REVISIÓN Tratamiento de las vasculitis sistémicas

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R EV IS IÓN
Tratamie nto de las vas culitis s is té micas
M. C. Cid Xutglà a, J. Hernández-Rodríguez y A. Salvatore
Grupo de In vestigación sobre Vasculitis S istém icas. S ervicio de Medicin a In tern a Gen eral. Hospital Clín ico. Facultad de Medicina.
Un iversidad de Barcelon a. IDIBA PS (In stituto de In vestigacion es Biom édicas A ugust Pi i S un yer).
a
Miem bro del International Network for the Study of Systemic Vasculitis.
Intro ducció n
Las vasculitis sistémicas incluyen un grupo muy heterogéneo de enfermedades que abarcan desde procesos benignos, autolimitados, a procesos que amenazan gravemente la vida de los pacientes. El pronóstico vital de las formas más graves, las vasculitis
necrosantes, con una mortalidad espontánea superior al 80%, cambió radicalmente en la década de los
años setenta gracias a la combinación de corticoides
y ciclofosfamida. Este tratamiento consiguió una mejora sustancial en el 91% de los pacientes y una remisión completa en el 75% de los mismos. Asimismo, la mortalidad de estas enfermedades se redujo a
un 15%-20% 1 ,2 .
Sin embargo, a pesar de esta disminución espectacular de la mortalidad, la experiencia acumulada en los
últimos años demuestra que la remisión sostenida se
consigue en un número limitado de pacientes. Muchos enfermos sufren recidivas que obligan a ciclos
repetidos de tratamiento y van acumulando una morbilidad progresiva 2 -4 . Un 50% de los pacientes sufre
secuelas importantes derivadas de la propia enfermedad o de la toxicidad del tratamiento 2 -4 . En la actualidad se están investigando nuevas alternativas terap éuticas dirigidas fundamentalmente a reducir el
1 5 %-2 0 % de mortalidad remanente y a mejorar la
calidad de vida de los pacientes mediante la administración de fármacos menos tóxicos y a través de la
identificación de variables con valor pronóstico que
permitan definir cuándo hay que ser agresivo y cuándo hay que evitar un tratamiento inmunodepresor innecesario.
El tratamiento de las vasculitis sistémicas es, pues,
insatisfactorio. Un problema importante a la hora de
establecer p autas terap éuticas en este grup o de
enfermedades radica en que, debido a su baja frecuencia, muchos de los tratamientos utilizados en la
a ctua lida d se ba sa n e n re sulta do s p ro ce de n te s
de estudios abiertos. La relativa rareza de estas enfermedades dificulta la realización de estudios aleatorizados a doble ciego que permitan mejorar las indicacio n es de lo s tratam ien to s disp o n ibles en la
actualidad y evaluar la utilidad de nuevas aproximaciones terapéuticas. Los estudios aleatorizados a doble ciego existentes en la actualidad que evalúen la
superioridad de una opción terapéutica respecto de
otra son muy escasos. Por estas razones se han creado organizaciones internacionales que promueven la
realización de ensayos multicéntricos: el EUVAS (Europ e an V ascu lit is S t u d y Gro u p ) e n Euro p a y e l
INSSYS (In tern ation al N etwork for the S tudy of
S ystem ic Vasculitis) con proyección internacional,
coordinado en EE.UU.
248
En esta revisión se discuten las pautas de tratamiento
consensuadas para el tratamiento de las vasculitis sistémicas más comunes definidas en la conferencia de
Chapel Hill (tabla 1) 5 ,6 , así como las principales medidas de soporte de cara a mejorar las secuelas y evitar las complicaciones del tratamiento.
Valo ració n de la grave dad, e xte ns ió n
y actividad de la e nfe rme dad
Dada la heterogeneidad de las vasculitis sistémicas en
cuanto a su pronóstico, es importante realizar un
diagnóstico preciso con demostración histológica o
angiográfica en aquellos casos en que los vasos afectados no son asequibles como en la enfermedad de
Takayasu. Una vez realizado el diagnóstico, es necesario delimitar la extensión y gravedad de la enfermedad, ya que dentro de un mismo proceso pueden
existir for m as de m ayor y m enor gravedad. P or
ejemplo, la enfermedad de Wegener puede afectar
únicamente a las vías aéreas superiores y seguir un
curso indolente o presentarse de manera aguda con
complicaciones muy graves que amenazan seriamente la vida del paciente, como una hemorragia alveolar o un fracaso renal agudo 7 . Por esta razón, de
cara a valorar la gravedad de la enfermedad se han
intantado establecer factores p ronósticos p ara los
distintos tipos de vasculitis.
Para la poliarteritis nudosa (PAN) clásica y síndrome
de Churg-Strauss se han identificado una serie de
5 parámetros con significado pronóstico (Five Factor S core o FFS ) (tabla 2 ) 8 ,9 . Las vasculitis asociadas
a la presencia de anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) como la p oliangiitis microscóp ica
(PAM) y la granulomatosis de Wegener se han estratificado en varias categorías: enfermedad localizada
(granulomatosis de Wegener con afectación limitada a
TABLA 1
Principale s vas culitis s is té m icas s e g ún
la de finició n de Chape l Hill (1 9 9 0 )
Vas culitis de grande s vas o s
Arteritis de células gigantes (temporal)
Arteritis de Takayasu
Vas culitis de vas o me diano
Poliarteritis nudosa clásica
Enfermedad de Kawasaki
Vas culitis de vas o pe que ño
Granulomatosis de Wegener
Poliangiítis microscópica
Síndrome de Churg-Strauss
Púrpura de Henoch-Shönlein
Crioglobulinemia mixta
Vasculitis por hipersensibilidad
Tomada de la cita 5 .
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TABLA 2
Mo rtalidad a lo s 5 año s e n la po liarte ritis no do s a
clás ica y s índro m e de Churg -S traus s s e g ún e l FFS
(Fiv e Fa c t o r S c o re )*
Poliarteritis nudosa clásica
Síndrome de Churg-Strauss
0
1
2
12%
12,5%
26%
34,4%
46%
37,5%
*Proteinuria superior a 1 g/ 2 4 horas, insuficiencia renal, cardiomiopatía,
afectación gastrointestinal, afectación del sistema nervioso central.
las vías aéreas superiores, órbitas u oídos), enfermedad sistémica sin afectación renal o de otros órganos
vitales, enfermedad generalizada (con afectación renal o de otros órganos vitales), enfermedad grave
(con fracaso renal o hemorragia alveolar) y enfermedad refractaria (progresiva a pesar de un tratamiento
inmunodepresor intenso) 1 0 ,1 1 .
En el tratamiento de las vasculitis sistémicas es tan
importante tratar agresivamente a los pacientes con
factores de mal pronóstico como evitar una inmunodepresión innecesaria en pacientes con enfermedad
poco agresiva, estable o en remisión. Por esta razón
se ha establecido una serie de sistemas para valorar
no sólo la gravedad, sino también la actividad de la
enfermedad de cara al control evolutivo de estos pacientes 1 2 -1 4 . Entre ellos cabe destacar el denominado
Vasculitis In tegrated Total A ssessm en t (VITAL) 1 4 .
En este sistema, además de valorar la actividad de la
enfermedad mediante el Birm ingham Vasculitis A ctivity S core (BVAS) 1 5 , se tienen en cuenta las secuelas derivadas del propio proceso o de su tratamiento
mediante el Vasculitis Dam age Index (VDI) y la repercusión de la enfermedad sobre la capacidad funcional de los pacientes. Recientemente se ha estable cido un a m o difica ció n de l BVAS o r ie n ta do
específicamente a valorar la actividad en la granulomatosis de Wegener 1 6 . Otro sistema propuesto por
otro grupo es el Vasculitis A ctivity Index (VAI) 1 7 . Estos métodos de valoración permiten un consenso y
son fundamentales p ara la realización de estudios
multicéntricos. Los puntos concretos incluidos en estos sistemas no se detallan por razones de espacio.
El lector interesado puede acudir a los artículos citados para conocer los detalles o acceder a un software gratuito a través de www.vasculitis.org
Pautas re co me ndable s e n e l tratamie nto
de las vas culitis s is té micas
Vasculitis que afectan a grandes vasos
Arteritis de células gigantes (temporal)
Los corticoesteroides constituyen el tratamiento de
elección para los pacientes con arteritis de células gigantes. Dada la necesidad de un tratamiento prolongado en la mayoría de los pacientes y dado el potencial yatro gén ico de lo s gluco co rtico ides, es m uy
importante obtener la confirmación histológica de la
enfermedad mediante biopsia de la arteria temporal.
Sin embargo, en casos con una fuerte sospecha clíni-
ca en que existe un riesgo elevado de presentar complicaciones isquémicas (por ejemplo, pacientes que
presentan amaurosis fugax o diplopia) es prudente
iniciar el tratamiento de manera empírica. La dosis
de inicio habitual es de 40-60 mg/ día. Aunque la administración de corticoides induce en p ocos días
cambios funcionales importantes en las lesiones inflamatorias 1 8 ,1 9 , no modifica las alteraciones histológicas
durante al menos 2 semanas y, por tanto, no disminuye la rentabilidad diagnóstica de la biopsia de arteria temporal 2 0 . La dosis inicial se mantiene durante
unas 4 semanas y posteriormente se intenta una reducción progresiva a un ritmo de unos 10 mg semanales, aproximadamente hasta una dosis de 20 mg/
día, a partir de la cual las reducciones se hacen a un
ritmo mucho más lento, a razón de 2,5 mg cada 1 ó
2 semanas, según tolerancia. La dosis de mantenimiento oscila entre 7,5 y 15 mg diarios en la mayor
parte de pacientes y debe mantenerse varios meses.
Las reducciones posteriores deben ser lentas e individualizadas 21,22 . La duración total del tratamiento oscila
entre 18 y 24 meses en la mayoría de los enfermos,
aunque algunos p acientes requieren tratamientos
mucho más prolongados. La administración de prednisona a días alternos es menos eficaz para el control
de la enfermedad 2 1 .
En pacientes que sufren complicaciones isquémicas,
especialmente afectación visual, se aconseja administrar bolos de 1 g de prednisona intravenosa (250 mg/
6 horas) durante 3 días, aunque no se ha demostrado fehacientemente que este tratamiento sea más eficaz que la dosis convencional 2 3 . Si se instaura el tratamiento dentro de las primeras 48 horas del inicio
del cuadro, la posibilidad de recuperación total o parcial es mucho más elevada 2 4 . Algunos autores recomiendan antiagregantes plaquetarios (acetilsalicilato)
en esta situación 2 4 .
Las complicaciones yatrogénicas de los glucocorticoides
son frecuentes en este grupo de población, especialmente las fracturas 2 1 ,2 5 . Además, algunos pacientes,
especialmente aquellos con una respuesta inflamatoria
sistémica intensa, requieren dosis de mantenimiento
relativamente elevadas durante p eríodos largos 2 6 .
Por esta razón se están llevando a cabo estudios para
evaluar la eficacia de otros fármacos de cara a reducir la cantidad y la duración del tratamiento con
p rednisona. En la actualidad existen dos estudios
aleatorizados a doble ciego para evaluar la eficacia
de la adición de metotrexato para reducir la duración
del tratamiento con glucocorticoides. En uno de
ellos, realizado en una sola institución con 4 2 pacientes, el metotrexato se ha mostrado eficaz 2 7 . En el
otro, de carácter multicéntrico, y con 98 pacientes,
aunque existía una tendencia a que los pacientes con
metotrexato experimentaran menos recidivas y requirieran menos prednisona, las diferencias no fueron
significativas 2 8 . Las diferencias en el diseño de ambos
estudios pueden explicar, al menos en parte, estas
discrepancias. Del análisis crítico de ambos trabajos
parece deducirse que la adición de metotrexato no
mejora sustancialmente el efecto de los corticoides
en la fase inicial de inducción de la remisión, pero
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podría contribuir a mantener la remisión a largo plazo, al menos en algunos p acientes. Estos resultados no permiten aconsejar, pues, la administración
indiscriminada de metotrexato a los pacientes con
arteritis temporal.
Los pacientes con polimialgia reumática (PMR) aislada deben recibir 15 mg de prednisona diarios durante un mes con reducción muy paulatina. La dosis de
mantenimiento habitual es de 7 ,5 -1 0 mg/ día. Los
pacientes con PMR requieren un tiempo de tratamiento similar al de los pacientes con arteritis temporal 2 1 ,2 9 .
Enfermedad de Takayasu
El tratamiento y el control de los pacientes con enfermedad de Takayasu es complejo y requiere gran
experiencia 3 0 ,3 1 . Aproximadamente en un 2 0 % de
pacientes el diagnóstico es casual y se hallan totalmente asintomáticos. Aunque necesitan un seguimiento cuidadoso para descartar progresión de la enfermedad, estos pacientes no requieren tratamiento 2 .
Un 60% de pacientes responde satisfactoriamente al
tratamiento con prednisona (60 mg/ día). No obstante,
la mitad de los enfermos sufre recaídas durante la reducción de la dosis de glucocorticoides o después de
su retirada. Aproximadamente el 40% de los pacientes
que no responden a la prednisona alcanza la remisión
con ciclofosfamida por vía oral (1 mg/ kg/ día) o metotrexato. La toxicidad de la ciclofosfamida 3 2 hace preferible la administración de metotrexato oral en dosis
de 0 ,3 mg/ kg/ semana. Esta opción terapéutica es
igual de efectiva y mucho menos tóxica que la ciclofosfamida 3 0 -3 3 . Este hecho es importante, ya que la
mitad de los pacientes que responden inicialmente
recae y requiere nuevos ciclos de tratamiento y la toxicidad de la ciclofosfamida es acumulativa 3 2 . Una de
las dificultades más importantes en el seguimiento
de los pacientes con enfermedad de Takayasu radica
en la evaluación de la actividad de la enfermedad y la
respuesta terapéutica. La evaluación de la actividad
de la enfermedad se basa en la valoración combinada de la existencia de síntomas sistémicos, elevación
de reactantes de fase aguda y aparición de alteraciones vasculares nuevas o progresión de las existentes,
desde el punto de vista clínico y angiográfico 2 . Un
61% de pacientes en remisión clínica aparente sigue
desarrollando estenosis vasculares cuando se realizan
angiografías de manera periódica 3 0 ,3 1 .
Los pacientes con enfermedad de Takayasu pueden
requerir cirugía derivativa que, en lo posible, debe realizarse en períodos de remisión para reducir el riesgo
de reestenosis 3 4 . Curiosamente, un 44% de pacientes en remisión clínica aparente tiene evidencia histológica de vasculitis al someterse a cirugía derivativa,
hecho que corrobora las dificultades que existen en
esta enfermedad para valorar la actividad de manera
precisa 2 . En los últimos años la angioplastia percutánea, con o sin colocación de un stent, ha recibido un
interés creciente como alternativa mucho menos
agresiva a la cirugía derivativa. La angioplastia se ha
practicado en numerosas localizaciones, que incluyen
250
arterias carótidas, renales, subclavias, mesentéricas y
aorta 3 5 -3 9 . El procedimiento puede completarse con
la colocación de un stent en las lesiones localizadas
en los ostium cuando afectan a un segmento largo o
cuando la angioplastia no es completamente efectiva 35 .
La angioplastia es una intervención bien tolerada,
seguida de éxito angiográfico y clínico en un elevado
porcentaje (80%-95%) de procedimientos 3 6 . El índice
de reestenosis no se conoce todavía, pero parece ser
más rápido que en las lesiones ateromatosas 3 7 . Estimaciones iniciales sugieren que aproximadamente un
1 2 %-1 3 ,5 % se reestenosan a los 1 -2 años 3 8 y un
40%-60% a los 5 años 3 9 . No obstante, es posible realizar con éxito angioplastias sucesivas 3 8 .
Vasculitis de vaso m ediano
Poliarteritis nudosa clásica y enfermedad
de Churg-Strauss
Aunque la enfermedad de Churg-Strauss puede afectar a vasos más pequeños y, de hecho, se clasifica
como vasculitis de pequeño vaso en algunos esquemas 5 ,6 , desde el punto de vista terapéutico se discute
junto a la poliarteritis nudosa clásica (PAN), ya que
los estudios amplios existentes en la actualidad han
incluido indistintamente enfermos con uno u otro
diagnóstico. En un estudio prospectivo y aleatorizado, Guillevin et al demostraron que la administración
de ciclofosfamida reducía la frecuencia de recidivas
en estas enfermedades, pero no mejoraba la supervivencia a los 1 0 años, probablemente debido a la
mortalidad relacionada con el propio tratamiento 4 0 .
Posteriormente, los mismos autores definieron criterios de mal pronóstico que se asociaban a una mayor
mortalidad 4 0 . En los pacientes con PAN o enfermedad de Churg-Strauss sin factores de mal pronóstico
(tabla 2 ) 8 ,9 es conveniente intentar monoterapia con glucocorticoides (prednisona a 1 mg/ kg/ día). En los pacientes con neuropatía periférica, especialmente si es de
reciente instauración, se aconseja administrar bolos
de 1 g de metilprednisolona intravenosa (2 5 0 mg/
6 h) durante 3 días para reducir las secuelas neurológicas 4 0 . La mejor pauta de reducción de la dosis de
prednisona no está establecida y puede intentarse un
ritmo de descenso similar al indicado para la arteritis
temporal 2 2 ,2 6 . Es más recomendable utilizar una pauta a días alternos, ya que comporta una menor supresión del eje suprarrenal y un riesgo menor de infecciones 1 ,2 . Si existe algún factor de mal pronóstico
o los pacientes requieren una dosis de mantenimiento igual o superior a 20 mg de prednisona debe asociarse ciclofosfamida. El seguimiento a largo plazo de
los pacientes con factores de mal pronóstico ha demostrado que la administración de ciclofosfamida resulta beneficiosa en estos casos 4 1 . La ciclofosfamida
puede administrarse en bolus intravenoso (0,6 g/ m 2 )
mensual (pueden administrarse dos dosis quincenales
durante el primer mes, según la gravedad) hasta un
número de 6 -1 2 bolus. Estudios iniciales sugieren
que para el tratamiento de la enfermedad de ChurgStrauss podrían ser suficientes 6 bolus 4 2 , mientras
que para el tratamiento de la PAN con factores de
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mal pronóstico se obtendrían mejores resultados con
12 4 3 . El tratamiento en bolus parece ser tan eficaz
como la ciclofosfamida por vía oral diaria para el tratamiento de estas enfermedades y la dosis acumulada
y la toxicidad son mucho menores 4 0 -4 3 . La azatioprina
en dosis de 100 mg/ día es también útil para mantener la remisión y reducir los glucocorticoides en pacientes que requieren dosis de mantenimiento elevadas 4 0 . La plasmaféresis no añade ningún beneficio
demostrado a estos esquemas terapéuticos 40 .
Mención aparte merece el tratamiento de la PAN
asociada con la infección por el virus de la hepatitis B
(VHB). En esta situación esp ecial, un tratamiento
antivírico dirigido contra el VHB es una aproximación más lógica que un tratamiento inmunodepresor.
Guillevin et al diseñaron un nuevo tratamiento para
la PAN asociada con infección por el VHB 4 0 ,4 4 . Administraron prednisona en dosis de 1 mg/ kg/ día durante 2 semanas y varias sesiones de plasmaféresis
durante varias semanas (los detalles referidos al número, frecuencia y volumen recambiado se describen
en la referencia 44 de la bibliografía de este trabajo).
Tras retirar la prednisona, administraron vidarabina por
vía intravenosa durante 3 semanas (a dosis de 15 mg/
kg/ día durante una semana y 7,5 mg/ kg/ día las 2 siguientes) o interferón α (IFNα) en dosis de 3 × 10 6
unidades por vía subcutánea 3 veces/ semana durante
períodos variables según respuesta y obtuvieron una
remisión mantenida en un 83% de los pacientes 40,44 .
Además, en un 51,2% se obtuvo seroconversión anti-HBe y en un 24,4% anti-HBe y anti-BsAg 4 0 ,4 4 . La
respuesta al IFNα es similar a la obtenida con vidarabina, tiene menos efectos secundarios y su administración es más cómoda. Siguiendo un esquema terapéutico similar, los mismos autores han tratado a 10 pacientes con lamivudina, un análogo de nucleósidos
menos tóxico que la vidarabina, a dosis de 100 mg/
día por vía oral. La totalidad de los pacientes entró
en remisión y se obtuvo seroconversión en 7 de los
9 que completaron el tratamiento 4 5 . Probablemente
la incidencia de PAN asociada con infección por el
VHB, ya baja en la actualidad en nuestro medio, se
reducirá progresivamente a medida que se generalice
la vacunación de la población.
Enfermedad de Kawasaki
El tratamiento de la enfermedad de Kawasaki se halla orientado esencialmente a prevenir el desarrollo
de afectación vasculítica de las arterias coronarias.
En la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki se
recomienda la administración de inmunoglobulina
por vía intravenosa en dosis de 2 g/ kg/ día a lo largo
de 10-12 horas en infusión única y aspirina en dosis de
8 0 -1 0 0 m g/ kg/ día dividida e n 4 do sis dura n te
2 semanas 46 . En la fase de convalecencia se administrará aspirina en dosis de 3-5 mg/ kg/ día durante 6-8 semanas adicionales. Los pacientes que sufren afectación coronaria, demostrada p or ecocardiografia o
cateterismo cardíaco, deben seguir un tratamiento
continuado con antiagregantes plaquetarios y aquellos que sufren trombosis vasculares o aneurismas de
gran tamaño deben seguir tratamiento anticoagulante. Los pacientes con isquemia miocárdica crónica
pueden requerir angioplastia, cirugía derivativa o, en
casos graves, trasplante cardíaco 4 6 ,4 7 .
Vasculitis de vaso pequeño
Vasculitis asociadas con ANCA (granulomatosis
de Wegener y poliangitis microscópica
La asociación de glucocorticoides (1 mg/ kg/ día) y ciclofosfamida por vía oral (2 mg/ kg/ día) constituye el
tratamiento de elección para la poliangiitis microscópica (PAM) y granulomatosis de Wegener en su forma generalizada grave 1 ,2 ,4 ,7 ,1 0 ,1 1 ,4 8 . Al mes de tratam ie n to , si e l p a cie n te h a a lca n za do e sta bilida d
clínica, debe pasarse progresivamente, a lo largo de
3-4 meses, a una pauta a días alternos y reducir de forma paulatina la dosis de prednisona hasta su retirada
en 6-12 meses 1 ,2 ,4 . Tras un año de remisión mantenida, la ciclofosfamida se reduce poco a poco hasta su
retirada. Aunque este esquema supuso una reducción
drástica en la elevadísima mortalidad asociada con
estas enfermedades, durante las últimas dos décadas
se han podido constatar los notables efectos secundarios de la ciclofosfamida a largo plazo, que incluyen carcinoma vesical, mielodisp lasia y un mayor
riesgo de linfoma y cáncer en general 7 ,3 2 ,4 9 . Por otro
lado, la granulomatosis de Wegener no se presenta
de manera homogénea en todos los pacientes y existen formas localizadas que no requieren un tratamiento tan agresivo. Por esta razón actualmente se
recomiendan otras alternativas terapéuticas 2 . Algunos autores defienden la administración de ciclofosfamida en bolus intravenoso, pero esta vía de administra ció n e s m e n o s e fica z e n fo r m a s gra ve s y se
acompaña de un mayor número de recidivas 2 . Sin
embargo, la dosis acumulada y la toxicidad son menores y puede ser útil en algunos pacientes 5 0 -5 2 . El
bolus se administra mensualmente durante el primer
año y cada 3 meses durante el siguiente, según tolerancia 50,51 . Está demostrada la eficacia del metotrexato
(20-25 mg/ semana por vía oral) en pacientes con granulomatosis de Wegener localizada o generalizada con
afectación renal moderada (creatinina ≤ 2,5 mg/ dl) 2,53-55 .
El metotrexato se mantiene durante uno o dos años
tras alcanzar la remisión y posteriormente se reduce
la dosis semanal a razón de 2,5 mg cada mes, hasta
retirar. El m etotrexato a las dosis indicadas y la
azatioprina (100 mg/ día) en pacientes en quienes el
metotrexato esté contraindicado, pueden ser útiles
también como tratamiento de mantenimiento en
pacientes graves tratados inicialmente con ciclofosfamida 2 ,1 0 ,1 1 ,5 6 ,5 7 . Por esta razón, incluso en pacientes
con forma generalizada grave, se recomienda no
prolongar más de 3 meses el tratamiento con ciclofosfamida y cambiar a estas pautas de tratamiento
menos tóxicas cuando el paciente alcanza la remisión 2 .
Tanto la PAM como la granulomatosis de Wegener
son procesos que tienden a recidivar. Durante las recurrencias es necesario realizar una valoración comp leta del grado de extensión y afección de órganos vitales, de cara a determinar la agresividad del
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tratamiento, ya que la toxicidad del mismo es acumulativa 2 ,7 ,3 2 ,4 9 . Algunos estudios sugieren que el tratamiento con cotrimoxazol podría reducir las recidivas
a nivel de vías respiratorias superiores en pacientes
en remisión a los que se ha retirado el tratamiento
inmunodepresor 5 8 . Las dosis recomendadas (160 mg
de trimetroprim y 8 0 0 mg de sulfametoxazol 2 vec e s a l d ía ) s o n in c o m p a t ib le s c o n la a d m inistración de metotrexato. Algunos autores han observado que los p acientes con granulomatosis de
Wegener portadores nasales de Staphylococcus aureus
sufren un número mayor de recidivas 5 9 . La utilidad
de la aplicación tópica de mupirocina nasal de cara a
evitar las recurrencias se está evaluando en estudios
multicéntricos 1 0 ,1 1 .
Mención aparte merece el tratamiento de la estenosis subglótica. Esta complicación de la enfermedad
de Wegener no suele responder satisfactoriamente al
tratamiento inmunodep resor administrado p or vía
sistémica y los pacientes pueden requerir traquecostomía. Los mejores resultados se han obtenido combinando la inyección local de corticosteroides depot y
las dilataciones mecánicas 6 0 . En ocasiones la estenosis subglótica es la única manifestación de la enfermedad de Wegener y si se ha descartado exhaustivamente la afección de otros órganos y el paciente se
somete a un seguimiento cuidadoso puede manejarse
únicamente con terapia local.
En la PAM y la granulomatosis de Wegener con afectación grave de órganos vitales (por ejemplo, hemorragia alveolar o glomerulonefritis rápidamente evolutiva)
el tratamiento debe ser agresivo. Se recomiendan
bolus por vía intravenosa de metilprednisolona (250 mg/
6 h) y ciclofosfamida oral en dosis de 3-5 mg/ kg/ día
durante 3 días o hasta conseguir la estabilidad clínica 2 .
Otra opción en estas situaciones es la realización de
plasmaféresis/ 48 h durante una semana hasta alcanzar estabilidad clínica. La eficacia de los bolus respecto de la plasmaféresis se está evaluando en ensayos randomizados 4 ,1 0 ,1 1 .
Crioglobulinemia mixta
La evolución de los pacientes con crioglobulinemia
mixta es muy variable e impredecible, sin que se hayan podido delimitar factores pronósticos) 6 1 ,6 2 . Aproximadamente un 30% de los pacientes afectados por
el virus de la hepatitis C (VHC) genera crioglobulinas
y únicamente una mínima proporción desarrolla manifestaciones clínicas relacionadas con la misma 6 1 .
Muchos pacientes presentan síntomas leves como
brotes aislados de púrpura y artralgias. Otros presentan manifestaciones más graves (nefropatía, neuropatía periférica, úlceras cutáneas), incluso afección
crítica de órganos vitales como hemorragia alveolar,
fracaso renal o afección del sistema nervioso central
(SNC).
El descubrimiento de la estrecha relación entre la
crioglobulinemia mixta llamada esencial y la infección por el VHC ha motivado la aplicación de estrategias terapéuticas nuevas 6 3 ,6 4 . Estudios abiertos demuestran que la administración subcutánea de IFNα
en dosis de 3 × 1 0 6 unidades/ día durante 3 meses,
252
seguida de 3 × 1 0 6 unidades cada 4 8 horas hasta
completar un año consigue la remisión clínica y virológica en un 62% de los casos. Sin embargo, esta remisión es sostenida en únicamente el 10% o menos al retirar
el tratamiento 64,65 . Dosis superiores de 10 × 10 6 unid a d e s / d ía d u r a n t e 2 s e m a n a s , s e g u id a s d e
10 × 10 6 unidades 3 veces por semana podrían conseguir remisión en un número adicional de pacientes 4 ,
aunque los efectos secundarios son también mayores. La combinación de IFNα y ribavirina ha aumentado de manera muy llamativa la tasa de respuestas,
tanto iniciales como sostenidas, en pacientes con hepatitis crónica por el VHC 6 6 . Esta combinación, aunque prometedora, se ha administrado a un número
limitado de pacientes con crioglobulinemia 6 7 ,6 8 . Aunque la ribavirina sola no induce la remisión virológica, su administración aislada en pacientes con criog lo b u lin e m ia c o n in t o le r a n c ia a l IFN α p u e d e
conseguir una mejoría clínica y una reducción de la
carga vírica en algunos pacientes 6 9 . En los pacientes
con enfermedad leve/ moderada (artralgias/ artritis,
púrpura, nefritis leve), el objetivo principal debería
ser la eliminación del virus y son tributarios de terapia combinada con IFNα (3 -5 × 1 0 6 U, 3 veces/ semana) y ribavirina (1.000-1.200 mg/ día). En caso de
contraindicación para la ribavirina (insuficiencia renal
[IR], anemia severa), puede intentarse monoterapia
con IFNα, especialmente con la forma Pegilada (PegIFNα). La duración del tratamiento no está definida.
La administración de prednisona en dosis bajas (7,510 mg/ día) puede acelerar la remisión de los síntomas (artralgias/ artritis) al iniciar el tratamiento. En
pacientes con enfermedad grave (deterioro rápido de
la función renal, síndrome nefrótico, neuropatía periférica grave, afección gastrointestinal o del SNC o úlceras necróticas extensas) debe iniciarse tratamiento
con prednisona en dosis de 1 mg/ kg/ día con descenso posterior. En pacientes con riesgo vital puede
intentarse plasmaféresis (3 veces por semana durante
2 -3 semanas) o ciclofosfamida (2 mg/ kg/ día), que
debe m an ten erse el m en o r tiem p o p o sible. H ay
que tener en cuenta que la administración de IFNα puede exacerbar las lesiones isquémicas en pacientes con
crioglobulinemia, fenómeno presumiblemente facilitado por su efecto antiangiogénico 7 0 . Por esta razón,
en los pacientes con manifestaciones graves debe iniciarse la terapia combinada antivírica una vez controladas las manifestaciones vasculíticas con corticoides,
plasmaféresis o fármacos inmunodepresores.
Púrpura de Henoch-Shönlein y vasculitis
por hipersensibilidad
La supresión del agente desencadenante, cuando es
conocido, y el reposo constituyen las principales medidas a considerar en la mayor parte de vasculitis por
hip ersensibilidad. El tratamiento de la p úrp ura de
Henoch-Shönlein (PHS) debe ser también sintomático en la mayor parte de los casos. Las lesiones cutáneas remiten con frecuencia con el reposo. En los
casos con lesiones cutáneas extensas que recurren
puede administrarse sulfona (100 mg/ día) o prednisona a dosis de 0 ,2 5 -0 ,5 mg/ kg/ día 7 1 . La artritis
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responde bien al tratamiento con antiinflamatorios
no esteroideos, aunque éstos deben evitarse cuando
existe afección renal, situación en la que es preferible
administrar dosis bajas de glucocorticoides. Al no
existir estudios aleatorios no se dispone de datos objetivos que demuestren un efecto fidedigno de los
glucocorticoides sobre la púrpura, la duración de la
enfermedad o la aparición de recurrencias, teniendo
en cuenta la gran variabilidad individual de la evolución natural de esta enfermedad y su tendencia espontánea a la remisión 71 . En la PHS existen dos situaciones que requieren esp ecial atención: la afección
gastrointestinal y la nefropatía. No existen ensayos
clínicos aleatorios de los que pueda deducirse el tratamiento más apropiado para este tipo de complicaciones. En caso de afección gastrointestinal muy sintomática se aconseja administrar prednisona en dosis
de 1 mg/ kg/ día por vía oral. Algunos estudios sugieren que este tratamiento acelera la remisión de los
síntomas y previene complicaciones graves como la
invaginación intestinal y la hemorragia 71 .
En cuanto a la nefropatía, no está demostrado que
un tratamiento precoz con glucocorticoides sea capaz de prevenir esta complicación ni que influya en
su curso evolutivo una vez establecida, ya que en la
mayor parte de los casos se produce una remisión
espontánea. Los pacientes con PHS deben seguirse
con cuidado durante el primer año, ya que es relativamente frecuente que la nefropatía se presente de
forma diferida.
En los pacientes con nefritis grave (proteinuria de
rango nefrótico y más de 5 0 % de glomérulos con
proliferación extracapilar) se aconseja administrar bolu s in tra ve n o so s de m e tilp re dn iso lo n a (3 0 m g/
kg/ día) durante 3 días, seguidos de prednisona oral e
inmunodepresores (azatioprina o ciclofosfamida) a las
dosis habituales (2 mg/ kg/ día) 7 1 .
S ituacio ne s e s pe ciale s
Em barazo
Existe poca experiencia acumulada respecto de la influencia de las vasculitis sistémicas sobre el curso de
la gestación y sobre cómo el embarazo repercute en la
actividad de las mismas. Las pautas de conducta recomendables derivan de la experiencia procedente
de casos aislados 7 2 -7 6 .
Es necesario tener en cuenta que aproximadamente
el 57% de pacientes con vasculitis sistémicas tratadas
con ciclofosfamida oral diaria sufre infertilidad. Este
efecto secundario podría ser menos frecuente en pacientes tratados con ciclofosfamida en bolus por vía
intravenosa mensual y es uno de los puntos a considerar a la hora de decidir el tratamiento en pacientes
jóvenes. La administración de anovulatorios a la mujer o testosterona a los varones (100 mg/ intramuscular/ 2 semanas) con el objetivo de inhibir la actividad
de las células germinales durante el tratamiento con
ciclo fosfamida podría quizá también reducir el riesgo
de esterilidad 1 ,7 ,7 7 . Las pautas de tratamiento actuales
que contemplan la administración de ciclofosfamida
únicamente durante un máximo de tres meses, tienen, probablemente, mucho menor impacto sobre la
fertilidad.
El embarazo debe considerarse únicamente en períodos de remisión clínica y las pacientes que han sufrido vasculitis sistémicas deben estar sometidas a una
vigilancia estricta. Según algunos estudios 7 1 , hasta un
36% de pacientes que han sufrido un proceso habitualmente benigno, como la PHS durante la infancia,
presentan proteinuria e hipertensión durante la gestación. El éxito del embarazo se halla en relación con
la reserva funcional de órganos vitales y, en general,
p arece existir un mayor riesgo de p rematuridad.
Aun que existen caso s p ublicado s de debut o recurrencia durante el embarazo, no está claro que la
gestación per se incremente el riesgo de recidiva en
pacientes en remisión 5 9 -6 3 . Aunque la experiencia es
limitada y, por tanto, no generalizable, madres que
han recibido durante el embarazo dosis moderadas
de glucocorticoides e inmunodepresores han dado a
luz fetos sanos 7 3 ,7 4 .
Vasculitis en la infancia y adolescencia
Algunas vasculitis típicamente aparecen en la infancia y adolescencia como la enfermedad de Kawasaki,
la PHS y la enfermedad de Takayasu. Otras, como la
granulomatosis de Wegener y la poliarteritis nudosa
clásica, pueden incidir en un amplio margen de edades que incluye la edad pediátrica y pueden adoptar
manifestaciones peculiares en este grupo de población 7 8 . Así, la enfermedad de Wegener pediátrica
produce una incidencia mucho mayor de estenosis
subglótica 7 9 . En la infancia y adolescencia los riesgos/ beneficios del tratamiento deben valorarse con
la máxima precisión dadas las posibles consecuencias
a largo plazo del tratamiento con glucocorticoides e inmunodepresores 32,80 . Especialmente relevantes en esta
etapa de la vida son los efectos sobre el crecimiento y
la fertilidad, así como el riesgo diferido de desarrollar
neoplasias. El control de los factores de riesgo vascular derivados de la propia enfermedad como del tratamiento (hipertensión, hiperglucemia, dislipidemia)
deben controlarse de manera estricta para prevenir
la ap arición de comp licaciones vasculares a largo
plazo. Las alteraciones estéticas, como el hundimiento del tabique nasal relativamente frecuente en la
granulomatosis de Wegener, o los cambios en la distribución de la grasa corporal o caída del cabello secundarios al tratamiento, se toleran peor en esta etapa
de la vida 7 8 .
Te rapia de s o po rte
El tratamiento coadyuvante de soporte es muy importante en las vasculitis sistémicas para paliar las secuelas irreversibles y para evitar los posibles efectos
secundarios del tratamiento. Los pacientes con fracaso grave de órganos vitales requerirán ingreso en
unidades de cuidados intensivos y pueden requerir
ventilación mecánica en caso de hemorragia alveolar,
hemodiálisis en caso de fracaso renal agudo y nutri-
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ción parenteral en caso de afectación intestinal grave. Durante el seguimiento es importante el control
del dolor en los casos de neuropatía periférica que
mejora con fármacos como la carbamazep ina, la
amitriptilina, la gabapentina o el clonazepam. No debe olvidarse la profilaxis de la osteoporosis por glucocorticoides con suplementos adecuados de calcio
(1 .0 0 0 mg/ día) y vitamina D (8 0 0 U/ día). Los pacientes que parten de una masa ósea disminuida deben recibir bifosfonatos, ya que presentan un riesgo
superior de desarrollar fracturas y de sufrir una reducción adicional de la masa ósea 81-84 . Dada la eficacia de
los bifosfonatos en la prevención de la osteoporosis inducida por corticoides, las recomendaciones recientes
del A m erican College of Rheum atology contemplan
su administración sistemática a los pacientes que van
a recibir corticosteroides por un período superior a
tres meses 8 4 . Los pacientes en tratamiento con metotrexato semanal deben recibir ácido fólico (1 mg/
día) o ácido folínico (5-10 mg/ semana 24 horas tras
la administración de metotrexato) para reducir los
efectos secundarios 2 .
Los pacientes con lesiones residuales de probable
origen tuberculoso en la radiografia de tórax y PPD
positivo que no han recibido tratamiento completo
deberían recibir profilaxis con isoniazida en dosis de
300 mg/ día al iniciar el tratamiento inmunodepresor 85 .
Algunos autores aconsejan profilaxis y control de la infección por Pneum ocystis carinii en pacientes tratados con corticosteroides y ciclofosfamida que presenten una cifra de linfocitos CD4 inferior a 300/ µl 2,85 .
A largo plazo es importante el control de los factores
de riesgo vascular (hipertensión, dislipidemia y diabetes) constitutivos o derivados de la propia enfermedad
y su tratamiento, ya que las complicaciones cardiovasculares podrían constituir una causa de mortalidad a
largo plazo en los pacientes con vasculitis sistémica.
Aunque no existen estudios epidemiológicos al respecto, la experiencia en el lupus eritematoso sistémico
(LES) 86 , así como la demostración de disfunción endotelial, una de las alteraciones primordiales en el
desarrollo de aterosclerosis, en los pacientes con vasculitis 8 7 , hace recomendable un control estricto de
los factores de riesgo vascular en estos pacientes.
Nue vo s tratamie nto s e n inve s tigació n clínica
Dadas las limitaciones del tratamiento actual de las
vasculitis sistémicas se están investigando en la actualidad nuevas aproximaciones terapéuticas en estudios multicéntricos. Entre los fármacos en estudio se
encuentran nuevos inmunomoduladores como la leflunomida y el micofenolato mofetil 2 ,4 . Fármacos antivira le s co m o la la m ivudin a o la co m bin a ció n
IFNα/ ribavirina se están investigando en la PAN asociada a infección por VHB y crioglobulinemia mixta
asociada al VHC, respectivamente, como se ha comentado previamente 4 0 ,4 5 ,6 3 -6 9 . Entre las terapias biológicas, la inmunoglobulina G intravenosa, cuya eficacia es clara en la enfermedad de Kawasaki, se está
investigando en otras vasculitis sistémicas 1 0 ,1 1 ,8 8 . El
tratamiento con anticuerp os monoclonales (anti254
CD4) se halla también en estudio en casos refractarios 4 , así como las terapias dirigidas a bloquear el
TNFα, ya sea con anticuerpos monoclonales o mediante el receptor soluble recombinante. Esta última
aproximación parece prometedora de acuerdo con
los buenos resultados obtenidos en otras enfermedades inflamatorias crónicas 8 9 ,9 0 . Resultados preliminares de estudios abiertos en fase I denotan no sólo seguridad, sino también eficacia en el tratamiento de la
granulomatosis de Wegener 9 1 ,9 2 . El trasplante autólogo de progenitores hematopóyeticos se ha realizado
en algunos pacientes con vasculitis sistémicas refractarias al tratamiento. Dado el escaso número de casos ensayados, no pueden extraerse conclusiones.
Algunos pacientes han conseguido remisiones prolongadas sin tratamiento, pero han vuelto a recidivar 93 .
Co ns ide racio ne s finale s
El diagnóstico y el tramiento de las vasculitis sistémicas
es complejo y requiere una gran experiencia, por lo
que debería realizarse en centros de referencia. Con
frecuencia, la evaluación y el control de los pacientes
requiere una aproximación multidisciplinaria 4 9 . Los
tratamientos disponibles en la actualidad, aunque han
sido eficaces en reducir drásticamente la mortalidad
derivada de estas enfermedades, generan numerosos
efectos adversos. Además no son eficaces en obtener
una curación definitiva en una elevada proporción de
pacientes ni en evitar secuelas importantes que conllevan una notable morbilidad. Las vasculitis sistémicas
producen un gran impacto en la calidad de vida de los
pacientes, que con frecuencia se ven obligados a reducir su actividad laboral y a introducir limitaciones en
sus ocupaciones 3 . La relativa rareza de estas enfermedades dificulta en gran parte la realización de ensayos
clínicos que permitan evaluar nuevas formas de tratamiento y mejorar las indicaciones de las disponibles.
Por esta razón es necesaria la aglutinación de estos
pacientes y la colaboración multicéntrica entre expertos en este campo.
Agrade cimie nto s
Las contribuciones de los autores han sido financiadas por el
Fondo de Investigación Sanitaria (FIS 98/ 0443 y FIS 00/
0689).
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