TAYCOVIT®

advertisement
TAYCOVIT
®
PACLITAXEL
Inyectable para perfusión endovenosa
Industria Argentina
Venta bajo receta archivada
FORMULAS:
Cada frasco ampolla contiene:
TAYCOVIT® 30: Paclitaxel 30 mg
Excipientes: ácido cítrico anhidro, aceite de castor polioxietilado, alcohol etílico c.s.p. 5 ml
TAYCOVIT® 100: Paclitaxel 100 mg
Excipientes: ácido cítrico anhidro, aceite de castor polioxietilado, alcohol etílico c.s.p. 16,7 ml
TAYCOVIT® 150: Paclitaxel 150 mg
Excipientes: ácido cítrico anhidro, aceite de castor polioxietilado, alcohol etílico c.s.p. 25 ml
TAYCOVIT® 300: Paclitaxel 300 mg
Excipientes: ácido cítrico anhidro, aceite de castor polioxietilado, alcohol etílico c.s.p. 50 ml
Contenido de alcohol etílico 42,25 g % P/V
ACCION TERAPEUTICA:
Citostático. (Código ATC: L01CD01).
INDICACIONES:
Tratamiento de primera línea (en asociación con cisplatino) y como terapia subsecuente para el
carcinoma avanzado de ovario.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama con nódulo positivo administrado de forma secuencial a la
quimioterapia estándar combinada que contenga doxorrubicina; los beneficios fueron principalmente
en aquellas pacientes con tumores negativos para receptores de estrógenos y progesterona.
Tratamiento del cáncer de mama luego de la falla de la quimioterapia combinada para la enfermedad
con metástasis o con recaída dentro de los 6 meses de la quimioterapia adyuvante. Los tratamientos
previos deben haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada.
En combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea para el carcinoma de pulmón no células
pequeñas en pacientes que no son candidatos para una cirugía potencialmente curativa y/o para radioterapia.
Como segunda línea para el tratamiento del sarcoma de Kaposi asociado al SIDA.
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS / PROPIEDADES:
Paclitaxel es un producto natural con actividad antitumoral.
El nombre químico de Paclitaxel es 4, 10-diacetato 2-benzoato 13-éster de 5 beta, 20-epoxi-1,2 alfa, 4,7 beta,
10 beta, 13 alfa-hexahidroxitax-11-eno-9-ona con (2R, 3S)-Nbenzoil-3-fenilisoserina.
Paclitaxel es suministrado como una solución no acuosa para diluir previamente en un fluido parenteral
determinado antes de la infusión intravenosa.
Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotúbulo que promueve el ensamble de los microtúbulos de los
dímeros de tubulina, estabilizando los microtúbulos por prevenir la despolimerización.
Dicha estabilidad resulta en la inhibición de la reorganización normal de la red de microtúbulos que
es fundamental para la interfase y las funciones mitóticas de las células.
La farmacocinética de Paclitaxel ha sido evaluada sobre un amplio rango de dosis, por encima de
300 mg/m2, y programas de infusión extendidos de 3 a 4 horas. Luego de la administración intravenosa,
Paclitaxel muestra una declinación bifásica en su concentración en plasma.
La rápida declinación inicial representa la distribución en el compartimento periférico y la eliminación; la fase
posterior es debida, en parte, al flujo relativamente lento de Paclitaxel desde el compartimento periférico.
El volumen constante medio de distribución se ha establecido en un rango de 198 a 688 l/m2, indicando
una extensa distribución extravascular y/o unión a los tejidos.
No hay evidencias de acumulación de Paclitaxel en el curso de tratamientos múltiples.
En promedio, el 89% de la droga está unida a las proteínas plasmáticas. Esta unión no es afectada
por la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina.
Los valores medios para la recuperación urinaria acumulativa de droga no modificada tuvieron un
rango de 1,3% a 12,6% de la dosis, indicando un extenso clearance no renal.
Los principales metabolitos son los hidroxilados que se han aislado en la bilis.
El metabolismo hepático y el clearance biliar pueden ser el principal mecanismo para la disposición
de Paclitaxel.
El efecto de la disfunción renal o hepática sobre la disposición del fármaco no ha sido investigado.
El clearance de Paclitaxel no fue afectado por el tratamiento previo con cimetidina.
POSOLOGIA / DOSIFICACION - MODO DE ADMINISTRACION:
El contacto del concentrado no diluido con equipos o materiales de PVC usados para preparar la
solución de infusión no está recomendado. Para minimizar el riesgo de exposición de los pacientes
al DEHP (di-(2-etilhexil) ftalato) que puede filtrar desde las bolsas de infusión de PVC, se recomienda
que las soluciones diluidas de Paclitaxel se almacenen en botellas (de vidrio, polipropileno) o bolsas
plásticas (polipropileno) y administradas a través de sets de polietileno.
Todos los pacientes deben premedicarse para prevenir reacciones de hipersensibilidad severa.
Dicha premedicación puede consistir en dexametasona 20 mg por vía oral, administrado 12 y 6 horas
antes de Paclitaxel, difenhidramina (ó equivalente) 50 mg I.V. 30 a 60 minutos antes de Paclitaxel
y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de Paclitaxel.
Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana microporosa < 0, 22 μm.
Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: aunque se están estudiando otras pautas
de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de Paclitaxel y cisplatino. De acuerdo
a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis: 175 mg/m2 de Paclitaxel por vía
intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas
o 135 mg/m2 de Paclitaxel, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un
intervalo de 3 semanas entre ciclos.
Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada de Paclitaxel es de
175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama con nódulo positivo: 175 mg/m2 administrado por vía
intravenosa durante un período de 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre ciclos para cuatro ciclos
administrados de forma secuencial a la quimioterapia de combinación que contenga doxorrubicina.
Tratamiento del cáncer de mama luego de la falla de la quimioterapia combinada para la enfermedad
con metástasis o con recaída dentro de los 6 meses de la quimioterapia adyuvante: la dosis recomendada
de Paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas
entre ciclos.
Tratamiento del carcinoma de pulmón no células pequeñas: la dosis recomendada de Paclitaxel es de
135 mg/m2, administrado durante un período de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un
intervalo de 3 semanas entre ciclos.
Tratamiento del sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: la dosis recomendada de Paclitaxel es de 100 mg/m2,
administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas cada dos semanas. Las dosis posteriores
de Paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cada paciente. De acuerdo al grado de
inmunosupresión de cada paciente con SIDA avanzado, las siguientes modificaciones están recomendadas:
1) Reducir la dosis de dexametasona a 10 mg en lugar de los 20 habituales. 2) Iniciar o repetir
el tratamiento con Paclitaxel sólo si el recuento de neutrófilos es al menos de 1000 células/mm3.
3) Disminuir las dosis de las sucesivas administraciones de Paclitaxel en un 20% para los pacientes que
presentaron neutropenia severa (< 500 células/mm3 por una semana o más) y 4) Iniciar la administración
concomitante de Factor estimulante de colonias (G-CSF) cuando esté clínicamente indicado.
Paclitaxel no debe ser readministrado hasta que el recuento de neutrófilos sea por lo menos de 1.500 cel/mm3
y el de plaquetas de 100.000 cel/mm3. Los pacientes que experimentaron una neutropenia (< 550 cel/mm3)
o neuropatía periférica severa deben recibir la dosis reducida en un 20% en los cursos subsecuentes.
Pacientes con alteración hepática: los datos disponibles no son adecuados como para recomendar
una modificación de la dosis en los pacientes con alteración hepática moderada o medianamente severa.
Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con Paclitaxel.
PRECAUCIONES PARA LA PREPARACION:
Paclitaxel es una droga citotóxica anticáncer y, como otros compuestos potencialmente tóxicos, debe
ser manejado con sumo cuidado. Es recomendable el uso de guantes de goma. Si la solución de Paclitaxel
contacta con la piel, la misma debe ser lavada inmediatamente con agua y jabón. Luego del contacto
tópico se ha reportado la aparición de hormigueo, quemazón y enrojecimiento. Si el contacto es con
las membranas mucosas, las mismas deben ser enjuagadas con abundante agua. Por inhalación se ha
reportado disnea, dolor de pecho, quemazón en los ojos, dolor de garganta y náuseas.
Debido a la posibilidad de producirse extravasación, se sugiere controlar el sitio de aplicación para
detectar posibles infiltraciones durante la administración de la droga.
Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada sin diluir, con equipos plásticos de cloruro
de polivinilo (PVC) utilizados para preparar soluciones. Con el objeto de minimizar la exposición del
paciente al plastificador DEHP (di-(2-etilhexil) ftalato), que puede desprenderse de la bolsa de infusión
de PVC, la solución diluida de Paclitaxel deberá almacenarse en botellas (vidrio, polipropileno) y
administrarse a través de una línea de polietileno.
Paclitaxel deberá administrarse con un filtro en la línea con una membrana microporosa no mayor
de 0,22 micrones.
PREPARACION PARA ADMINISTRACION INTRAVENOSA:
La solución de Paclitaxel concentrado para infusión, debe diluirse antes de la infusión. Debe diluirse
Paclitaxel en solución de cloruro de sodio al 0,9%, dextrosa al 5%, cloruro de sodio al 0,9% y dextrosa
al 5% ó 5% dextrosa en solución Ringer, para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml.
Las soluciones son física y químicamente estables por 27 horas a temperatura ambiente (aprox 25°C)
e iluminación habitual de habitación.
Los productos de inyección parenteral deben inspeccionarse visualmente buscando partículas o
coloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.
Después de la preparación la solución puede presentar turbiedad atribuible al vehículo de la formulación.
CONSERVACION:
Los envases cerrados de Paclitaxel, concentrado para infusión deben ser almacenados entre 2°C - 8°C
(heladera), siendo de esta forma estables hasta la fecha indicada en el envase. El congelamiento no
afecta al producto.
La solución preparada es física y químicamente estable por 27 horas a temperatura ambiente
(aproximadamente 25°C) y en condiciones de iluminación normal de una habitación.
CONTRAINDICACIONES:
Paclitaxel está contraindicado en pacientes con historia de una severa hipersensibilidad a Paclitaxel
o a otros compuestos de la formulación (aceite de castor polioxietilado).
Paclitaxel no debe ser suministrado a pacientes con un recuento de neutrófilos basal menor a < 1.500 cel/mm3.
O en pacientes con sarcoma de Kaposi asociado al SIDA con un recuento basal de neutrófilos < 1.000 cel/mm3.
Basado en la presencia de alcohol etílico/etanol como excipiente no deberá ser administrado a personas
con enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia, embarazadas y niños.
ADVERTENCIAS:
Paclitaxel debe ser administrado bajo supervisión de un médico experimentado en el uso de la
quimioterapia oncológica. El manejo apropiado de las complicaciones es posible, solamente cuando
se dispone de un adecuado diagnóstico y tratamiento.
Paclitaxel debe ser administrado diluido en infusión intravenosa.
La anafilaxia y las reacciones severas de hipersensibilidad (anafilactoides), caracterizadas por disnea,
hipotensión, angioedema y urticaria generalizada se presentaron en aproximadamente el 2% al 4% de los
pacientes que recibieron Paclitaxel en ensayos clínicos. Han ocurrido muertes más allá de la premedicación.
Los pacientes deben ser pretratados con corticosteroides (como dexametasona), antihistamínicos
(difenhidramina) y antagonistas H2 (como cimetidina o ranitidina), antes de recibir la droga.
En los casos de reacciones de severa hipersensibilidad, la infusión del fármaco debe ser discontinuada
inmediatamente y no deben ser expuestos a Paclitaxel nuevamente.
Reacciones menores de hipersensibilidad como rubor, rash, etc, no requieren la interrupción de la terapia.
La supresión del funcionamiento de la médula ósea (neutropenia primaria) es dosis dependiente y es la
principal toxicidad limitante de la dosis. El nadir ocurre en promedio a los 11 días de iniciado el tratamiento.
Se debe realizar un frecuente monitoreo del recuento globular durante el tratamiento con Paclitaxel.
El producto no debe ser administrado a pacientes con un recuento de neutrófilos basal menor a 1.500 cel/mm3.
En caso de neutropenia severa (< 500 cel/mm3) durante el tratamiento, se recomienda una reducción
del 20% en la dosis para cursos subsecuentes de la terapia con Paclitaxel. Los pacientes no deben
recibir un nuevo ciclo de la droga hasta presentar valores de neutrófilos por encima de 1.500 cel/mm3
(1.000 cel/mm3 para sarcoma de Kaposi) y el recuento de plaquetas sea mayor a 100.000 cel/mm3.
M
h
d
d
lid d
l
d
i
d
d
l
(
/
p
p )y
p q
y
/
Muy raramente se han reportado casos de severas anormalidades en la conducción cardíaca durante el
tratamiento con Paclitaxel. Ante esta eventualidad debe administrarse la terapia apropiada y efectuarse
un monitoreo electrocardiográfico continuo durante la administración subsecuente con Paclitaxel.
No debe administrarse en pacientes bajo tratamiento con disulfiram.
Embarazo y lactancia: Paclitaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.
El fármaco ha mostrado embrio y fetotoxicidad en conejos y una disminución de la fertilidad en ratas.
No se han efectuado estudios en mujeres embarazadas.
Si el producto es usado durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento,
deberá informársele sobre los riesgos potenciales.
Las mujeres en edad fértil deberán ser avisadas para que eviten el embarazo durante la terapia con Paclitaxel.
No se sabe si Paclitaxel se excreta por la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan por
la leche humana y por el potencial de reacciones adversas en niños que toman pecho, se recomienda
suspender la lactancia natural cuando se recibe Paclitaxel.
No debe administrarse en pacientes bajo tratamiento con disulfiram.
Uso en niños: no se ha establecido la eficacia o seguridad de Paclitaxel en niños.
PRECAUCIONES:
El contacto del concentrado no diluido con equipos o materiales de PVC usados para preparar la
solución de infusión no está recomendado. Para minimizar el riesgo de exposición de los pacientes
al DEHP (di-(2-etilhexil) ftalato) que puede filtrar desde las bolsas de infusión de PVC, se recomienda
que las soluciones diluidas de Paclitaxel se almacenen en botellas (de vidrio, polipropileno) o bolsas
plásticas (polipropileno) y administradas a través de sets de polietileno.
Sistema cardiovascular: durante la administración de Paclitaxel se ha observado hipotensión,
hipertensión y bradicardia, pero generalmente esta eventualidad no requiere tratamiento.
Ocasionalmente la infusión debe interrumpirse o discontinuarse por hipertensión inicial o recurrente.
Se recomienda un monitoreo frecuente de los signos vitales, particularmente durante la primera hora
de infusión con Paclitaxel. No se necesita un monitoreo electrocardiográfico continuo, salvo en pacientes
con serias anormalidades en la conducción.
Sistema nervioso: si bien la ocurrencia de neuropatía periférica es frecuente, es inusual el desarrollo
de una sintomatología severa. En estos casos se recomienda una reducción del 20% de la dosis en
tratamientos subsecuentes.
Hígado: no hay evidencia de que la toxicidad de Paclitaxel aumente en pacientes con disfunción hepática
moderada, pero no hay datos disponibles en sujetos con colestasis severa previa. Debido a que el
hígado juega un rol importante en el metabolismo de Paclitaxel, debe tenerse precaución cuando se
administra Paclitaxel a pacientes con daño hepático severo.
Sistema hematológico: Paclitaxel no debe administrarse a pacientes con un recuento de neutrófilos
basal menor a 1.500 cel/mm3. Para reducir el riesgo de mielotoxicidad se recomienda realizar
hemogramas frecuentes a todos los pacientes. Los pacientes no deben recibir un nuevo ciclo de la
droga hasta presentar valores de neutrófilos por encima de 1.500 cel/mm3 y el recuento de plaquetas
sea mayor a 100.000 cel/mm3. En caso de neutropenia severa (< 500 cel/mm3) durante el tratamiento,
se recomienda una reducción del 20% en la dosis para cursos subsecuentes de la terapia con Paclitaxel.
Reacciones de hipersensibilidad: los pacientes con historia previa de reacciones de hipersensibilidad
severa a compuestos que contienen aceite de castor no deben ser tratados con Paclitaxel. Para evitar
reacciones de hipersensibilidad severa todos los pacientes que reciben Paclitaxel deben ser
pretratados con corticoides (como dexametasona), difenhidramina y bloqueantes H2 (ranitidina).
Síntomas menores como rubor, reacciones cutáneas, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren una
interrupción del tratamiento. Sin embargo si se presentan reacciones severas como hipotensión que
requiere tratamiento, disnea que necesita broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada la
terapia debe ser interrumpida de forma inmediata y debe instaurarse un tratamiento sintomático agresivo.
Los pacientes que presentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben volver a recibir la medicación.
Reacciones en el sitio de inyección: las reacciones en el sitio de inyección incluyendo aquéllas
secundarias a la extravasación, son usualmente leves y consisten en eritema, hipersensibilidad en la
zona, decoloración de la piel o tumefacción. Estas reacciones se han observado con mayor frecuencia
con la infusión de 24 horas en comparación con la de 3. Se han descrito en raras ocasiones reacciones
locales en un sitio de extravasación previo, cuando la administración se produce en otro sitio.
Se han reportado casos aislados de reacciones más severas como flebitis, celulitis, induración,
exfoliación, necrosis y fibrosis. En algunos de estos casos las reacciones aparecieron durante una
infusión prolongada o se presentó luego de 7 a 10 días. No se conoce hasta la fecha un tratamiento
específico para las extravasaciones. Debido a la posibilidad de producirse dicho evento, se sugiere
controlar el sitio de aplicación para detectar posibles infiltraciones durante la administración.
Interacciones medicamentosas: en los estudios de Fase 1, utilizando dosis escalares de Paclitaxel
(110 - 200 mg/m2) y cisplatino (50 ó 75 mg/m2) dados como una infusión secuencial, la mielosupresión
fue más profunda cuando Paclitaxel fue dado después del cisplatino que con la secuencia alternativa
(Paclitaxel antes que cisplatino).
Los estudios farmacocinéticos de estos pacientes demostraron una disminución en el clearance de
aproximadamente 33% cuando Paclitaxel fue administrado después del cisplatino. Como Paclitaxel se
metaboliza por el citocromo P450 CYP2C8 y 3A4, debe tenerse precaución cuando se administra con
sustratos o inhibidores de dichas enzimas, si bien hasta el momento no hay ensayos clínicos específicos
de interacciones medicamentosas. Basado en datos “in vitro”, existe la posibilidad de una inhibición
en el metabolismo de Paclitaxel en pacientes tratados con ketoconazol. Por lo tanto, debe tenerse cuidado
cuando se traten pacientes con Paclitaxel, en casos que estén recibiendo ketoconazol concomitante.
No se ha evaluado en estudios clínicos las posibles interacciones de Paclitaxel con los inhibidores
de proteasa (ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir).
Ha habido reportes que sugieren que los niveles plasmáticos de doxorrubicina, y su metabolito
activo, pueden incrementarse cuando se administra concomitantemente con Paclitaxel.
CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS Y FERTILIDAD:
El potencial carcinogénico de Paclitaxel no ha sido estudiado. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico,
tanto in vitro como in vivo, en tests en mamíferos.
Una disminución en la fertilidad y del número de implantaciones y de fetos vivos se ha observado en
ratas que recibieron el fármaco.
Paclitaxel también ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos a los que se les suministró
Paclitaxel durante la organogénesis.
REACCIONES ADVERSAS:
La siguiente tabla está basada en la experiencia en 812 pacientes con carcinomas de mama y ovario
tratados en ensayo clínico con Paclitaxel a una dosis de 135 - 300 mg/m2 por curso y con un plan
de administración de 3 a 24 horas. La tabla también incluye datos para un subgrupo de 181 pacientes
tratados con la dosis recomendada de 175 mg/m2 en infusión de 3 horas.
No se han observado efectos claramente influenciados por la edad.
p
Por ciento de pacientes
A la dosis
Total
recomendada
pacientes
(n=181)
(n=812)
Hematológicas
- Neutropenia
(< 2000 cel/mm3)
(< 500 cel/mm3)
(< 4000 cel/mm3)
(< 1000 cel/mm3)
(< 100000 cel/mm3)
(< 50000 cel/mm3)
(< 11 g/dl)
(< 8 g/dl)
90
52
90
17
20
7
78
16
30
14
25
12
87
27
86
4
6
1
62
6
18
9
13
6
2
0
Neuropatía periférica
- Algún síntoma
- Síntomas severos
60
3
64
4
Cardiovascular
- Bradicardia (primeras 3 horas de infusión)
- Hipotensión (primeras 3 horas de infusión)
- Eventos severos
3
12
1
3
11
2
Anormalidades en ECG
- Todos los pacientes
- Pacientes con ECG normal al ingresar al estudio
23
14
13
8
Reacciones de hipersensibilidad
- Todas
- Severas
41
2
40
1
Mialgia/Artralgia
- Algún síntoma
- Síntomas severos
60
8
54
12
Gastrointestinales
- Náuseas y vómitos
- Diarrea
- Mucositis
52
38
31
44
25
20
Alopecia
87
93
Hepática
(pacientes con línea de base normal)
- Elevación de bilirrubina
- Elevación de fosfatasa alcalina
- Elevación de AST (SGOT)
7
22
19
4
18
18
Reacción en el sitio de inyección
13
4
- Leucopenia
- Trombocitopenia
- Anemia
- Infecciones
- Sangrado
- Requirieron transfusión de glóbulos rojos
- Requirieron transfusión de glóbulos rojos
(línea de base Hb normal)
- Requirieron transfusión de plaquetas
R
i
d
i
h
b
d l
i l
i
i
i f
ió
y
Reacciones adversas por sistema: a menos que se haya observado lo contrario, la siguiente información
se basa en la experiencia de 812 pacientes con tumores sólidos quienes recibieron solamente Paclitaxel
en ensayos clínicos. La frecuencia y severidad de los eventos adversos han sido similares en las
diferentes patologías del paciente, sin embargo aquéllos con Kaposi asociado al SIDA pueden presentar
infecciones, neutropenia febril y reacciones hematológicas de forma más frecuente y severa. Todos los
pacientes fueron premedicados para minimizar las reacciones de hipersensibilidad.
La mielosupresión y la neuropatía periférica fueron las principales reacciones adversas relacionadas
con la dosis de Paclitaxel.
Comparado con el programa de infusión de 24 horas, la neutropenia fue menos común cuando
Paclitaxel fue dado en infusión de 3 horas. La neutropenia fue generalmente rápidamente reversible
y no empeoró con la exposición acumulada. La frecuencia de los síntomas neurológicos se incrementó
con la repetición de las aplicaciones.
Hematológico: la supresión de la médula ósea es el evento adverso limitante de la dosis. La neutropenia
fue dosis y ciclo dependiente y fue generalmente, rápidamente reversible. Una severa neutropenia
(< 500 cel/mm3) se presenta en el 27% de los pacientes tratados con dosis de 175 mg/m2 en comparación
con 14% en aquéllos que recibieron 135 mg/m2. Comparado con el programa de infusión de 24 horas,
la neutropenia fue menos común cuando Paclitaxel fue dado en infusión de 3 horas; la duración de la
infusión tuvo más impacto que la dosis. La neutropenia no fue más frecuente o severa en pacientes
que recibieron previamente radioterapia. Del mismo modo, la neutropenia no parece ser afectada
por la duración del tratamiento o las exposiciones acumuladas.
Doce por ciento de los ciclos de tratamiento presentaron fiebre. Cuadros de infecciones fueron reportados
en el 30% de los pacientes y en el 9% de los cursos de tratamiento. El 1% fue fatal con sepsis, neumonía
y peritonitis. (No se presentaron casos fatales con la dosis de 175 mg/m2 en 3 horas de infusión).
Las infecciones más comunes fueron las urinarias y las del tracto respiratorio superior. En los pacientes
con Kaposi asociado al SIDA el 61% reportó al menos una infección oportunística.
La trombocitopenia no fue común y casi nunca severa (< 50.000 cel/mm3) 20% de los pacientes presentaron
por lo menos un recuento por debajo de 100.000 cel/mm3 y 7% < 50.000 cel/mm3 como su peor nadir.
Episodios de sangrados fueron reportados en el 4% de los cursos y en el 14% de los pacientes, pero
la mayoría fueron sangrados localizados y fueron independientes de la dosis y del tiempo de infusión.
La anemia se presentó en el 78% de todos los pacientes y fue severa (Hb < 8 g/dl) en el 16%. No se vincularon
a la dosis. De los que partieron con hemoglobina normal, el 69% presentó anemia y solo 7% severa.
La incidencia y severidad de la anemia fueron relacionadas con el estado de la línea de base de
la hemoglobina.
Transfusiones de glóbulos rojos fueron requeridas en el 25% de los pacientes (12% en los que los
niveles basales de hemoglobina fueron normales).
Hipersensibilidad: se presentaron en el 21% de todos los cursos y en el 41% de los pacientes. Fueron severas
en menos del 2% de los pacientes y en menos del 1% de los cursos. Disminuyen con la dosis de 175 mg/m2
y el programa horario de 3 horas de infusión indicado para Paclitaxel. Estas reacciones generalmente se
observaron en los cursos tempranos de tratamiento y dentro de la primera hora de infusión de Paclitaxel.
Las manifestaciones más frecuentes fueron disnea, rubor, dolor en el pecho y taquicardia.
La dosis o programa horario de Paclitaxel no tiene efecto sobre la frecuencia de las reacciones
de hipersensibilidad.
La mayoría de las reacciones fueron de menor significación, como rubor, rash, hipotensión, disnea,
taquicardia e hipertensión que fueron observadas en el 28%, 12%, 4%, 2%, 2% y 1% de los
pacientes respectivamente.
Durante la farmacovigilancia postcomercialización se reportaron escalofríos y dolor lumbar en
casos aislados.
Cardiovascular: durante las primeras 3 horas de la infusión ocurrió hipotensión en el 12% de los pacientes
y en el 3% de los cursos administrados. Bradicardia se presentó en el 3% de los pacientes y en el 1%
de los cursos. La mayoría de las veces no requirieron suspensión ni tratamiento adicional.
Eventos adversos cardiovasculares importantes se presentaron en el 1% de los casos. Incluyeron síncope,
anormalidades en el ritmo, hipertensión y trombosis venosa. Uno de los sujetos con síncope murió por
una hipotensión progresiva. Las arritmias incluyeron taquicardia ventricular, bigeminismo y bloqueo AV
completo que requirió marcapaso. Los pacientes con tumores pulmonares no células pequeñas presentaron
una frecuencia de eventos cardiovasculares mayor (12%) probablemente debido a su patología de base.
El 23% de los pacientes tuvieron un ECG anormal durante los ensayos clínicos de Paclitaxel. La mayoría
no limitó la dosis ni requirió tratamiento.
El 14% de los pacientes con un ECG normal previo a su ingreso al estudio, desarrollaron un trazado
anormal durante el mismo (el cambio más frecuente informado en el ECG fueron anormalidades no
específicas de repolarización, taquicardia sinusal y latidos prematuros).
Casos de infarto fueron reportados de forma aislada. La insuficiencia cardiaca se reportó típicamente
en pacientes que habían recibido antraciclinas.
Se recibieron reportes aislados de fibrilación articular y taquicardia supraventricular durante la
farmacovigilancia postcomercialización.
Respiratorios: raramente se han reportado neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolismo de pulmón.
Neurológicas: la mayoría de las manifestaciones neurológicas es dosis dependiente. La neuropatía
periférica se presentó en el 60% de los pacientes (3% severa) y en el 52% de los pacientes basalmente
asintomáticos (2% los síntomas fueron severos). La frecuencia se incrementa con la acumulación de
dosis recibida. Síntomas neurológicos se observaron en el 27% de los pacientes luego del primer
curso y en el 34%-51% desde el 2do al 10mo curso. En el 1% de los pacientes la neuropatía fue causa
de discontinuación del tratamiento. Los síntomas sensitivos usualmente mejoraron o se resolvieron
después de varios meses de la discontinuación de Paclitaxel. Neuropatías preexistentes como resultado
de tratamientos previos no son una contraindicación para recibir Paclitaxel.
Otros casos raros reportados de disturbios neurológicos severos incluyen crisis de grand mal,
convulsiones, síncope, ataxia y encefalopatías.
Ha habido reportes raros de: neuropatía motora con la resultante de una debilidad distal menor,
neuropatía autonómica con aparición de íleo paralítico e hipotensión arterial, ototoxicidad (pérdida
de audición y tinnitus), trastornos de la visión y del nervio óptico (principalmente con dosis mayores
a las sugeridas). La mayoría han sido reversibles, sin embargo hay reportes aislados de anormalidades
en los potenciales evocados del nervio óptico que sugieren daño permanente de dicho nervio.
Hepáticas: no se asociaron ni a dosis ni al plan terapéutico elegido. En pacientes con función hepática
normal en la línea de base, el 7% de los pacientes experimentaron elevación de la bilirrubina, en el
22% aumentó la fosfatasa alcalina y en el 19% se elevó la SGOT.
Raramente se han reportado casos mortales de encefalopatía hepática y necrosis hepática como
parte de los estudios de seguridad.
p
g
Artralgia/Mialgia: artralgia/mialgia usualmente consiste en dolor en las articulaciones de brazos y
piernas, y se presenta en el 60% de los pacientes; El 8% presentó síntomas severos. Los síntomas
fueron generalmente transitorios, presentándose de 2 a 3 días después de la administración de
Paclitaxel y se resuelve en pocas jornadas.
Renales: entre los pacientes con Kaposi, 5 presentaron toxicidad renal severa. Uno debió discontinuar
la medicación, el resto presentó insuficiencia renal con elevaciones de creatinina reversibles.
Gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, y mucositis fueron reportados con una frecuencia de 52 %,
38 % y 31% de los pacientes respectivamente. Fueron leves a moderadas. La mucositis es más frecuente
con el plan de 24 hs de infusión. La frecuencia es mayor (69%, 79% y 28% respectivamente) en los pacientes
con Kaposi. Se ha reportado de forma rara obstrucción intestinal, perforación, pancreatitis, colitis
isquémica y deshidratación. También se ha reportado de forma aislada enterocolitis neutropénica (tiflitis).
Reacciones en el sitio de inyección: las reacciones en el sitio de inyección incluyendo aquéllas
secundarias a la extravasación, son usualmente leves y consisten en eritema, hipersensibilidad en la
zona, decoloración de la piel o tumefacción. Estas reacciones se han observado con mayor frecuencia con
la infusión de 24 horas en comparación con la de 3. Se han descrito en raras ocasiones reacciones locales
en un sitio de extravasación previo, cuando la administración se produce en otro sitio. Se han reportado
casos aislados de reacciones más severas como flebitis, celulitis, induración, exfoliación, necrosis y fibrosis.
En algunos de estos casos las reacciones aparecieron durante una infusión prolongada o se presentó
luego de 7 a 10 días. No se conoce hasta la fecha un tratamiento específico para las extravasaciones.
Debido a la posibilidad de producirse dicho evento, se sugiere controlar el sitio de aplicación para
detectar posibles infiltraciones durante la administración.
Otros: alopecia se ha observado en casi todos los pacientes (87%).
Se han presentado cambios moderados y transitorios en la piel y uñas.
Edema se reportó en 21 % de los pacientes, solo 1% fue severo. Habitualmente fueron localizados
y relacionados con la enfermedad.
Han sido reportados síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica de forma aislada.
Además malestar y astenia fueron síntomas reportados durante la farmacovigilancia de Paclitaxel.
Conjuntivitis y lagrimeo excesivo también han sido reportados raramente.
SOBREDOSIFICACION:
No se conoce antídoto para la sobredosis de Paclitaxel. La complicación primaria de la sobredosificación
consistiría en supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse
con los centros de Toxicología:
Hospital de Pediatría DR. RICARDO GUTIERREZ Tel (011) 4962-6666/2247
Hospital DR.A.POSADAS Tel. (011) 4654-6648/4658-7777
PRESENTACIONES:
TAYCOVIT® 30: envases con 1 frasco ampolla de 30 mg/5 ml
TAYCOVIT® 100: envases con 1 kit de perfusión (1 frasco ampolla de 100 mg/16,7 ml + 1 guía infusora).
TAYCOVIT® 150: envases con 1 kit de perfusión (1 frasco ampolla de 150 mg/25 ml + 1 guía infusora).
TAYCOVIT® 300: envases con 1 kit de perfusión (1 frasco ampolla de 300 mg/50 ml + 1 guía infusora).
Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Certificado No 44.013
IVAX Argentina S.A. - Suipacha 1111, piso 18
(C1008AAW) Ciudad Autónoma de Buenos Aires
Directora Técnica: Rosana B. Colombo (Farmacéutica)
Conservar en heladera entre 2ºC y 8ºC y protegido de la luz
MANTENGA LOS MEDICAMENTOS FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede
repetirse sin nueva receta médica
Fecha de última revisión: 06/07
410652 0412
Descargar