Un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, de

UNIDAD TEMÁTICA: GAV-01
Un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo,
de fase III sobre la pregabalina en el tratamiento de pacientes
con fibromialgia
En un ensayo aleatorizado y controlado de 8 semanas de duración que comparaba la pregabalina a dosis de 150,
300 y 450 mg/día (repartidas en 3 tomas diarias) con placebo en 529 pacientes con FM, la pregabalina a dosis
de 450 mg/día mejoró significativamente el dolor, la alteración del sueño, la fatiga, las mediciones globales y
varios aspectos de la calidad de vida relacionada con la salud. La pregabalina a dosis de 300 mg/día también
mejoró el sueño, la fatiga y las mediciones globales en comparación con placebo.
Adaptado de Mease PJ, Russell IJ, Arnold LM et al.
J Rheumatol 2008; 35:502–14
OBJETIVOS Y MÉTODOS
El presente ensayo fue diseñado para confirmar y extender los hallazgos del ensayo previamente descripto,
atendiendo a dos objetivos primarios, como se detalla a continuación:
La fibromialgia (FM) es un trastorno común y crónico del dolor, caracterizado por dolor musculoesquelético y
sensibilidad generalizados, frecuentemente acompañado por una variedad de otros síntomas, como fatiga,
alteración del sueño y trastornos del estado de ánimo. La FM afecta aproximadamente al 2% de la población de
los EE.UU. y del 0.5 al 5% de la población en otros países. Aunque puede desarrollarse en hombres y niños, la
FM es mucho más común en las mujeres adultas que en los hombres.
Se desconoce la etiología de la FM, pero investigaciones emergentes sugieren que en su patofisiología están
involucradas alteraciones en la regulación de neurotransmisores, particularmente serotonina, norepinefrina y
sustancia P, así como anormalidades en el procesamiento sensorial dentro del sistema nervioso central (SNC). Se
ha informado también que el sueño profundo no reparador, de ondas lentas, es un factor contribuyente al dolor
y la fatiga crónicos asociados a la FM.
Los criterios para la clasificación de la FM, que la diferencian de otros trastornos musculoesqueléticos, fueron
publicados en 1990 por el Colegio Estadounidense de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR).
El diagnóstico aún se realiza en base a la clínica, porque no hay anormalidades de laboratorio ni radiográficas
que hayan alcanzado estatus diagnóstico. Además, los síntomas de la FM pueden imitar o superponerse a los de
trastornos tales como el síndrome de dolor miofascial, síndrome de intestino irritable, síndrome de fatiga crónica,
hipotiroidismo, y muchas de las enfermedades reumáticas inflamatorias, por lo tanto el diagnóstico debe ser
considerado cuidadosamente.
El área clave de la FM y el foco primario de la terapia, es el dolor. Otros aspectos de la salud que merecen ser
considerados en las estrategias de tratamiento son la fatiga, la alteración del sueño, la calidad de vida relacionada
con la salud y el funcionamiento. Pocas de las terapias actuales para la FM han demostrado eficacia consistente
o adecuada en estas áreas en grandes ensayos clínicos controlados. Los tratamientos farmacológicos comunes,
de efectividad considerablemente variable, incluyen a los antidepresivos, relajantes musculares, benzodiazepinas,
agentes antiinflamatorios no esteroides (AINEs), hipnóticos, corticosteroides, opiáceos e inyecciones de anestésicos tópicos en los tejidos blandos. La mayoría de los pacientes no logra alcanzar alivio con ninguna de las monoterapias disponibles.
La pregabalina es un aminoácido estructuralmente relacionado con el neurotransmisor GABA, pero es inactivo
frente a los receptores para el GABA. La pregabalina se une a la subunidad α2-δ-1 de los canales de calcio
voltaje-dependientes en las neuronas presinápticas y modifica las propiedades funcionales del canal. La pregabalina modula a las neuronas hiperexcitadas mediante su fuerte unión a la subunidad α2-δ-1, lo que se asocia a
una disminución en el ingreso de calcio a las terminales nerviosas y a una reducción en la liberación de varios
neurotransmisores excitatorios (por ejemplo, glutamato, noradrenalina, serotonina, dopamina y sustancia P).
Objetivo 1. Determinar la eficacia y seguridad de 3 dosis de pregabalina (300, 450 y 600 mg/día), administradas
en dos tomas diarias, en comparación con placebo en el alivio sintomático del dolor asociado a la FM. Si el tratamiento con pregabalina cumplía con el Objetivo 1 mejorando significativamente el dolor comparado con placebo, entonces se procedería a evaluar el Objetivo 2.
Objetivo 2. Evaluar la eficacia de la pregabalina en el manejo de la FM mediante la evaluación de la mejoría en
2 resultados adicionales: la Impresión Global de Cambio del Paciente (Patient Global Impression of Change, PGIC)
y el puntaje total en el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (Fibromyalgia Impact Questionnaire, FIQ).
Los Objetivos Secundarios incluyeron la evaluación de la eficacia de la pregabalina para mejorar el sueño, la
fatiga, la alteración en el estado de ánimo, y mediciones adicionales de dolor, estado de salud y funcionamiento.
RESULTADOS
Los pacientes en todos los grupos de tratamiento con pregabalina mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el puntaje promedio del dolor al finalizar el estudio y en la respuesta al PGIC en comparación con
placebo. La mejoría en el puntaje total del FIQ en los grupos de pregabalina fue numéricamente -pero no significativamente- mayor que en el grupo placebo. Comparado con placebo, todos los grupos de tratamiento con
pregabalina mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la evaluación del sueño y en la impresión
que tenían los pacientes acerca de su mejoría global. Mareos y somnolencia fueron los eventos adversos informados más frecuentemente.
CONCLUSIONES
Los resultados de este ensayo aleatorizado y controlado con placebo demostraron que el tratamiento con pregabalina se asoció al alivio sintomático del dolor en pacientes con FM, a una mejoría en la evaluación de los
pacientes de su estado de salud general, y con mejorías en múltiples mediciones de sueño. Las mejorías en el
dolor y el sueño con pregabalina fueron de inicio rápido, siendo evidentes ya en la semana 1, el primer momento
en el que se realizaron mediciones, y el alivio del dolor se mantuvo en cada medición semanal durante 13 semanas a dosis de pregabalina de 600 mg/día, mientras que las mejoras en el sueño fueron significativas en cada
medición semanal para las 3 dosis. La incidencia de mareos y somnolencia en este estudio sugiere que los pacientes con FM pueden ser más sensibles a EAs relacionados con el SNC que los pacientes con otros trastornos del
dolor, aunque las tasas de interrupción del tratamiento debido a estos 2 EA fueron bajas. La titulación más lenta
hasta llegar a dosis efectivas puede disminuir la incidencia de EAs; esto será explorado en futuros ensayos. En
combinación con datos referidos por pacientes con FM, este ensayo respalda un rol para el uso de la pregabalina
en el tratamiento de dolor y de la alteración del sueño en pacientes con FM.