La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se

Utilidad de distintos marcadores para el manejo de antirretrovirales: reconstitución
inmunológica
José Ramón Blanco Ramos, José Antonio Oteo Revuelta
Área de Gestión Clínica en Enfermedades Infecciosas, Complejo Hospitalario San Millán - San
Pedro de La Rioja, Hospital de La Rioja, Logroño






Introducción
Fisiopatología de la reconstitución inmunológica tras la administración del TARGA
Manifestaciones clínicas en la reconstitución inmunológica
Diagnóstico
Tratamiento
Bibliografía
Introducción
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se caracteriza por una
disminución progresiva en el número y en la “calidad” de los linfocitos CD4+ que
predispone al desarrollo de infecciones oportunistas y neoplasias. La introducción del
tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha modificado la historia natural de
la infección por el VIH, consiguiendo una drástica disminución de la morbimortalidad
gracias a la supresión de la replicación viral y de la consiguiente recuperación del sistema
inmunológico (1, 2). Sin embargo, no todo son ventajas. Los pacientes con
inmunosupresión grave (<50 CD4+) en los que se inicia el TARGA pueden sufrir
complicaciones
derivadas
empeoramiento
se
de
conoce
la
recuperación
como
“síndrome
inmunológica.
de
Este
reconstitución
“paradójico”
inmunológica”.
Recientemente se ha propuesto el nombre de síndrome de reconstitución inmunológica
inflamatorio, que será al que hagamos referencia en esta revisión (3). Se estima que su
incidencia oscila entre el 10% y 25% de los pacientes que inician el TARGA (4, 5).
Fisiopatología de la reconstitución inmunológica tras la administración del TARGA
Un hecho característico de la infección por el VIH es la destrucción de los linfocitos CD4+
responsables de la respuesta antigénica y de la producción de citocinas como la
interleucina (IL)-2, la IL-12 y el interferón (IFN)-. Como consecuencia de estos
fenómenos se produce un aumento de otras citocinas mediadoras de la inflamación como
el factor de necrosis tumoral (TNF), la IL-1 y la IL-6.
Tras el inicio del TARGA (1-2 semanas), se produce una brusca reducción de la carga
viral del VIH. Esta reducción se mantiene en los meses sucesivos hasta lograr una carga
viral indetectable. En la mayoría de los pacientes, la reducción del número de virus
provoca aumentos significativos de los linfocitos CD4+. Estos aumentos suelen ser
bifásicos (6). En una primera fase (a las 8-12 semanas de inicio del TARGA), y como
consecuencia de la redistribución de los linfocitos desde el tejido linfático y de una menor
apoptosis celular, se observa un rápido incremento en la cifra de linfocitos CD4+ con
memoria antigénica (CD45RO+) procedentes del timo y, en menor grado, de linfocitos de
nueva creación (naive) (7, 8). En una segunda fase (de mantenimiento), el aumento de los
linfocitos CD4+ es gradual y a expensas de linfocitos naive (CD45RA+, CD62L+). El
posterior incremento y diferenciación de los linfocitos T es responsable de la síntesis y
liberación de IL-2, IL-12 e IFN-. El TARGA también afecta a los linfocitos CD8+,
apreciándose a lo largo del tratamiento un aumento en el cociente CD4+/CD8+ (9).
El principal determinante para el aumento de los linfocitos CD4+ parece ser el rápido inicio
del TARGA. El inicio precoz del tratamiento logra un aumento de las cifras de linfocitos
CD4+, que cuando alcanzan valores superiores a 200/mm, confieren protección frente a
determinadas enfermedades oportunistas. La traducción práctica es que mantener estas
cifras de CD4+ por encima de 200/mm permite suspender la mayoría de las profilaxis
primarias y secundarias frente a infecciones oportunistas. No obstante, el TARGA, por sí
solo, no es capaz de lograr una “reconstitución inmunológica” completa (6, 10, 11).
Además, en aquellos pacientes gravemente inmunodeprimidos que inician el TARGA,
aunque normalicen su cifra de linfocitos CD4+, éstos suelen ser defectuosos. Además, las
expresiones fenotípicas del marcador de activación CD38 de los linfocitos CD8+ (se
correlaciona con el ARN del VIH y puede ser un mejor factor de predicción de la evolución
de la infección que la carga viral del VIH) (12) y del CD28 (correceptor de los linfocitos T
que facilita la activación de los linfocitos tras la exposición a antígenos) están disminuidas
(13).
Aparte de los linfocitos CD4+ y la carga viral, en la infección por el VIH existen otros
marcadores biológicos de respuesta al tratamiento, como la 2-microglobulina,
nucleosomas circulantes, neopterina, P-24, TNFR-II, etc. En el momento actual, la cifra de
linfocitos CD4+ y la carga viral son los marcadores más utilizados (14).
Manifestaciones clínicas en la reconstitución inmunológica
En los pacientes con inmunodeficiencias graves, la respuesta inflamatoria está ausente, o
si ésta se produce, es prácticamente inexistente. Como consecuencia de la mejora
inmunológica y de la supresión virológica que tiene lugar tras el TARGA, en algunos
pacientes se produce una “reaparición” de la inmunidad que es la base del síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio. Éste se define como un “deterioro paradójico de
la situación clínica de un paciente tras la administración del TARGA”. Este proceso,
aunque infrecuente, refleja un tipo especial de respuesta inflamatoria (15).
El perfil del paciente que desarrolla el síndrome de reconstitución inmunológica
inflamatorio suele ser el de un individuo muy inmunodeprimido (CD4+ <50 células/mm3)
(16), cuya cifra de linfocitos CD4+ aumenta de dos a cuatro veces tras el inicio del
TARGA, en el que se parte de una carga viral inicial elevada (>5 log 10) que se reduce más
de 2 log10 con cualquier TARGA (en especial con los inhibidores de la proteasa) (3, 4, 17,
18). Por lo general, se manifiesta en pacientes con infecciones oportunistas activas o
subclínicas (19) o que tienen una susceptibilidad genética (por ejemplo, el antígeno mayor
de histocompatibilidad HLA-B44 se asocia con la infección por virus herpes) (16). En la
Tabla 1 se exponen algunos factores de riesgo para el desarrollo del síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio.
Tabla 1. Factores de riesgo para el desarrollo del síndrome de reconstitución
inmunológica inflamatorio tras el inicio del TARGA en pacientes infectados por el VIH (15,
20).

Duración de la inmunodeficiencia

Grado de inmunodeficiencia (mayor en la grave)

Velocidad de la reconstitución inmunológica

Modelo de reconstitución inmunológica tras el TARGA

-
Reconstitución sin la completa supresión de la replicación del VIH
-
Aumento de los linfocitos CD8+
-
Aumento de la IL-6 y de su receptor soluble
-
Aumento de los anticuerpos IgG frente al citomegalovirus
-
Aumento de la actividad de los linfocitos CD30 y CD26
-
Aumento de la expresión del CCR3 y CCR5 de monocitos y/o macrófagos
-
Elevada producción de IFN-
-
Persistencia de la hipergammaglobulinemia policlonal
Susceptibilidad genética
-
Haplotipos HLA (B72, DRB4, A2, B44, etc.)
-
Polimorfismo de los genes de las citocinas (TNF, IL-6, IL-12, etc.)
El intervalo entre el inicio del TARGA y la aparición del síndrome de reconstitución
inmunológica inflamatorio es variable (semanas-meses), si bien la mayoría de los casos
aparecen en los dos primeros meses del tratamiento (3, 4, 17, 18). Dado que el TARGA
produce un aumento de los CD4+ de memoria, es posible que el síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio dé lugar a una respuesta inmunitaria específica
con los consiguientes signos y síntomas inflamatorios. En nuestro medio estamos
acostumbrados a observar el síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio en
pacientes afectos de tuberculosis y otras infecciones por micobacterias. No obstante, el
síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio se puede observar o poner de
manifiesto en otras enfermedades infecciosas, algunas de las cuales pasamos a describir
brevemente.
Infecciones por Mycobacterium sp.
En nuestro medio (España), la afección que se observa con más frecuencia en pacientes
que desarrollan síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio es la tuberculosis.
Las infecciones por micobacterias suponen casi un tercio de todas las infecciones
observadas (y exacerbadas) durante el síndrome de reconstitución inmunológica
inflamatorio (3, 5, 17). En muchos casos es el síndrome de reconstitución inmunológica
inflamatorio provocado después de iniciado el TARGA o el tratamiento antituberculoso el
que pone de manifiesto la infección. Es posible observar un viraje en la prueba de la
tuberculina (a pesar de no existir una mayor presencia de bacilos) (20). Por otro lado, esta
micobacteria causa, por sí sola, cuadros de inmunosupresión que revierten tras la
instauración de tratamiento antituberculoso. Según las series, hasta un tercio de los
pacientes en TARGA que precisan tratamiento antituberculoso llegan a presentar
deterioro clínico. Éste se caracteriza por fiebre elevada, por empeoramiento de la clínica
respiratoria y de las lesiones radiológicas y por aumento de las adenopatías cervicales
(21). Las manifestaciones extratorácicas son menos frecuentes e incluyen patologías tan
graves como la cerebritis (16). Por este motivo, y si la situación clínica e inmunológica lo
permite, es preferible iniciar el tratamiento antituberculoso antes que el TARGA.
Otras especies de micobacterias que cabe destacar son las del complejo Mycobacterium
avium. Así, si en los pacientes con inmunosupresión grave no sometidos a TARGA
provocan enfermedad diseminada, en los pacientes sometidos a TARGA y con síndrome
de reconstitución inmunológica inflamatorio, lo más frecuente es observar linfadenitis (en
ocasiones en conglomerados), por lo general dolorosas. Su pronóstico en el contexto del
TARGA suele ser favorable, aun en el caso de suspenderse el tratamiento específico.
Infecciones por virus herpes
Cerca del 50% de los pacientes con antecedentes de retinitis por citomegalovirus que
inician el TARGA presentan recidivas de la misma (4). En los pacientes con síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio, y en especial en los que reciben tratamiento con
inhibidores de la proteasa, el cuadro clínico se caracteriza por la presencia de retinitis más
grave que cuando sólo se debe a la infección por citomegalovirus (22). Se ha descrito
síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio con recidiva de enfermedad por
citomegalovirus sin una grave inmunosupresión, y sin evidencias de replicación del virus.
En estos casos, las manifestaciones son atípicas (uveítis, vitritis) (23). El aumento del
título de anticuerpos de tipo IgG frente al citomegalovirus en pacientes con TARGA se ha
implicado como factor de riesgo para el desarrollo de síndrome de reconstitución
inmunológica inflamatorio (24). Por este motivo es recomendable que estos pacientes (en
los que se inicia el TARGA) se sometan a revisiones oftalmológicas periódicas.
Las manifestaciones clínicas por otros herpesvirus como el varicela-zóster son de dos a
cinco veces más frecuentes en los pacientes que inician el TARGA (25).
Por último, durante el síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio también se
observa un aumento de la incidencia del sarcoma de Kaposi (herpesvirus 8) (26).
Virus de la hepatitis B y C
En los pacientes infectados por el VIH es frecuente la coinfección por los virus de las
hepatitis (VHB y/o VHC). En estos casos, y en especial durante el TARGA, puede
producirse una elevación de las enzimas hepáticas (efecto tóxico de la medicación,
consecuencia de la reconstitución inmunológica, o ambos efectos a la vez) (3, 16). Por
este motivo, y aunque no es fácil (puede requerirse una biopsia hepática), se debe
diferenciar si esta hepatotoxicidad es secundaria al TARGA o bien a un síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio. El TARGA produce inicialmente (en las dos
primeras semanas de tratamiento) un aumento de la carga viral del VHC y de las enzimas
hepáticas. En la mayoría de los casos, la carga viral del VHC se normaliza en el plazo de
unos tres meses (3). Una situación similar se produce en los pacientes con hepatopatía
por el VHB. En el caso de que se observe un gran incremento de las cifras de
transaminasas se debe valorar seriamente la suspensión o modificación del TARGA. En la
Tabla 2 se muestran otras enfermedades infecciosas relacionadas con el síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio.
Tabla 2. Microorganismos y enfermedades asociados al síndrome de reconstitución
inmunológica inflamatorio (3, 5, 20).
Enfermedades infecciosas
Bartonella henselae
Linfadenitis
Citomegalovirus
Retinitis/vitritis; neumonía
Cryptococcus neoformans
Meningitis; linfadenitis
Hepatitis B
Hepatitis
Hepatitis C
Hepatitis; necrosis hepática; crioglobulinemia
Herpes simple
Proctitis; encefalomielitis
Herpes zóster
Zóster
Histoplasma sp.
Granulomas
Molluscum contagiosum
Lesiones cutáneas
Mycobacterium avium complex
Lesiones cutáneas; linfadenitis focal; infiltrados
pulmonares; cerebritis
Mycobacterium leprae
Cutánea
Mycobacterium tuberculosis
Pulmonar; linfadenopatía; diseminada; sistema
nervioso central
Parvovirus B19
Encefalitis focal
Pneumocystis jiroveci
Neumonía
Sarcoma de Kaposi (herpesvirus 8)
Cutáneo; pulmonar
Virus BK
Cistitis hemorrágica
Virus JC
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Enfermedades sistémicas y autoinmunes
¿?
Apendicitis
Artritis reumatoide
Articular
Enfermedad de Graves
Hipertiroidismo
Guillain-Barré
Parálisis ascendente
Sarcoidosis
Pulmonar; eritema nodoso
Síndromes inflamatorios y enfermedades autoinmunes
Estas patologías pueden estar presentes en el momento de diagnosticar la infección por
el VIH o bien manifestarse por primera vez tras el inicio del TARGA (16). La existencia de
estos síndromes y de enfermedades autoinmunes da información adicional sobre la
fisiopatología del síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio. Entre otros
procesos, se han comunicado casos de lupus eritematoso, artritis reumatoide,
enfermedad de Graves-Basedow, sarcoidosis, etc. (8, 27-29). Al igual que sucedía con las
afecciones anteriormente enumeradas (Tabla 2), en los pacientes con sarcoidosis, el
TARGA empeora el cuadro clínico (30).
Diagnóstico
Hasta la fecha no existe ningún criterio diagnóstico consensuado para el diagnóstico del
síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio. En una reciente revisión del tema,
French y cols. proponen algunos criterios para el diagnóstico del síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio (Tabla 3) (16). La identificación de factores de
riesgo clínicos y de marcadores genéticos ayudará en el futuro a identificar a los pacientes
con síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio. El diagnóstico de este tipo de
síndrome no es fácil y siempre debe realizarse el diagnóstico diferencial con una
enfermedad oportunista o con una reacción farmacológica adversa.
Tabla 3. Criterios diagnósticos propuestos para el síndrome de reconstitución
inmunológica inflamatorio (16).*
Criterios mayores
A. Presentación atípica de una infección oportunista o tumoración en un paciente en
TARGA

Enfermedad localizada (adenopatías, bazo, hígado)

Lesión inflamatoria exagerada (fiebre elevada sin causa aparente, lesiones
dolorosas)

Respuesta inflamatoria atípica (granulomas, necrosis, infiltrado inflamatorio
linfocítico perivascular)

Progresión del deterioro orgánico o de las lesiones preexistentes tras una
mejoría clínica manifiesta por el uso de un tratamiento específico previo al
TARGA, una vez excluida la toxicidad farmacológica o la presencia de nuevas
enfermedades:
-
aumento de las lesiones cerebrales tras el tratamiento de una
criptococosis o toxoplasmosis;
-
neumonitis progresiva o desarrollo de una neumonía organizativa tras el
tratamiento de una tuberculosis o infección por P. jiroveci;
-
reaparición o agravamiento de una uveítis/vitritis tras la curación de una
retinitis por citomegalovirus;
-
presencia de fiebre y citopenia tras el tratamiento de una infección
diseminada por Mycobacterium avium complex;
-
empeoramiento de la lesiones del sarcoma de Kaposi y posterior
resolución o mejoría sin tratamiento específico.
B. Descenso de la carga viral del VIH mayor de 1 log10
Criterios menores

Aumento de la cifra de linfocitos CD4+ tras el inicio del TARGA

Aumento de la respuesta inmunológica específica frente a determinados
patógenos (por ejemplo PPD)

Resolución espontánea de una lesión o enfermedad tras continuar con el
TARGA y sin el empleo de terapia antimicrobiana o del uso de quimioterapia
*Requiere cumplir los criterios mayores o bien el criterio mayor “A” y dos criterios menores.
Tratamiento
En los pacientes gravemente inmunodeprimidos, la administración conjunta de agentes
antiinfecciosos específicos al inicio del TARGA (con fines profilácticos) no evita su
posterior desarrollo, por lo que están desaconsejados (31). El tratamiento del síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio debe ir dirigido al microorganismo implicado y a
las manifestaciones del síndrome de reconstitución inmunológica inflamatorio (en este
caso se pueden utilizar corticoides o antiinflamatorios no esteroideos) (3). La pentoxifilina,
antagonista del TNF, puede ser una alternativa al uso de corticoides (5, 20, 32). Por
último, si bien en la mayoría de los casos, las manifestaciones del síndrome de
reconstitución inmunológica inflamatorio cesan a pesar de continuar con el TARGA, en
ocasiones puede ser precisa una intervención quirúrgica (linfadenitis necrotizante).
Bibliografía
1. Powderly, W.G., Landay, A., Lederman, M.M. Recovery of the immune system with
antiretroviral therapy. The end of the opportunism? JAMA 1998; 280: 72-77.
2. Palella, F., Delanney, K., Moorman, A. y cols. Declining morbidity and mortality among
patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Out-patient Study
Investigators. N Engl J Med 1998; 338: 853-860.
3. Shelburne III, S.A., Hamill, R.J., Rodríguez-Barradas, M.C y cols. Immune
reconstitution inflammatory syndrome. Emergence of a unique syndrome during highly
active antiretroviral therapy. Medicine 2002; 81: 213-227.
4. French, M.A., Lenzo, N., John, M. y cols. Immune restoration disease after the
treatment of immunodeficiency HIV-infected patients with highly active antiretroviral
therapy. HIV Med 2000; 1: 107-115.
5. Hirsch, H.H., Kaufman, G., Sendi, P. y cols. Immune reconstitution in HIV-infected
patients. Clin Infect Dis 2004; 38: 1159-1166.
6. Connick, E., Lederman, M.M., Kotzin, B.L. y cols. Immune reconstitution in the first
year of potent antiretroviral therapy and its relationship to virologic response. J Infect
Dis 2000; 181: 358-363.
7. Al Harthi, L., Voris, J., Patterson, B.K. y cols. Evaluation of the impact of highly active
antiretroviral therapy on immune recovery in antiretroviral naive patients. HIV Med
2004; 5: 55-65.
8. French, M.A., Lewin, S.R., Dykstra, C. y cols. Graves' disease during immune
reconstitution after highly active antiretroviral therapy for HIV infection: evidence of
thymic dysfunction. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20: 157-162.
9. Wendland, T., Furrer, H., Vernazza, P. y cols. HAART in HIV-infected patients:
Restoration of antigen-specific CD4 T-cell responses in vitro is correlated with CD4
memory T-cell reconstitution, whereas improvement in delayed type hypersensitivity is
related to a decrease in viremia. AIDS 1999; 13: 1857-1862.
10. Li, T.S., Tubiana, R., Katlama, C. y cols. Long-lasting recovery in CD4 T-cell function
and viral-load reduction after highly active antiretroviral therapy in advanced HIV-1
disease. Lancet 1998; 351: 1682-1686.
11. Lederman, M.M., Connick, E., Landay, A. y cols. Immunologic responses associated
with 12 weeks of combination antiretroviral therapy consisting of zidovudine,
lamivudine, and ritonavir: Results of AIDS Clinical Trials Group Protocol 315. J Infect
Dis 1998; 178: 70-79.
12. Giorgi, J.V., Lyles, R.H., Matud, J.L. y cols. Predictive value of immunologic and
virologic markers after long or short duration of HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic
Syndr 2002; 29: 346-355.
13. Lange, C., Valdez, H., Medvik, K. y cols. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of
highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in
HIV-1 infection. Clin Immunol 2002; 102: 154-161.
14. De Milito, A., Titanji, K., Zazzi, M. Surrogate markers as a guide to evaluate response
to antiretroviral therapy. Curr Med Chem 2003; 10: 349-365.
15. Stoll, M., Schmidt, R.E. Adverse events of desirable gain in immunocompetence: The
immune restoration inflammatory syndromes (IRIS). En: Shoenfeld, Y., Rose, N.R.
(Eds.). Infections and Autoimmunity. Elsevier 2004; 57-63.
16. French, M.A., Price, P., Stone, S.F. Immune restoration disease after antiretroviral
therapy. AIDS 2004; 18: 1615-1627.
17. Cheng, V.C., Yuen, K.Y., Chan, W.M. y cols. Immunorestitution disease involving the
innate and adaptative response. Clin Infect Dis 2000; 30: 882-892.
18. Cooney, E.L. Clinical indicators of immune restoration following highly active
antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002; 34: 224-233.
19. Mallal, S.A., James, I.R., French, M.A. Detection of subclinical Mycobacterium avium
intracellulare complex infection in immunodeficient HIV-infected patients treated with
zidovudine. AIDS 1994; 8: 1263-1269.
20. Stoll, M., Schmidt, R.E. Immune restoration inflammatory syndromes: The dark side of
successful antiretroviral treatment. Curr Infect Dis Rep 2003; 5: 266-276.
21. Narita, M., Ashkin, D., Hollender, E.S. y cols. Paradoxical worsening of tuberculosis
following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1998;
158: 157-161.
22. Cassoux, N., Bodaghi, B., Katlama, C. y cols. CMV retinitis in the era of HAART.
Ocular Immunol Inflamm 1999; 7: 231-235.
23. Whitcup, S.M. Cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy.
JAMA 2000; 283: 653-657.
24. Stone, S.F., Price, P., Tay-Kearney, M.L. y cols. Cytomegalovirus (CMV) retinitis
immune restoration disease occurs during highly active antiretroviral therapy-induced
restoration of CMV-specific immune responses within a predominant Th2 cytokine
environment. J Infect Dis 2002; 185: 1813-1817.
25. Martínez, E., Gatell, J.M., Moran, Y. y cols. High incidence of herpes zoster in patients
with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Clin Infect Dis 1998; 27: 15101513.
26. Weir, A., Wansbrough-Jones, M. Mucosal Kaposi's sarcoma following protease
inhibitor therapy in an HIV-infected patient. AIDS 1997; 11: 1895-1896.
27. Wittram, C., Fogg, J., Farber, H. Immune restoration syndrome manifested by
pulmonary sarcoidosis. Am J Roentgenol 2001; 177: 1427.
28. Bell, C., Nelson, M., Kaye, S. A case of immune reconstitution rheumatoid arthritis. Int
J STD AIDS 2002; 13: 580-581.
29. Behrens, G., Knuth, C., Schedel, I. y cols. Highly active antiretroviral therapy. Lancet
1998; 351: 1057-1058.
30. Blanche, P., Passeron, A., Gombert, B. y cols. Sarcoidosis and HIV infection: Influence
of highly active antiretroviral therapy. Br J Dermatol 1999; 140: 1185.
31. Phillips, P., Chan, K., Hogg, R. y cols. Azithromycin prophylaxis for Mycobacterium
avium complex during the era of highly active antiretroviral therapy: evaluation of a
provincial program. Clin Infect Dis 2002; 34: 371-378.
32. Wallis,
R.S.,
Johnson,
J.L.,
Okwera,
A.
y
cols.
Pentoxifylline
in
human
immunodeficiency virus-positive tuberculosis: safety at 4 years. J Infect Dis 1998; 178:
1861-1864.