Protocolo de Seguimiento para Acidemia Metilmalónica y

Protocolo de seguimiento para acidemia Propiónica y
acidemia Metilmalónica
VERONICA CORNEJO E., GABRIELA CASTRO CH., ELOINA FERNÁNDEZ G.
Introducción
La acidemia Propiónica (AP) y la acidemia Metilmalónica (AMM) se producen por el
defecto en el catabolismo de los aminoácidos metionina, treonina, valina e isoleucina
(MTVI), la herencia para cada una de ellas es autosómica recesiva y la incidencia es de
1:100.000 y 1:50.000 recién nacidos vivos para AP y AMM respectivamente.
La AP se produce por el déficit en la enzima propionil CoA carboxilasa, dependiente de
biotina y la AMM por el déficit en la enzima metilmalonil CoA mutasa o su sistema
cofactor cianocobalamina.
El tratamiento es nutricional y consiste en una dieta restringida en aminoácidos MTVI,
con fórmula especial sin los aminoácidos MTVI, suplementación de L-carnitina,
aminoácidos libres, biotina (AP), vitamina B12 (AMM) (1).
Objetivo tratamiento dietoterapéutico
Durante la fase aguda se debe restablecer balance metabólico, disminuir los niveles
plasmáticos de los ácidos orgánicos y del amonio, evitar catabolismo proteico endógeno
y favorecer anabolismo. Una vez establecido el balance metabólico hay que mantener
niveles plasmáticos de aminoácidos MTVI en rangos adecuado, prevenir el catabolismo
proteico endógeno y promover adecuado crecimiento y desarrollo.
Meta del control metabólico
El nivel de los MTVI deben mantenerse en rango de normalidad (Tabla 1), y el nivel de
amonemia permanecer bajo 100 ug/dl. En la AMM, si el ácido metilmalónico está bajo
1000 mmol/mol/creatinina, se trata de forma respondedora a vitamina B12 y el valor de
propionilcarnitina (C3) estará bajo 10 uM/l. En las formas clásicas ya sea AMM o AP,
el valor de C3 debe mantenerse bajo 30 uM/l en ambas patologías.
Tabla 1. Niveles plasmáticos de aminoácidos en acidemia propiónica y metilmalónica
Aminoácidos
uM/L
mg/dl
Glicina
115 - 290
0.9 - 2.2
Isoleucina
35 - 105
0.5 - 1.4
Metionina
18 - 45
0.3 - 0.7
Treonina
55 - 250
0.7 - 3.0
Valina
95 - 300
1.1 - 3.5
Prescripción nutricional fase aguda
•
Se inicia aunque no haya diagnóstico confirmado.
•
Aplicar hemofiltración o diálisis peritoneal para exfoliar los ácidos orgánicos
rápidamente (2).
•
Suspensión de proteínas: lactancia materna, fórmula maternizada u otras.
•
Iniciar aporte de calorías (120 – 150 kcal/kg),
•
Suplementar con: L- carnitina (150 – 300 mg/kg/día), biotina en AP (10 mg/día),
vitamina B12 en AMM (5 – 10 mg/día vía oral o 1 – 5 mg/día intramuscular).
•
La vía de administración para iniciar el soporte nutricional puede ser por vía
parenteral, enteral u oral según tolerancia y estado general del paciente. Por vía
parenteral, se utiliza glucosa y lípidos vía central.
•
Introducción de la fórmula libre de MTVI cuando se haya confirmado el diagnóstico
y lo más precoz. Al 4° o 5° día o cuando el estado metabólico lo permita, iniciar aporte
de proteína de alto valor biológico natural como leche materna o fórmula maternizada
en forma progresiva (0.3-0.6-1.0 gr/kg/día) evaluando amonio, gases y electrolitos una
vez al día (3).
Prescripción nutricional en seguimiento
•
Proteínas: se establece de acuerdo a las recomendaciones establecidas en la tabla 2.
La prescripción de proteína de alto valor biológico natural debe ser entre 0.8 – 1.5
gr/kg/día dependiendo del estado metabólico del paciente, completando la
recomendación de proteína con la fórmula especial libre de MTVI a 2.5 – 3.0 gr/kg/día
(1).
•
El aporte de proteína de alto valor biológico se mantiene por toda la vida. En el
primer año se utiliza fórmula maternizada o idealmente leche materna, estimando el
volumen y la cantidad de proteína que aporta. Durante los 6 primeros meses de vida la
ingesta de proteína natural debe cubrir el 70% de los requerimientos, disminuyendo al
50% después de los 6 meses (4,5).
•
Posteriormente las proteínas de alto valor biológico natural se basan exclusivamente
en lácteos, ya que es 100% biodisponible y no genera propionato a nivel colónico (6).
•
Al iniciar la alimentación sólida se debe calcular el aporte de proteína de mediano y
bajo valor biológico proveniente de cereales, frutas y verduras (3).
•
Por su alto contenido en proteína también quedan fuera de la dieta aquellos
alimentos elaborados con harina de trigo como el pan y derivados.
•
El requerimiento de proteína se aumenta en periodos de crecimiento acelerado y
estrés fisiológico.
Prescripción de metionina, treonina, valina e isoleucina
•
La prescripción de los aminoácidos MTVI se establece según recomendaciones
(Tabla 2).
•
La suplementación con L-isoleucina y L-valina se indica solo cuando el paciente se
encuentra metabolitamente estable y los niveles plasmáticos estén bajo el rango
recomendado (Tabla 1).
Tabla 2. Recomendaciones diarias de nutrientes para AP o AMM
edad
Lactantes
(meses)
0–3
3–6
6–9
9 –12
años
niñas/niños
1-4
4-7
7-11
mujeres
11-15
isoleucina
(mg/kg)
metionina
(mg/kg)
treonina
(mg/kg)
valina
(mg/kg)
proteína
(gr/kg)
energía
(kcal/kg)
líquido
(ml/kg)
75-120
65-100
50-90
40-80
(mg/día)
30-50
20-45
10-40
10-30
(mg/día)
75-135
60-100
40-75
20-40
(mg/día)
75-105
65-90
35-75
30-60
(mg/día)
2.5-3.5
2.5-3.5
2.5-3.0
2.5-3.0
(gr/día)
95- 145
95- 145
80-135
80-135
(kcal/día)
160-135
160-130
145-125
135-120
(ml/día)
485-735
630-960
715-1090
180-390
255-510
290-580
415-600
540-780
610-885
550-830
720-1080
815-1225
>30
>35
>40
900-1.800
1300-2300
1650-3300
900-1800
1300-2300
1650-3300
965-1470
390-780
830-1195
11051655
>55
1500-3000
1500-3000
15-19
965-1470
275-780
830-1195
> 19
hombres
11- 15
925-1410
265-750
790-1145
540-765
290-765
810-1170
15- 19
670-950
475-950
1010-1455
> 19
11751190
475-950
1010-1455
•
11051655
790-1585
10801515
13452015
13452015
>55
1200-3000
1200-3000
>50
1400-2500
2100-2500
>50
2000-3700
2000-3700
>65
2100-3900
2100-3900
>65
2000-3300
2000-3300
Energía: debe asegurar un adecuado crecimiento, reflejándose en parámetros
antropométricos en rangos de normalidad. Durante los primeros 12 meses de vida, el
aporte calórico fluctúa entre 100-120 kcal/kg/día. El uso de módulo calórico y aceites
fuente de ácidos grasos Omega 3, se utilizan para cubrir esta recomendación y promover
anabolismo. A partir del año de vida las recomendaciones de energía se basan en las
RDIs, ajustándolas al estado nutricional de cada niño.
•
Suplementación con L-carnitina: prescribir entre 100-150 mg/kg/día (dividido en 3
dosis al día), y durante cuadros infeccioso aumentar a 300 o 400 mg/kg/día (6).
Mantener valor de carnitina libre en plasma > 30 uM/l y una relación carnitina
libre/esterificada 2:1. Puede causar malestar gastrointestinal u olor a pescado (1,6).
•
Suplementación de biotina y vitamina B12: biotina a todos los pacientes con AP en
una dosis diaria de 10 – 20 mg/día (6). Y con vitamina B12 en todos los pacientes con
AMM en una o dos dosis diarias de 5 o 10 mg cada una (6). Es importante señalar que
sólo los defectos del cofactor de la enzima metilmalonil CoA mutasa (cblA y cblB)
responden a megadosis de esta vitamina.
•
Líquidos: en los primeros meses de vida se establece de acuerdo a las
recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 150 ml/kg/día, lo que
corresponde a 1.5 ml por caloría ingerida. En los niños y adultos se mantiene una
relación de 1 ml por caloría ingerida.
Osmolaridad de la fórmula: mantener en lactantes < 450 mosm/l, en niños < 750
mosm/l y adultos < 1000 mosm/l (6).
Indicación nutricional durante episodios estrés fisiológico
•
En presencia de enfermedad y de acuerdo a la gravedad del paciente se debe reducir
o suspender el aporte de proteína de alto valor biológico natural, ya que cualquier
evento que induzca catabolismo endógeno, va a producir un aumento en los niveles de
ácidos orgánicos y amonio y una disminución en el nivel plasmático de carnitina libre,
independientemente de la dieta.
•
Se debe aumentar el aporte de energía en 10% sobre la ingesta habitual, con el
objeto de frenar catabolismo a partir de maltosa dextrina y lípidos.
•
Mantener un adecuado nivel de hidratación y balance electrolítico, empleando sales
de rehidratación oral cuando corresponda.
•
Aumentar la suplementación de L-carnitina (300 mg/kg/día).
•
Mantener suplementación de biotina o vitamina B12.
•
Se reestablece la ingesta de proteína natural iniciando con 1/3 de lo habitual una vez
que los parámetros bioquímicos y el estado general del paciente lo permiten.
Control bioquímico
•
El perfil de aminoácidos y acilcarnitinas por espectrometría de masa en tandem
(MS/MS) se debe realizar cada 15 días al inicio del tratamiento, posteriormente cada
mes o durante infecciones.
•
En los pacientes con AMM medir ácido metilmalónico en orina y perfil renal al
menos 2 veces al año, por el daño del ácido metilmalónico sobre el riñón y el riesgo de
insuficiencia renal crónica a largo plazo (7) especialmente en los casos no respondedores
a B12.
•
Nivel de amonio: al diagnóstico medir una vez en la semana, posteriormente sólo
durante cuadros infecciosos, si está sobre 100 mg/dl (> 35 uM/l) refleja aumento en los
ácidos orgánicos propiónico o metilmalónico y riesgo de descompensación.
•
Control bioquímico: Se evaluará una vez al año, perfil bioquímico, perfil lipídico y
hemograma. Después del año de vida y producto del defecto metabólico los pacientes
con AP o AMM presentan inapetencia, provocando mal incremento pondera. Se
recomienda instalar gastrostomía precozmente (6).
Indicación nutricional en general para AP y AMM
•
La introducción de alimentación sólida se realiza basada en las normas
Ministeriales, de acuerdo a la edad.
•
Después del primer año de vida e independiente a la edad, se debe mantener tres
tomas de leche, ya que el fraccionamiento de la fórmula sin MTVI mejora la absorción
de los aminoácidos suministrados (6).
•
El esquema de vacunación deberá cumplirse según la norma del Ministerio de Salud
de Chile; sin embargo, la aplicación de vacunas se hará sólo cuando el paciente presente
niveles plasmáticos de ácidos orgánicos, amonio y carnitina libre en rangos
recomendados, ya que el catabolismo inducido por la reacción a la vacuna, podría ser un
factor de riesgo de descompensación.
•
Según la norma del Ministerio de Salud de Chile, se debe suplementar zinc desde
los 2 meses de vida y hierro desde los 4 meses. En relación al calcio, se debe
suplementar desde el mes de vida por el riesgo que tienen estos pacientes a desarrollar
osteopenia u osteoporosis debido a la desmineralización ósea que presentan (6,8, 9).
•
Desde el inicio del tratamiento de debe suplementar ácidos grasos omega 3, a partir
de aceite de soya o de canola (1-3% de las calorías totales) (6).
•
En cada consulta se hace educación a la madre y núcleo familiar sobre la
importancia de mantener una adecuada adherencia al tratamiento en términos de lograr
un buen control metabólico que permita evitar la descompensación metabólica.
•
La educación nutricional se enfoca en establecer buenos hábitos desde un inicio.
Variar la dieta ofreciendo todo tipo de frutas y mezclas de ellas, para lograr introducir la
mayor cantidad de sabores y texturas, ya que la alimentación futura de estos niños se
basa en frutas y verduras.
Referencias
1
COLOMBO, M., CORNEJO, V., RAIMANN, E., “Errores innatos del metabolismo
de los aminoácidos” en Errores innatos del metabolismo del niño, editoras Colombo M,
Cornejo V, Raimann E. Editorial Universitaria, Santiago, Chile, 2003, 3: 79-103.
2
CORNEJO, V., COLOMBO, M., DURÁN, G., MABE P., JIMÉNEZ, M., DE LA
PARRA, A., VALIENTE, A., RAIMANN, R., “Diagnóstico y seguimiento de 23 niños
con acidurias orgánicas”, en Revista Médica de Chile, 2002, 130(3), 259-266.
3
HUNER, G., BAYKAL, T., DEMIR, F., DEMIRKOL, M., “Breastfeeding experience
in inborn errors of metabolism other than phenylketonuria”, en Journal of Inherited
Metabolic Disease, 2005, 28, 457-465.
4
BAULNY, H., BENOIST, J.F., RIGAL, O., TOUATI G., RABIER, D.,
SAUDUBRAY J.M., “Methylmalonic and propionic acidemias: Management and
outcome”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2005, 28, 415-423.
5
GOKCAY, G., BAYKAL, T., GOKDEMIR, Y., DEMIRKOL, M., “Breast feeding in
organic acidaemias”, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2006, 29, 304-310.
6
YANNICELLI, S., “Nutrition therapy of organic acidaemias with amino acid-based
formulas: Emphasis on methylmalonic and propionic acidaemia”, en Journal of
Inherited Metabolic Disease, 2006, 29, 281-287.
7
MORATH, M., OKUN, J., MULLER, I., SAUER, S., HORSTER, F., HOFFMANN,
G., KOLKER, S., “Neurodegeneration and chronic renal failure in methylmalonic
aciduria-A pathophysiological approach”, en Journal of Inherited Metabolic Disease,
2008, 31, 35-43.
8
TOUATI, G., VALAYANNOPOULOS, V., MENTION, K., LONLAY, P., JOUVET,
P., DEPONDT, E., ASSOUN, M., SOUBERBIELLE, J.C., RABIER, D., OGIER DE
BAULNY, H., SAUDUBRAY, J.M., “Methylmalonic and propionic acidurias:
Management without or with a few supplements of specific amino acid mixture”, en
Journal of Inherited Metabolic Disease, 2006, 29, 288-298.
9
DEODATO, F., BOENZI, S., SANTORELLI, F., DIONISO-VICI, C.,
“Methylmalonic and Propionic Aciduria”, en American Journal of Medical Genetics
Part C”, en Seminars in Medical Genetics, 2006,142C, 104-112.