Presentación - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer

Cáncer de mama:
Nueva pauta 3D: Navelbine oral
Dra E. González Flores
HMQ “ Virgen de las Nieves”. Granada
Tratamiento del CMM
OBJETIVOS
PROPORCIONAR
CALIDAD DE
VIDA
PREVENCIÓN
Y PALIACIÓN
DE SÍNTOMAS
PROLONGAR LA
SUPERVIVENCIA
Relación entre la duración del tratamiento y la SLP
HR + 95% CI
Peso (%)
HR
95% CI
Coates 1987
13
0.56
0.44 to 0.71
Harris 1990
2
1.18
0.65 to 2.15
Muss 1991
3
0.26
0.16 to 0.43
Ejlertsen 1993
28
0.71
0.61 to 0.83
Gregory 1997
10
0.70
0.53 to 0.92
Falkson 1998
5
0.46
0.31 to 0.68
Bastit 2000
11
0.65
0.50 to 0.84
Nooij 2003
8
0.67
0.50 to 0.90
Gennari 2006
6
1.01
0.71 to 1.43
Majordomo 2009
8
0.77
0.57 to 1.05
Alba 2010
6
0.53
0.37 to 0.76
100
0.64
0.55 to 0.76
Estudio
Overall
0.10
1.00
Más largo mejor
Test de heterogeneidad, p=0.01
10.00
Más corto mejor
Test de efecto del tratamiento, p<0,001
Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144–9
3
CASO CLÍNICO
• .
• Antecedentes patológicos:
– 70 años. HTA e Hipercolesterolemia en tto médico
– Osteopenia en tto con Calcio + vit D.
• Abril de 2008:
– Tumor de mama derecha 4 cm. Adenopatía axilar fija de 2 cm y en
cadena mamaria interna
– Mamografía: Imagen nodular en UCS mama derecha de 45 mm.
– RNM mamaria: Masa en UCS 45 mm, mazacote adenopático
homolateral 35 mm, adenopatías mamaria interna ipsilaterales 10
mm : cT2N3M0.
– Extudio de extensión NEGATIVO
- CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE, GH II
sin invasión vascular ni necrosis.
- RE : Porcentaje de núcleos RE +++ 100%
- RP : Porcentaje de núcleos RP ++ 10%
- c-erbB-2: (+1) NEGATIVO
BAG
- Ki 67 10%
TRATAMIENTO
Quimioterapia neoadyuvante:
Doxorrubicina ( 60mg/m2)+ Ciclofosfamida 600 (mg/m2) x 4 ciclos
Paclitaxel 80mg/m2 x 12 ciclos.
Respuesta parcial clínica
Radioterapia adyuvante sobre lecho de mastectomía y áreas
ganglionares axilar y supraclavicular + mamaria interna
( Dic08- Enero 09)
Letrozol adyuvante( inicia en diciembre de 2008)
Mastectomía radical modificada :
CDI GII, 15 mm , margen negativo, con signos de regresión tumoral en
20%
RE +++90%, PR++ 10%, Her-2 negativo, Ki 67 10%, Ganglios 4/23
ENFERMEDAD METASTÁSICA
Mayo 2012:
Dolor en columna dorsal + pelvis,
resistente a AINEs
GGO: múltiples M1 óseas
A.GRAL: CEA: 9 CA 15.3: 95
TAC corporal: no otras localizaciones
metastásicas
BAG ósea:
CDI grado 2, RE 90% RP 12% HER2
negativo, Ki 67 12%
DET MOLECULAR:
PI3K WT
PTEN 0
RT paliativa columna dorsal
PREGUNTA 1
¿Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo y el tratamiento
inicial en esta paciente?
1.
2.
3.
4.
¿ Re-TTO CON TAXANOS ?
¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA
COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR
¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?
PREGUNTA 1
¿Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo y el tratamiento
inicial en esta paciente?
1.
2.
3.
4.
¿ Re-TTO CON TAXANOS ?
NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA
COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR
¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?
TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN
JUNIO 2012: FULVESTRÁNT HD + Ácido zoledrónico
EVOLUCIÓN a los 4 meses:
A.GRAL: CEA 8 CA 15.3 50
GANMAGRAFÍA ÓSEA: EE ósea.
MAYO 2013( ILP: 11 meses)
Paciente 75 años, ECOG 1, astenia y anorexia grado 2
APARICIÓN DE LESIONES CUTÁNEAS EN ZONA ESTERNAL
TC Tx-ABD: Lesión focal única en hígado de 20 mm.
A.GRAL: AST 20 ALT 30 FALC 150 GGT 40
CEA 15 CA 15.3 250
PREGUNTA 2
¿Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la paciente ?
1.
2.
3.
4.
¿ Re-TTO CON TAXANOS ?
¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA
COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR
¿ QUIMIOTERAPIA ORAL ?
PREGUNTA 2
¿Qué tratamiento ofreceríamos ahora a la paciente ?
1.
2.
3.
4.
¿ Re-TTO CON TAXANOS ?
¿ NUEVA LINEA TTO HORMONAL MONOTERAPIA
COMBINACIÓN DE HORMONOTERAPIA E INHIBIDORES DE M-TOR
QUIMIOTERAPIA ORAL
TRATAMIENTO
Paciente con ECOG 1, 75 años, astenia y anorexia grado 2
Dolor a nivel óseo.
NAVELBINE oral pauta METRONÓMICA
70 mg/m² fraccionados en D1, D3, D5 x3 semanas
cada 28 días
RESPUESTA
tras 4 meses de tratamiento
Mejoría clínica .
CEA 6 CA 15.3 40
RP hepática
RESPUESTA CUTÁNEA
TOLERANCIA Y EVOLUCIÓN
• TOLERANCIA
– Toxicidad hematológica
• Trombopenia grado 1 en 3 ciclos
• Neutropenia grado 1 en 2 ciclos
– Toxicidad no hematológica
• Nauseas grado 1
• Diarrea grado 1
– Retrasos: No
– Reducción de dosis: No
• EVOLUCIÓN
– Número de ciclos recibidos: 8
– Fecha de progresión: enero 2014
– ILP: 8 meses
EEFICACIA
SEGURIDAD
Second Line Endocrine Therapy
Phase III Results
Postmenopausal Patients Progressing on tamoxifen, letrozole or anastrozole
FV HD
EXE+ RAD
FV HD+
PALBO
Control
FV LD
EXE
FV HD
HR PFS
0,80
0,43
0,42
P
0,006
P<00001
P<00001
Med PFS
6,5
7,8
9,2
LET, letrozole; EXE, exemestane; FVLD, fulvestrant 250 mg; FVHD, fulvestrant 500 mg; RAD, everolimus; PALBO, palbociclib; MEG AC, megestrol acetate
Dombernowsky et al. J Clin Oncol. 1998;16:453-61. Kaufmann et al. J Clin Oncol. 2000 Apr;18(7):1399-411. Chia et al. J Clin Oncol. 2008;26:1664-1670. Di Leo A et al. J Clin Oncol
2010; 28: 4594-4600. Yardley D et al. Adv Ther. 2013; 30(10):870-884
Train of Trainers organized by AstraZeneca
PFS: 3,6m ORR: 12%
OS: 13,2m (p=0,041)
Gemcitabina
Antimetabolito
PFS: 3,5m
ORR: 20%
OS: 7-12m
VRL oral metronómica en CMM
Monoterapia
20
Evaluación de VRL metronómica en monoterapia en primera
línea de pacientes mayores
•
•
•
N= 34 pacientes ancianos
Edad: mediana: 75 años [70-84]
Tratamientos previos:
–
–
–
QT neo/adyuvante
HT
RT
•
•
•
Dosis: 70 mg/m2 semanal
Fraccionado en: Días 1, 3 y 5
3 sem. + 1 sem. descanso (ciclos 4 sem.)
Duración: máximo 12 ciclos
SLP = 7,7 meses (95% CI: 6.9–9.1)
Medida de respuesta
Nº de pacientes (%)
Respuesta completa
2 (6)
Respuesta parcial
11 (32)
Respuesta global
13 (38)
Sin cambios
11 (32)
Control de la enfermedad
23 (68)
Progresión de la
enfermedad
10 (29)
Total
34 (100)
Estudio F II en 1ª línea de tratamiento en 34 pacientes. Objetivo pirmario: Tasa de RG.
Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:301–6
21
Tolerabilidad de VRL oral metronómica como QT
en 1ª línea
Eventos adversos
Hematológicos
Neutropenia
Anemia
Trombocitopenia
Neutropenia febril
No hematológicos
Infección febril
Diarrea
Náuseas
Por paciente(N=34) (%)
Grados 1–2
Grado 3
Grado 4
Global
Grados 1–2
Por ciclo(N=186) (%)
Grado 3
Grado 4
Global
16 (47)
7 (29)
4 (12)
–
3 (9)
3 (9)
1 (3)
1 (3)
0
0
0
0
19 (57)
9 (26)
5 (15)
1 (3)
27 (15)
22 (12)
16 (9)
7 (4)
8 (4)
7 (4)
3 (2)
2 (1)
0
0
0
0
35 (19)
60 (16)
19 (10)
9 (5)
7 (21)
6 (18)
14 (41)
2 (6)
1 (3)
1 (3)
0
0
0
9 (26)
7 (21)
15 (44)
7 (4)
7 (4)
24 (13)
6 (3)
1 (5)
5 (3)
0
0
0
13 (7)
8 (4)
29 (16)
Vómitos
6 (17)
1 (3)
0
7 (21)
15 (8)
3 (2)
0
18 (10)
Estomatitis
Fatiga
Estreñimiento
Neuromotor/sensorial
Alopecia
4 (12)
4 (12)
4 (12)
2 (6)
27 (79)
1 (3)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
5 (15)
4 (12)
4 (12)
2 (6)
27 (79)
9 (5)
7 (4)
7 (4)
3 (2)
ND
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
9 (5)
7 (4)
7 (4)
3 (2)
ND
Estudio F II study en 1ª línea de tratamiento en 34 pacientes. Objetivo pirmario: Tasa de RG.
Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:301–6
22
TOXICIDAD
Diferentes dianas de la QT metronomica
o Maduración
de las células
dendríticas
o Deplección de los
linfocitos T
reguladores
André et al, Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11 (7): 413-431
Diseño del
estudio
Pacientes
(N)
RG (%)
Beneficio
clínico(%)
Observacional
12
0
58
mCTX + mMTX
Fase II
64
19
32
mCTX + mMTX
Retrospectivo
62
3
7
mCTX
Retrospectivo
22
14
55
4
13
mCTX + mMTX
39
20
51
4
14
mCTX + mMTX versus
mCTX + mMTX-Thalidomide
Fase III
86
85
21
12
41
41
4
4
18
17
mCTX + mMTX-Dalteparin-Prednisone
Fase I/II
41
17
24
2
12
mCTX + mMTX-CXB
Fase II
67
0
31
2
8
mCTX + mMTX-Trastuzumab
Fase II
22
18
46
6
Retrospectivo
63
59
94
14
Fase II
29
62
96
Fase II
66
30
53
5
17
Fase II
45
44
58
12*
Not reached
mCAP
Fase II
60
24
62
7
17
m5FU-Eniluracil
Fase II
33
48
78
7
mCAP-mTXT-CXB
Fase II
38
34
42
4
10
mVRL
Fase II
34 elderly
38
70
8
16
m5FU-Megestrol acetate
Fase II
29
31
41
7
13
mCTX-Letrozole
versus Letrozole
Fase II R
57
57
88
72
97
95
mCAP-mCTX-Bev
Fase II
46
48
68
10
mCAP-mCTX-Bev-Erlotinib
Fase II
24
62
75
11
25
mCAP-mMTX-Bev
Fase II
24
32
64
7*
14
mVRL-Be
Fase II
13
8
54
4*
Protocolo metronómico
mCTX
mCTX-EPI-5FU-VCR-Prednisone
mCTX-Pegylated Doxorubicin
mCTX + CAP
mCTX + CAP
Mediana TTP (m)
Mediana SG (m)
14
3
Experiencia con regímenes de tratamiento
metronómico
28
25
VRL oral metronómica
Estudios Fase I
26
Dosis óptima para VRL oral metronómica
en monoterapia
Niveles de dosis
–20 mg
–30 mg
–40 mg
–50 mg
–60 mg
–70 mg
Pacientes
16pts
17 pts
26 pts
13 pts
6 pts
2 pts
Toxicidad limitante de dosis
–2 pacientes en el nivel de dosis de 60 mg (leucopenia
G4 en la semana 14 de tratamiento y epistaxis en la
semana 9 de tratamiento).
Dosis metronómica recomendada
–50 mg 3 veces a la semana
Estudio FI A en 62 pacientes que habían progresado al tratamiento estándar.
Objetivo primario: viabilidad y seguridad
Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:6454–61
27
Farmacocinética de VRL oral metronómica
VRL concentration (ng/mL)
6
Mediana
Valores individuales
Regresión lineal (Medians)
5
4
Y = 0.0201x + 0.1237
R2 = 0.9415
3
2
0.981
1
0.508
1.552
1.265
1.190
0.678
0
0
10
20
30
40
Dose (mg)
Phase IA study in 62 patients who had progressed despite standard treatment.
Primary endpoint: feasibility and safety
Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:6454–61
50
60
70
28
VRL oral metronómica en cáncer de
mama
Terapia en combinación
29
VICTOR-1, Fase II:Tasa de respuesta con VRL oral metronómica +
capecitabina
Todos los pacientes (N=31)1
n
%
Respuesta completa +parcial
5
16,1
Beneficio Clínico
18
58,1
Mediana TTP
18,5 m (1-44)
Pacientes mayores(N=18)2
Estudio F I/II en 34 pacientes pre-tratados con antraciclinas y taxanos o que no pueden recibir estas drogas.
Objetivo primario : FI: toxicidad limitante de dosis; FII: Perfil de toxicidad
1. Cazzaniga ME et al. Int J Breast Cancer 2014;2014:ID769790;
2. Cazzaniga ME et al. Italian Congress of Medical Oncology, Rome, October 2012 (Abstract #E23)
30
31
VRL oral metronómica en cáncer de
mama metastásico
Estudios actuales en marcha
32
TEMPO- Breast-1 : Evaluación de VRL oral metronómica vs VRL oral
adminiistracón convencional en 1ª línea de CM avanzado
1ª L CMA
Reclutamietno
estimado: 168 px R
(84 por brazo)
VRL oral
60 mg/m²/sem
Oral VRL 80 mg/m²/sem
Ciclos de 3 semanas
VRL oral 50 mg 3 v/sem
Ciclo 1
•
•
Hasta
progresión,
toxicidad
inaceptable o
decisión del
pacientes o del
investigador
Objetivo primario: control de la enfermedad
Objetivos secundarios
–
–
–
–
Tasa de control de la enfermedad
– RG
Duración del CE
– Duración de la respuesta
SLP, SG
– Tiempo al fallo del tratamiento
Tolerabilidad
– Calidad de Vida
R = randomizado
PM 0259 CA 233 B0 study protocol; data on file
PROMOTOR: GEICAM
33
VRL oral metronómica combinada con terapia endocrina en cáncer de mama precoz
luminal/HER2-negativo (VENTANA): Estudio de ventana de oportunidad
VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal
RH+ / HER2 –
Luminal A/B
Pre/Posmen.
cT1-3 cN0-1
R
Letrozol 2,5 mg/d
N= 60
VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal
Letrozol 2,5 mg/día
C
I
R
U
G
Í
A
Duración 3 semanas
BIOPSIA 1
Expresión Génica
en todos los pacientes
BIOPSIA 2
Expresión Génica
en todos los pacientes
PROMOTOR: SOLTI
35
La quimioterapia metronómica en un vistazo:
 La QT metronómica se desarrolló como una forma de prolongar el control de la
enfermedad minimizando los efectos adversos de las dosis convencionales.
 Implica un tratamiento quimioterápico de larga duración a dosis relativamente bajas, sin
paros de administración.
 La quimioterapia metronómica se diseñó para:
 Dirigirse al endotelio o estroma tumoral, en lugar de dirigirse al tumor
 Minimizar la toxicidad
 La vinorelbina oral se adapta particularmente bien a la quimioterapia metronómica
consiguiendo importante beneficio clínico con un buen perfil de toxicidad
GRACIAS
37