Se manifiesta por disminución de la capacidad de concentración,
proteinuria, cilindruria y reducción del filtrado glomerular. Se produce aumento de creatininemia,
hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La infusión continua es más nefrotóxica que las dosis
intermitentes, y ésta más que la dosis diaria única. Habitualmente es reversible al suspender el
tratamiento. Los factores que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad avanzada, sexo
femenino, insuficiencia hepatocítica o renal previa, hipotensión arterial, administración concomitante
de otros fármacos nefrotóxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B).
c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona
directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigación peritoneal
o administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza
concomitantemente con curarizantes.
Se debe a la inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores
postsinápticos de la misma.
Su efecto se revierte rápidamente con el uso de calcio i.v.
XII) Interacciones medicamentosas
Dentro de las principales interacciones medicamentosas se destacan:




Diuréticos. Furosemide y ácido etacrínico aumentan la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos
Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por v.o. alteran la flora intestinal con lo que se
reduce la síntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta el efecto de los anticoagulantes
orales.
Antibióticos betalactámicos. Su uso conjunto con aminoglucósidos tienen un efecto sinérgico, si
bien no deben ser administrados en el mismo líquido de infusión. La alteración de la pared
bacteriana que producen los betalactámicos favorece la penetración de los aminoglucósidos en
la célula bacteriana.
Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad a nivel de la placa motora. Cuando se
utilizan en pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede producirse paro respiratorio.
XIII) Aminoglucósidos disponibles en nuestro medio
- Amikacina: Ampollas de 100 y 500 mg de uso i.v. o i.m. Para uso i.v. también en ampollas de 250
mg.
- Estreptomicina: Ampollas de 1 g para uso i.m.
- Gentamicina: Ampollas de 20, 40 y 80 mg, para uso i.m. o i.v. Ampollas de 128 mg para uso i.v.
Para uso tópico hay cremas dérmicas, pomadas y soluciones oftalmológicas
- Kanamicina: Solución de uso oftalmológico
- Tobramicina: sólo de uso oftalmológico: soluciones y ungüento